一種用于治療皮質(zhì)醇增多癥的藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種中藥，具體涉及一種用于治療皮質(zhì)醇增多癥的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮質(zhì)醇增多癥又稱(chēng)庫(kù)欣綜合征或柯興綜合征，是由于腎上腺皮質(zhì)瘤、垂體瘤，或異 位腫瘤等不同病因，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素(主要是皮質(zhì)醇)過(guò)多而形成的臨床綜 合征。1912年，由他1^67<：11811；[1^首先報(bào)道。本癥是由多種病因引起的以高皮質(zhì)醇血癥為特 征的臨床綜合征，此外，長(zhǎng)期應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素或飲用酒精飲料等也可以引起類(lèi)似庫(kù) 欣綜合征的臨床表現(xiàn)，此種類(lèi)型稱(chēng)為類(lèi)庫(kù)欣綜合征或藥物性庫(kù)欣綜合征。以向心性肥胖，滿(mǎn) 月臉，皮膚痤瘡、紫紋、多毛，糖尿病傾向，高血壓癥候群，性功能障礙及女性男性化等為主 要臨床特征。本病多見(jiàn)于女性，男女之比為1:2~1:3,以20~40歲年齡居多。本病預(yù)后因病 因不同而差異較大，腎上腺癌或異位腫瘤轉(zhuǎn)移者，以及合并心衰、腦血管意外、尿毒癥或嚴(yán) 重感染者，預(yù)后不良。
[0003] 皮質(zhì)醇增多癥屬中醫(yī)的"肝陽(yáng)"、"痰濕"等范疇。
[0004] 病因
[0005] 臨床上以下丘腦-垂體病變致Cushing綜合征常見(jiàn)，一般按病因分類(lèi)。皮質(zhì)醇癥按 其病因和垂體、腎上腺的病理改變不同可分成下列四種：
[0006] ①醫(yī)源性皮質(zhì)醇癥
[0007] 長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素治療某些疾病可出現(xiàn)皮質(zhì)醇癥的臨床表現(xiàn)，這在臨床上 十分常見(jiàn)。這是由外源性激素造成的，停藥后可逐漸復(fù)原。但長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可反 饋抑制垂體分泌ACTH，造成腎上腺皮質(zhì)萎縮，一旦急驟停藥，可導(dǎo)致一系列皮質(zhì)功能不足的 表現(xiàn)，甚至發(fā)生危象，故應(yīng)予注意。長(zhǎng)期使用ACTH也可出現(xiàn)皮質(zhì)醇癥。
[0008] ②垂體性雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生
[0009] 雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生是由于垂體分泌ACTH過(guò)多引起。其原因：①垂體腫瘤。多見(jiàn)嗜 堿細(xì)胞瘤，也可見(jiàn)于嫌色細(xì)胞瘤;②垂體無(wú)明顯腫瘤，但分泌ACTH增多。一般認(rèn)為是由于下 丘腦分泌過(guò)量促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)所致。臨床上能查到垂體有腫瘤的僅占 10%左右。這類(lèi)病例由于垂體分泌ACTH已達(dá)一反常的高水平，血漿皮質(zhì)醇的增高不足以引 起正常的反饋抑制，但口服大劑量氟美松仍可有抑制作用。
[0010] ③垂體外病變引起的雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生
[0011] 支氣管肺癌(尤其是燕麥細(xì)胞癌）、甲狀腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神經(jīng)嵴組織 的腫瘤有時(shí)可分泌一種類(lèi)似ACTH的物質(zhì)，具有類(lèi)似ACTH的生物效應(yīng)，從而引起雙側(cè)腎上腺 皮質(zhì)增生，故稱(chēng)異源性ACTH綜合征。這類(lèi)患者還常有明顯的肌萎縮和低血鉀癥。病灶分泌 ACTH類(lèi)物質(zhì)是自主的，口服大劑量氟美松無(wú)抑制作用。病灶切除或治愈后，病癥即漸可消 退。
