作為抗肥胖癥劑的肌-肌醇三焦磷酸的制作方法
【專利說明】作為抗肥胖癥劑的肌-肌醇H焦磯酸 陽OOU 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/792, 367號(hào)的優(yōu)先權(quán)權(quán) 益，該臨時(shí)申請(qǐng)的內(nèi)容通過引用W其整體并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及治療和預(yù)防重量相關(guān)疾?。òǚ逝职Y和過重）。
[0004] 發(fā)明背景 陽〇化]肥胖癥和過重及相關(guān)疾病，是當(dāng)今世界中主要的健康問題。
[0006] 肥胖癥是指其中脂肪組織（體脂肪）由于例如在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)的比能量消耗更 高的能量攝取而被全身性地積累的醫(yī)學(xué)病況。肥胖癥可能導(dǎo)致各種相關(guān)疾病，例如動(dòng)脈硬 化。
[0007] 已經(jīng)嘗試許多用于預(yù)防肥胖癥的治療方法，但運(yùn)些方法已被證明是不令人滿意 的。例如，一些使用激素或促代謝物的藥物療法遭受蛋白質(zhì)與脂肪的非選擇性分解。而且， 食欲抑制劑和消化酶抑制劑遭受例如神經(jīng)癥狀和腹瀉的副作用的問題。
[0008] 因此，仍然需要用于治療肥胖癥及相關(guān)疾病的更有效的且更可及的方法。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 因此，本發(fā)明提供包括肌醇-S焦憐酸（ITPP和與口PP相關(guān)的化合物）的用于治 療和/或預(yù)防肥胖癥及相關(guān)疾病。
[0011] 在一些方面，本發(fā)明提供包括施用ITPP(和與口PP相關(guān)的化合物）的治療方法 和/或口PP(和與口PP相關(guān)的化合物）在肥胖癥和過重及相關(guān)病況的治療中或在用于肥 胖癥和過重及相關(guān)病況的藥物的制造中的用途。例如，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 ITPP(和與口PP相關(guān)的化合物）用于例如通過影響脂肪組織誘導(dǎo)重量損失和/或防止重 量增加的用途。在一些方面，本發(fā)明提供了在已進(jìn)行或?qū)⑦M(jìn)行消化系統(tǒng)手術(shù)的患者；大于約 80-100磅過重的患者；具有大于約35的BMI的患者；或具有與肥胖癥有關(guān)的健康問題的患 者中，包括施用口PP(和與口PP相關(guān)的化合物）的治療方法和/或口PP(和與口PP相關(guān)的 化合物）用于誘導(dǎo)重量損失或防止重量增加的用途。例如，在一些實(shí)施方案中，ITPP(和與 口PP相關(guān)的化合物）是肥胖癥和過重的主要療法，而在其他實(shí)施方案中，它是包括例如限 制性手術(shù)和吸脂術(shù)的其他標(biāo)準(zhǔn)療法的佐劑。在一些方面，ITPP(和與口PP相關(guān)的化合物） 甚至在基本不改變卡路里攝取的患者中誘導(dǎo)重量損失或防止重量增加。例如，患者可能消 耗多于約2400卡路里/天，仍不損失重量或不會(huì)增加重量。
[0012] 附圖簡(jiǎn)述 陽01引圖1示出口PP對(duì)防止重量增加的影響。使用了S十只小鼠（每組10只小鼠）。HFD(高脂飲食，菱形）和口PP溶液被良好地耐受（方形為HFD+ITP巧。在實(shí)驗(yàn)開始后70 天，進(jìn)食H抑的動(dòng)物已增加每只動(dòng)物約IOg的重量（至每只小鼠~40g的重量），其是口PP 治療組和具有此年齡的對(duì)照動(dòng)物（每只小鼠~30g的重量）的=分之一之多。=角形表示 對(duì)照（正常食物）。Y軸是Ba化/c小鼠的重量（g)，X軸是W天表示的時(shí)間。
