連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)用長(zhǎng)壽命植入式葡萄糖傳感器及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于電化學(xué)檢測(cè)分析、電子元器件及公共衛(wèi)生領(lǐng)域，設(shè)及一種醫(yī)療器械，具 體設(shè)及采用微納加工方法制備的長(zhǎng)壽命植入式葡萄糖傳感器，主要用于重癥糖尿病患者連 續(xù)血糖監(jiān)測(cè)。
【背景技術(shù)】
[0002] 尿病患者目前主要采用第2代手持式血糖儀進(jìn)行個(gè)人檢測(cè)，II型糖尿病人每天至 少需要測(cè)2次，I型糖尿病人每天需要檢測(cè)4次來判斷血糖的波動(dòng)趨勢(shì)。運(yùn)種方式相對(duì)簡(jiǎn) 便、廉價(jià)，但無法掌控血糖波動(dòng)變化趨勢(shì)及規(guī)律，特別是低血糖昏迷將不可預(yù)測(cè)地帶來患者 的死亡。國(guó)際學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為：對(duì)糖尿病患者血糖濃度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)是最佳診療方式。因 此，人們期待一種性能穩(wěn)定且可提供連續(xù)檢測(cè)一個(gè)月W上的植入式葡萄糖傳感器，并能夠 對(duì)超過極端血糖值的狀態(tài)進(jìn)行報(bào)警，并有助于醫(yī)生指導(dǎo)臨床用藥，控制病情。理想情況下， 連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM)設(shè)備與膜島素輸送累連用，創(chuàng)建出閉合回路系統(tǒng)（ClosedLoop),也就 是所謂的人工膜臟，可W模仿膜臟功能來定量輸出膜島素，從而控制血糖的波動(dòng)。
[0003]目前研究W及市場(chǎng)上出售的微創(chuàng)型傳感器主要是針式（Needletype)器型，運(yùn)種 器型設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小、可W最大限度地減少器件植入生物體后出現(xiàn)的纖維包膜問題， 但缺點(diǎn)也顯而易見：葡萄糖氧化酶（GOD)只能薄薄地沉積在管壁周圍，導(dǎo)致此類傳感器使 用周期較短(小于一周）。為了解決GOD擔(dān)載低的現(xiàn)狀，Me化roniC公司曾經(jīng)報(bào)道了基于MEMS 工藝的娃基多孔道微結(jié)構(gòu)，用于擔(dān)載大量G0D，并且每個(gè)孔道都可W獨(dú)立使用，起到一種緩 釋效果來延長(zhǎng)傳感器使用壽命。即使運(yùn)款傳感器的設(shè)計(jì)參數(shù)沒有公開，但作者認(rèn)為該技術(shù) 成本過高，且基于娃片器件易對(duì)植入創(chuàng)口周圍組織產(chǎn)生損傷。
[0004] 美國(guó)食品和藥物管理局（抑A)認(rèn)證了 3款植入式葡萄糖傳感器，分別是Dexcom公 司CGMS系統(tǒng)、Me化ronic公司MiniMed系統(tǒng)W及Abbott公司的Rreest}de化vigator系 統(tǒng)。但運(yùn)些連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)工作壽命只有3 - 5天，頻繁更換傳感器對(duì)傳感器周圍軟組織及 器件靈敏度都有較大影響。在國(guó)內(nèi)，浙江湖州圣美迪諾研制出第1款可植入72小時(shí)的雷蘭 皮下動(dòng)態(tài)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，它的工作壽命也不超過5天。到目前為止，還沒有1款可W長(zhǎng)期 工作（〉30天)的傳感器實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，運(yùn)是因?yàn)閭鞲衅鞅恢踩氲狡は陆M織是對(duì)機(jī)體內(nèi)部狀態(tài) 或穩(wěn)定性的一種挑卿，會(huì)遇到急性/慢性炎癥、蛋白質(zhì)渺積、纖維包膜、毛細(xì)血管喪失等各 種防御機(jī)制的反抗。