[0012] ④腎上腺皮質(zhì)腫瘤
[0013] 大多為良性的腎上腺皮質(zhì)腺瘤，少數(shù)為惡性的腺癌。腫瘤的生長(zhǎng)和分泌腎上腺皮 質(zhì)激素是自主性的，不受ACTH的控制。由於腫瘤分泌了大量的皮質(zhì)激素，反饋抑制了垂體的 分泌功能，使血衆(zhòng)ACTH濃度降低，從而使非腫瘤部分的正常腎上腺皮質(zhì)明顯萎縮。此類(lèi)患者 無(wú)論是給予ACTH興奮或大劑量氟美松抑制，皮質(zhì)醇的分泌量不會(huì)改變。腎上腺皮質(zhì)腫瘤尤 其是惡性腫瘤時(shí)，尿中17酮類(lèi)固醇常有顯著增高。
[0014] 臨床表現(xiàn)
[0015] 典型的皮質(zhì)醇增多癥的臨床表現(xiàn)主要是由于皮質(zhì)醇分泌的長(zhǎng)期過(guò)多引起蛋白質(zhì)、 脂肪、糖、電解質(zhì)代謝的嚴(yán)重紊亂及干擾了多種其他激素的分泌。此外，ACTH分泌過(guò)多及其 他腎上腺皮質(zhì)激素的過(guò)量分泌也會(huì)引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。
[0016] ①向心性肥胖
[0017] 皮質(zhì)醇增多癥患者多數(shù)為輕至中度肥胖，極少有重度肥胖。有些臉部及軀干偏胖， 但體重在正常范圍。典型的向心性肥胖指臉部及軀干部胖，但四肢包括臀部不胖。滿(mǎn)月臉、 水牛背、懸垂腹和鎖骨上窩脂肪墊是皮質(zhì)醇增多癥的特征性臨床表現(xiàn)。少數(shù)患者尤其是兒 童可表現(xiàn)為均勻性肥胖。向心性肥胖的原因尚不清楚。一般認(rèn)為，皮質(zhì)醇增多癥可使食欲增 加，易使病人肥胖。但皮質(zhì)醇的作用是促進(jìn)脂肪分解，因而在對(duì)皮質(zhì)醇敏感的四肢，脂肪分 解占優(yōu)勢(shì)，皮下脂肪減少，加上肌肉萎縮，使四肢明顯細(xì)小。皮質(zhì)醇增多癥時(shí)胰島素的分泌 增加，胰島素是促進(jìn)脂肪合成的，結(jié)果在對(duì)胰島素敏感的臉部和軀干，脂肪的合成占優(yōu)勢(shì)。 腎上腺素分泌異常也參與了脂肪分布的異常。
[0018] ②糖尿病和糖耐量低減
[0019] 皮質(zhì)醇增多癥約有半數(shù)患者有糖耐量低減，約20%有顯性糖尿病。皮質(zhì)醇增多癥 使糖原異生作用加強(qiáng)，還可對(duì)抗胰島素的作用，使細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用減少。于是血糖上 升，糖耐量低減，以致糖尿病。如果患者有潛在的糖尿病傾向，則糖尿病更易表現(xiàn)出來(lái)。很少 會(huì)出現(xiàn)酮癥酸中毒。
[0020] ③負(fù)氮平衡引起的臨床表現(xiàn)
[0021] 皮質(zhì)醇增多癥患者蛋白質(zhì)分解加速，合成減少，因而機(jī)體長(zhǎng)期處于負(fù)氮平衡狀態(tài)。 長(zhǎng)期負(fù)氮平衡可引起:肌肉萎縮無(wú)力，以肢帶肌更為明顯；因膠原蛋白減少而出現(xiàn)皮膚菲 薄、寬大紫紋、皮膚毛細(xì)血管脆性增加而易有瘀斑;骨基質(zhì)減少，骨鈣丟失而出現(xiàn)嚴(yán)重骨質(zhì) 疏松，表現(xiàn)為腰背痛，易有病理性骨折，骨折的好發(fā)部位是肋骨和胸腰椎;傷口不易愈合。不 是每例皮質(zhì)醇增多癥患者都有典型的寬大呈火焰狀的紫紋。單純性肥胖患者常有細(xì)小紫 紋，在鑒別時(shí)應(yīng)予注意。
[0022] ④高血壓和低血鉀