[0014] 圖2也示出ITPP對(duì)防止重量增加的影響。使用S+只小鼠（在第30天，每組10 只小鼠）。H抑和口PP被良好地耐受。在實(shí)驗(yàn)開始后70天，喝水的進(jìn)食H抑的動(dòng)物已增加 重量約30%至每只小鼠~40g的重量（菱形，頂部曲線）。而對(duì)照小鼠（方形，底部曲線， 在第30天）和HFDATPP消耗者（S角形，中間曲線，在第30天）沒有增加顯著性重量并 保持低于約30g的重量，HFD/水Y軸是Ba化/c小鼠的重量（g)，X軸是W天表示的時(shí)間。
[0015] 圖3示出喝純水（方形）或每升具有IOg口PP的水（菱形）的過重的Ba化/c-小 鼠（每組5只，取自第二實(shí)驗(yàn)）。兩組均接受正常小鼠的食物。經(jīng)口PP治療的小鼠比未治 療的組損失多得多的重量。Y軸是Ba化/c小鼠的重量（g)，X軸是W天表示的時(shí)間。
[0016] 詳細(xì)描述
[0017] 本發(fā)明部分基于W下發(fā)現(xiàn)JTPP可用于治療肥胖癥或過重。例如，在一些方面，本 發(fā)明顯示口PP在不減少卡路里下防止重量增加，并導(dǎo)致重量損失或大幅減少重量增加的 跡象。
[0018] 在一些方面，本發(fā)明提供包括施用口PP的治療方法和/或口PP在肥胖癥和過重 及相關(guān)病況的治療中或在用于肥胖癥和過重及相關(guān)病況的藥物的制造中的用途。
[0019] ITPP("肌醇-S焦憐酸"或"肌醇六憐酸S焦憐酸"或"IHP-S焦憐酸"或 "0XY111A")是指具有S個(gè)內(nèi)部焦憐酸環(huán)的肌醇六憐酸，如例如在美國(guó)專利8, 178, 514中所 述，其內(nèi)容通過引用W其整體并入本文。在各種實(shí)施方案，使用口PP的酸和鹽（和與口PP 相關(guān)的化合物）。在一些實(shí)施方案中，ITPP(和與口PP相關(guān)的化合物）是陰離子?？赑P的 對(duì)應(yīng)物質(zhì)可W是反離子和口PP與是酸或鹽的反離子的組合。ITPP(和與口PP相關(guān)的化合 物）的反離子可W包括，但不限于，陽離子氨物質(zhì)，包括質(zhì)子；單價(jià)無機(jī)陽離子，包括裡，鋼 和鐘；二價(jià)無機(jī)陽離子，包括儀、巧、儘、鋒、銅和鐵；多價(jià)無機(jī)陽離子，包括鐵；季氮物質(zhì)，包 括錠、環(huán)庚基錠、環(huán)辛基錠、N，N-二甲基環(huán)己基錠和其他有機(jī)錠陽離子；硫鐵物質(zhì)，包括S 乙基硫鐵等有機(jī)硫鐵化合物；有機(jī)陽罔子，包括化晚鐵、贓晚鐵、贓嗦鐵、奎寧環(huán)鐵、化咯鐵、 =贓嗦鐵和其他有機(jī)陽離子；聚合陽離子，包括低聚物、聚合物，膚、蛋白質(zhì)、荷正電的離聚 物和具有硫鐵、季氮和/或在聚合物的側(cè)基、鏈端、和/或主鏈中含有機(jī)金屬物質(zhì)的其他大 分子物質(zhì)。說明性的口PP鹽是口PP的單巧四鋼鹽或包含15-25mol%巧和75-85mol%鋼 的口PP鋼和口PP巧的混合物。