因此，需要開發(fā)一層生物保護(hù)膜材料，在機(jī)體與傳感器之間建立一個(gè)機(jī) 械及化學(xué)緩沖通道，從而減少宿主機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)并提高傳感器壽命。但生物相容材料在傳 感器電極涂膜后會(huì)降低傳感器的靈敏度，因此，保護(hù)膜材料的選擇與涂覆必須能夠延緩傳 感器失效并能保持靈敏度。器件保護(hù)膜層需通常具備W下幾個(gè)條件：（0涂層盡量均勻并 盡可能薄，從而保持相應(yīng)的靈敏度；（2)形成網(wǎng)絡(luò)互穿（IPN)結(jié)構(gòu)，其孔徑大小要有利于葡 萄糖分子的輸運(yùn)，并能將大部分蛋白質(zhì)和細(xì)胞擋在涂層外面。此外該網(wǎng)絡(luò)互穿結(jié)構(gòu)有助于 組織內(nèi)毛細(xì)血管生長(zhǎng)，進(jìn)而打破纖維形成連續(xù)的包膜；（3)在網(wǎng)絡(luò)互穿結(jié)構(gòu)的孔道內(nèi)外形 成親水性基團(tuán)，有利于被檢測(cè)物的輸運(yùn)并減少蛋白質(zhì)渺積和炎癥感染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種性能穩(wěn)定且可提供連續(xù)檢測(cè)一個(gè)月W上的植入式葡萄 糖傳感器，其還能夠?qū)Τ^極端血糖值的狀態(tài)進(jìn)行報(bào)警，有助于醫(yī)生指導(dǎo)臨床用藥，控制病 情。
[0006] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)用長(zhǎng)壽命植入式葡萄糖傳感 器，該傳感器包含： 包覆有涂層的Pt-Ir絲； 環(huán)繞設(shè)置在Pt-Ir絲上的參比電極；及 設(shè)置在Pt-Ir絲端部的工作電極，該工作電極包含： 由包覆有涂層的Pt-Ir絲端部去除涂層的Pt-Ir絲形成的Pt-Ir線圈， 嵌入設(shè)置在Pt-Ir線圈內(nèi)的GOD載體； 滴涂負(fù)載在GOD載體及Pt-Ir線圈上的GOD;及 涂覆在Pt-Ir線圈外部的化oxy-PU半透膜。
[0007] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的工作電極還包含封裝膜，該膜層為沒有孔道的 密實(shí)PU膜，用于防止信號(hào)從邊緣泄露。
[0008] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的Pt-Ir絲為醫(yī)用級(jí)銷銀絲，直徑為50 - 250 μπι，銷和銀的比例W質(zhì)量比計(jì)為9:1 - 7:3。
[0009] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的Pt-Ir絲的包覆涂層為聚四氣乙締涂層或氣 化乙締丙締涂層。
[0010] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的參比電極為Ag/AgCl參比電極。
[0011] 上述的葡萄糖傳感器，其中，Pt-Ir線圈包含5-8圈，外徑為0. 5 - 2mm，內(nèi)徑為 0. 375 - 1. 75mm〇
[0012] 上述的葡萄糖傳感器，其中，GOD載體選用醫(yī)用棉花、絲銅、多孔碳纖維中的任意一 種或幾種的組合。
[0013] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的化oxy-PU半透膜由四氨巧喃、聚氨醋、十二燒 基聚四氧乙締酸、及雙組份環(huán)氧膠粘劑構(gòu)成。
[0014] 上述的葡萄糖傳感器，其中，所述的工作電極包覆在水凝膠中，所述的水凝膠選擇 PVA(聚乙締醇）-PEG(聚乙二醇）水凝膠或HEMA(甲基丙締酸徑乙醋）-PAM(聚丙締酷 胺）水凝膠。