[0023] 皮質(zhì)醇本身有潴鈉排鉀作用。皮質(zhì)醇增多癥時(shí)高水平的血皮質(zhì)醇是高血壓低血鉀 的主要原因，加上有時(shí)脫氧皮質(zhì)醇及皮質(zhì)酮等弱鹽皮質(zhì)激素的分泌增加，使機(jī)體總鈉量顯 著增加，血容量擴(kuò)大，血壓上升并有輕度下肢水腫。尿鉀排量增加，致低血鉀和高尿鉀，同時(shí) 因氫離子的排泄增加致堿中毒。皮質(zhì)醇增多癥的高血壓一般為輕至中度，低血鉀堿中毒的 程度也較輕，但異位ACTH綜合征及腎上腺皮質(zhì)癌患者由于皮質(zhì)醇分泌量的大幅度上升，同 時(shí)弱鹽皮質(zhì)激素分泌也增加，因而低血鉀堿中毒的程度常常比較嚴(yán)重。
[0024] ⑤生長(zhǎng)發(fā)育障礙
[0025] 由于過(guò)量皮質(zhì)醇會(huì)抑制生長(zhǎng)激素的分泌及其作用，抑制性腺發(fā)育，因而對(duì)生長(zhǎng)發(fā) 育會(huì)有嚴(yán)重影響。少年兒童時(shí)期發(fā)病的皮質(zhì)醇增多癥患者，生長(zhǎng)停滯，青春期遲延。如再有 脊椎壓縮性骨折，身材變得更矮。
[0026] ⑥性腺功能紊亂
[0027] 皮質(zhì)醇增多癥不僅直接影響性腺，還可對(duì)下丘腦-腺垂體的促性腺激素分泌有抑 制，因而皮質(zhì)醇增多癥患者性腺功能均明顯低下。女性表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，繼發(fā)閉經(jīng)，極少有 正常排卵。男性表現(xiàn)為性功能低下，陽(yáng)痿。
[0028] 除腎上腺皮質(zhì)腺瘤外，其他原因的皮質(zhì)醇增多癥均有不同程度的腎上腺弱雄激 素，如去氫表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。這些激素本身雄性素作用不強(qiáng)，但可在外周組織 轉(zhuǎn)化為睪酮。其結(jié)果是庫(kù)欣綜合征患者常有痤瘡，女子多毛，甚至女子男性化的表現(xiàn)，脫發(fā)、 頭皮多油很常見(jiàn)。這些弱雄激素還可抑制下丘腦-垂體-性腺軸，是性腺功能低下的另一原 因。
[0029] ⑦精神癥狀
[0030] 多數(shù)病人有精神癥狀，但一般較輕，表現(xiàn)為欣快感、失眠、注意力不集中、情緒不穩(wěn) 定。少數(shù)病人會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似躁狂憂(yōu)郁或精神分裂癥樣的表現(xiàn)。
[0031] ⑧易有感染
[0032] 皮質(zhì)醇增多癥患者免疫功能受到抑制，易有各種感染，如皮膚毛囊炎、牙周炎、泌 尿系感染、甲癬及體癬等等。原有的已經(jīng)穩(wěn)定的結(jié)核病灶有可能活動(dòng)。
[0033]⑨高尿鈣和腎結(jié)石
[0034]皮質(zhì)醇增多癥時(shí)小腸對(duì)鈣的吸收受影響，但骨鈣被動(dòng)員，大量鈣離子進(jìn)入血液后 從尿中排出。因而，血鈣雖在正常低限或低于正常，但尿鈣排量增加，易出現(xiàn)泌尿系結(jié)石。有 人報(bào)道皮質(zhì)醇增多癥患者泌尿系結(jié)石的發(fā)病率為15%~19%。
[0035] ⑩眼部表現(xiàn)
[0036]皮質(zhì)醇增多癥患者常有結(jié)合膜水腫，有的還可能有輕度突眼。
[0037]藥物治療
[0038]①二氯二苯二氯乙烷可使腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶和束狀帶細(xì)胞壞死。適用于已轉(zhuǎn)移和 無(wú)法根治的功能性或無(wú)功能性的皮質(zhì)癌。但有嚴(yán)重的胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，并可導(dǎo) 致急性腎上腺皮質(zhì)功能不足。從小劑量開(kāi)始漸增到維持量，并根據(jù)患者忍受力和皮質(zhì)功能 情況調(diào)節(jié)。
[0039] ②甲吡酮是11β-羥化酶抑制劑?？梢种?1-去氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇、11-去氧皮 質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮，從而使皮質(zhì)醇合成