[0020] 本發(fā)明不限于是純粹的離子性的配對(duì)；事實(shí)上，本領(lǐng)域熟知的是成對(duì)的離子可 W證實(shí)在該對(duì)的兩個(gè)組成部分之間的一定程度的共價(jià)鍵或配位鍵特征。本發(fā)明組合物的 ITPP(和與口PP相關(guān)的化合物）酸和鹽可W包含單一類型的反離子或可包含混合的反離 子，并且可任選地包含口PP是其中之一的陰離子的混合物。所述組合物可任選包括冠酸、 穴酸和其他能夠馨合或絡(luò)合反離子的物質(zhì)。所述組合物可類似地任選包括酸性大環(huán)或其他 能夠通過氨鍵或其他分子吸引力絡(luò)合口PP(和與口PP相關(guān)的化合物）的物質(zhì)。
[0021] 在各種實(shí)施方案中，ITPP(和與口PP相關(guān)的化合物）可WW各種異構(gòu)體存在。在 一些實(shí)施方案中，口PP是肌-肌醇（順式-1,2, 3, 5-反式-4, 6-環(huán)己燒己基），而本發(fā)明 還提供了口PP中的任何肌醇異構(gòu)體（例如天然存在的整-肌醇、手性-肌醇、粘-肌醇和 新-肌醇異構(gòu)體的=焦憐酸醋，W及異-肌醇、表-肌醇和順-肌醇異構(gòu)體的=焦憐酸醋）。 陽02引制備口PP的酸和鹽的方法描述于美國(guó)專利第7, 084, 115號(hào)中，該專利的全部?jī)?nèi)容 通過引用并入本文。此外，口PP可W由前藥體內(nèi)形成，例如通過醋（例如烷基醋）的酶切 割或通過例如甲苯基橫酷基的離去基團(tuán)的替代。
[0023] 另外提供的是通過混合口PP(和與口PP相關(guān)的化合物）的鋼鹽和巧鹽W及其藥 學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑、載體或賦形劑來制備口PP(和與口PP相關(guān)的化合物）的藥物 組合物的方法。在一些實(shí)施方案中，通過將肌醇S焦憐酸鋼鹽與化Clz混合獲得口PP的鋼 鹽與巧鹽的混合物。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，如上面提到的，本發(fā)明還涵蓋治療方法和如本文所述的與 口PP相關(guān)的化合物的用途。例如，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包括包含通過結(jié)構(gòu)： nC+A"表示的化合物的藥物組合物的治療方法和用途，其中：(T對(duì)于每次出現(xiàn)而言獨(dú)立地表 示堿金屬陽離子（例如，鋼離子、裡離子、鐘離子等）、堿±金屬陽離子（例如，儀離子或巧離 子）或錠陽離子;A表示陰離子部分（例如憐酸化肌醇；IHP，其中所述IHP的兩個(gè)憐酸基形 成內(nèi)部焦憐酸環(huán)；IHP，其中所述IHP的4個(gè)憐酸基形成兩個(gè)內(nèi)部焦憐酸環(huán)；IHP，其中所述 IHP的6個(gè)憐酸基形成S個(gè)內(nèi)部焦憐酸環(huán)；并且n是在1至10 (含）（例如1、或2、或3、或 4、或5、或6、或7、或8、或9、或10)的范圍內(nèi)的整數(shù)。在各種實(shí)施方案，(T是鋼離子且A"是 憐酸化肌醇；或(T是鋼離子且A"是憐酸化肌醇，其中所述憐酸化肌醇具有一個(gè)內(nèi)部焦憐酸 環(huán)；或(T是鋼離子且A"是憐酸化肌醇，其中所述憐酸化肌醇具有兩個(gè)內(nèi)部焦憐酸環(huán)；或C+ 是鋼離子且A"是憐酸化肌醇，其中所述憐酸化肌醇具有=個(gè)內(nèi)部焦憐酸環(huán)；或(T是鋼離子 且A"為IHP;或C+是鋼離子且An為IHP，其中所述IHP的兩個(gè)憐酸基形成內(nèi)部焦憐酸環(huán)； 或(T是鋼離子且A"為IHP，其中所述IHP的4個(gè)憐酸基形成兩個(gè)內(nèi)部焦憐酸環(huán)；或(T是鋼 離子且A"為IHP，其中所述IHP的6個(gè)憐酸基形成S個(gè)內(nèi)部焦憐酸環(huán)。 