[0015]本發(fā)明還提供了一種上述的連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)用長(zhǎng)壽命植入式葡萄糖傳感器的制備 方法，該方法包含W下具體步驟： 步驟1，取醫(yī)用銷銀絲，去除其端部表面涂層； 步驟2,將去除涂層的銷銀絲纏繞成具有線圈結(jié)構(gòu)的Pt-Ir線圈； 步驟3，在Pt-Ir線圈內(nèi)嵌入設(shè)置GOD載體； 步驟4,將GOD配成氧化酶溶液，滴涂到Pt-Ir線圈及GOD載體上，完成GOD負(fù)載； 步驟5,噴涂化oxy-PU半透膜，使得Pt-Ir線圈外部完全涂覆化oxy-PU半透膜； 步驟6,在包覆有涂層的Pt-Ir絲上制備參比電極，從而制得連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)用長(zhǎng)壽命植 入式葡萄糖傳感器。
[0016] 本發(fā)明的技術(shù)效果如下： 1) 采用螺旋型銷銀合金電極來擔(dān)載G0D，與傳統(tǒng)的針式結(jié)構(gòu)相比，該器型螺旋孔道結(jié)構(gòu) 可W擔(dān)載更多酶，擔(dān)載量可增加50-100倍； 2) 通過對(duì)螺旋型銷銀合金電極進(jìn)行優(yōu)化，包括不同酶配方、酶擔(dān)載量W及PU含量對(duì)傳 感器的穩(wěn)定性、重復(fù)性的影響，從而延長(zhǎng)了器件的使用壽命； 3) 本傳感器的線性檢測(cè)范圍為2 - 30 111111〇1/1，超過人體所需葡萄糖檢測(cè)濃度，且線性 度超過98. 50%，檢測(cè)靈敏度可W控制在20 - 50nA/mmol; 4) 該傳感器時(shí)間穩(wěn)定性好，保存六個(gè)月靈敏度仍然達(dá)到初始值的80%，同時(shí)壞血酸、尿 酸、多己胺等干擾物的響應(yīng)信號(hào)低于葡萄糖響應(yīng)信號(hào)的3%; 5) 該傳感器的表層復(fù)合水凝膠構(gòu)建出網(wǎng)絡(luò)互穿的空間結(jié)構(gòu)，有利于緩解蛋白質(zhì)渺積 和纖維包膜，可有效的延長(zhǎng)傳感器植入后的壽命。
【附圖說明】
[0017]圖1為本發(fā)明的一種連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)用長(zhǎng)壽命植入式葡萄糖傳感器的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0018] 圖2為本發(fā)明的化oxy-PU半透膜的掃描電鏡圖。
[0019] 圖3a為GOD-1/Epoxy-PU電極在5ml葡萄糖溶液中不同掃描速度下的循環(huán)伏安 圖；圖3b為不同掃速時(shí)電極峰電流與掃速的線性關(guān)系圖。 圖4為GOD-2/Epoxy-PU電極對(duì)不同葡萄糖濃度的計(jì)時(shí)安培電流響應(yīng)曲線 圖5為本發(fā)明的傳感器的抗干擾能力測(cè)試結(jié)果示意圖。
[0020] 圖6為本發(fā)明的葡萄糖傳感器的工作電極經(jīng)PVA-PEG水凝膠涂覆后對(duì)不同葡 萄糖濃度的計(jì)時(shí)安培電流響應(yīng)曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0021] W下結(jié)合附圖詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0022] 如圖1所示為本發(fā)明的一種連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)用長(zhǎng)壽命植入式葡萄糖傳感器，該傳感 器包含： 包覆有涂層的Pt-Ir絲10;所述的Pt-Ir絲的包覆涂層為聚四氣乙締涂層或氣化乙締 丙締涂層； 環(huán)繞設(shè)置在Pt-Ir絲上的參比電極20 (優(yōu)選Ag/AgCl參比電極）；及 設(shè)置在Pt-Ir絲端部的工作電極，該工作電極包含： 由包覆有涂層的Pt-Ir絲10端部去除涂層的Pt-Ir絲形成的Pt-Ir線圈31， 嵌入設(shè)置在Pt