W25] 在又其他的實(shí)施方案中，與ITPP相關(guān)的化合物是在美國(guó)專利公布第 2008/0200437號(hào)、國(guó)際專利公布第WO2012/045009號(hào)和美國(guó)專利申請(qǐng)系列第13/897, 113 號(hào)中陳述的那些，它們的內(nèi)容通過引用W其全部并入本文。例如，在一些實(shí)施方案中，與 口PP相關(guān)的化合物是基于口PP的，其被改變W具有W下中的一個(gè)或多個(gè)：衍生的憐酸基徑 基（例如選自烷氧基（-0R)或酷基氧基（-0C0R)，其中R選自烷基、芳基、酷基、芳烷基、締 基、烘基、雜環(huán)基、碳環(huán)、氨基、酷基氨基、酷胺基、烷基硫基、橫酸根、烷氧基、橫酷基或亞諷 或鹽衍生物）；呈各種構(gòu)象的肌醇（例如，順-肌醇、表-肌醇、異-肌醇、粘-肌醇、新-肌 醇、整-肌醇、（+)手性-肌醇或（-)手性-肌醇）；肌醇對(duì)于另一部分的取代（例如是含化 喃糖或巧喃糖單元的單-、二-或寡糖（例如葡萄糖、甘露糖或半乳糖、薦糖或乳糖）的多憐 酸或焦憐酸衍生物的化合物）；或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、端基異構(gòu)體、溶劑化 物和水合物。
[0026] 在一些實(shí)施方案中，所述與口PP相關(guān)的化合物是1,6:3,4-雙-陽-化3-二 甲氧基下燒-2,3-二基）]-2, 5-二-0-甲基-肌-肌醇；2,5-二-0-甲基-肌-肌醇； 1，3, 4, 6-(2, 5-二-0-甲基-肌-肌醇）四憐酸八節(jié)醋；1，3, 4, 6-(2, 5-二-0-甲基-肌-肌 醇）四憐酸四鋼；1, 6:3, 4-雙-[0-化3-二甲氧基下燒-2, 3-二基）]-2, 5-二-〇-乙 基-肌-肌醇；2, 5-二-0-乙基-肌-肌醇；1，3, 4, 6-化5-二-0-乙基-肌-肌醇）四憐 酸八節(jié)醋；1，3, 4, 6- (2, 5-二-0-乙基-肌-肌醇）四憐酸四鋼；1，6:3, 4-雙-陽-(2, 3-二 甲氧基下燒-2, 3-二基）]-2, 5-二-0-下基-肌-肌醇；2, 5-二-0-下基-肌-肌醇； 1，3, 4, 6- (2, 5-二-0-下基-肌-肌醇）四憐酸八節(jié)醋；1，3, 4, 6- (2, 5-二-0-下基-肌-肌 醇）四憐酸四鋼；2, 5-二-0-芐基-1，6:3, 4-雙-陽-化3-二甲氧基下燒-2, 3-二 基）]-肌-肌醇；2, 5-二-O-芐基-肌-肌醇；1，3, 4, 6-化5-二-O-芐基-肌-肌醇）四 憐酸八節(jié)醋；1，3, 4, 6-肌-肌醇四憐酸四鋼；1，3, 5-S化4, 6-S-0-下酷基-肌-肌醇） S憐酸六節(jié)醋；1，3, 5- (2, 4, 6-S-0-下酷肌-肌醇）S憐酸六鋼；肌-肌醇2, 4, 6S(憐 酸二節(jié)醋）的原甲酸醋；肌-肌醇2, 4, 6-S憐酸六鋼的原甲酸醋；整-肌醇六（憐酸二節(jié) 醋）；整-肌醇六憐酸六S乙基錠；整-肌醇1，2:3, 4:5, 6-S焦憐酸六S乙基錠；或整-肌 醇1，2:3, 4:5, 6-S焦憐酸六鋼。
[0027] 在一些實(shí)施方案中，所述與口PP相關(guān)的化合物是1-0-甲基-a-葡萄糖2, 3, 4-S 憐酸、1-0-甲基-a-甘露糖2, 3, 4-S憐酸、a-葡萄糖1，2, 3, 4-四憐酸、0-葡萄糖 1，2, 3, 4-四憐酸、a-甘露糖1，2, 3, 4-四憐酸、0 -甘露糖1，2, 3, 4-四憐酸、a-半乳 糖1，2, 3, 4-四憐酸、0 -半乳糖1，2,