可降解的植入式醫(yī)療裝置的制造方法
【專利說明】可降解的植入式醫(yī)療裝置
[0001]本申請是2006年4月4日提交的發(fā)明名稱為“可降解的植入式醫(yī)療裝置”的第200680018207.5號中國專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及醫(yī)療裝置和方法。更具體的說，本發(fā)明涉及能在生理環(huán)境下降解的植入式管腔假體和其他醫(yī)療裝置。
【背景技術(shù)】
[0003]冠狀動脈疾病是全世界工業(yè)化國家的最主要死亡原因。動脈粥樣硬化積聚物堆積在向心臟供血的主動脈壁上，隨著沉淀物的積聚，通往心臟的正常血流受到了約束。心臟有幾種補償機制，可以在一定程度上彌補這些減少的血流。除了這些補償機制，許多成熟的藥物治療也可以對輕度到中度冠狀動脈疾病患者起到改善癥狀、降低死亡率的作用。然而，隨著疾病的發(fā)展，雖然進行藥物治療，癥狀仍然逐漸顯現(xiàn)。當心臟沒有得到足夠血流的時候，尤其是在運動或緊張的情況下，晚期冠狀動脈疾病表現(xiàn)為胸痛乏力(debilitating chestpain)或絞痛。在這時，需要進行物理干預來提高通向心臟的血流量。
[0004]血管成形術(shù)是晚期冠狀動脈疾病最常用的干預治療方法之一。Andreas Gruntzig進行了第一例經(jīng)皮穿過腔壁的冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)PTCA)。他將一個帶有小球囊的導管穿過大動脈、插入到被部分閉塞的冠狀動脈，然后給球囊充氣，抵抗動脈壁壓縮斑塊，恢復通向心臟的血流。
[0005]PTCA得到了快速的發(fā)展，血管成形術(shù)導管變得越來越小、越來越容易操作，使心臟病學家能對更難解決的冠狀動脈阻斷進行干預。然而，治療后損傷部位的再狹窄、或再閉塞，一直困擾著PTCA技術(shù)。一般來說，30-40%的患者在PTCA后出現(xiàn)再狹窄。
[0006]在20世紀90年代中期，采用冠狀動脈支架來防止再狹窄。支架是一種植入冠狀動脈內(nèi)的小型網(wǎng)狀或腳手架狀的縫管金屬圈結(jié)構(gòu)。它是PTCA手術(shù)后留在冠狀動脈內(nèi)的一種永久性植入體。支架將幫助保持動脈開放、提高血液流量、減輕冠狀動脈疾病的癥狀。冠狀動脈內(nèi)支架是第一個被證明能減少再狹窄的裝置，使再狹窄率下降到15-20%。因此在絕大部分的PTCA手術(shù)中都使用支架。
[0007]傳統(tǒng)的支架有球囊可擴展支架和自身擴展支架兩種形式。這兩種支架一般都由金屬材料制成，可能帶有生物相容性涂層。這些支架被安裝在導管上或?qū)Ч苤?，永久性地植入人體內(nèi)。這種永久性植入可能會引起內(nèi)膜增生、血栓或其他醫(yī)學副作用的增加。與單純的PTCA相比，冠狀動脈支架由于能在手術(shù)后維持一個較高的即刻獲得(acute gain)水平，成功地使血管成形術(shù)后的再狹窄率降到了 15-20%。
[0008]藥物洗脫支架，即可以洗脫雷帕霉素和紫杉醇等藥物的支架，也被設(shè)計用來進一步減少支架引起的內(nèi)膜增生率。這些藥物洗脫支架，在金屬或合金中加入了可降解的或不可降解的聚合物，該聚合物能調(diào)控藥物的釋放。應用這些藥物，能比單純使用支架進一步減少再狹窄率。
[0009]用于制造傳統(tǒng)支架和藥物洗脫支架的金屬或合金，在生物學上都是穩(wěn)定的，能夠永遠留在病人體內(nèi)，除非在后期與周邊組織一起被外科手術(shù)切除。因此，這些支架不能被臨時安放在體內(nèi)，除非患者和醫(yī)生準備進行第二次手術(shù)來切除支架，而這在多數(shù)情況下是困難的或是不可能的。
[0010]盡管安裝支架的首要功能之一是對血管壁提供機械支持，保持管腔以便血流通過，一旦血管壁恢復正常，支架就很少或完全沒有繼續(xù)發(fā)揮效果。此外，由于機械剛性支架的存在，可能會引起患者的并發(fā)癥。因此，需要有一種支架，其能夠在血管恢復正常的過程中、或此后很短的時間內(nèi)、或以后被溶解或降解。
[0011]人們嘗試用聚乳酸(PLA)等可生物降解的聚合物材料來制造支架。然而，這些聚合物支架往往對血管壁的機械支持較小，因此必須要比相應的金屬支架厚相當多。這個厚度將使可獲得的血流管腔減小，引起不良生物學反應。
[0012]最近，人們嘗試制造在體內(nèi)可分解的金屬支架，例如在美國專利第6，287，332B1號和第6，854，172B2號所述，也可參見US2004/009808和W002/053202。這種可降解的金屬支架通常仍然帶有傳統(tǒng)金屬支架的強度、外形和其他優(yōu)良特性。
[0013]出于這些原因，希望提供一種具有改進的物理特性和機械特性的可降解裝置。尤其是，希望提供一種支架或其他管腔假體，其能夠在血管恢復期內(nèi)、和/或血管剛修復時或以后進行降解，并且具有能減少血管損傷危險或再狹窄風險的特性。還希望提供藥用制劑從支架或其它裝置局部受控釋放，用于治療血管和支架處理位置的其他身體組織。這種藥用制劑能夠最大程度地降低再狹窄和任何對支架或其他裝置以及他們的降解產(chǎn)物產(chǎn)生的炎癥反應。本發(fā)明的各個方面至少滿足了這些目標中的一部分。
[0014]發(fā)明概述
[0015]運用一種植入式構(gòu)造的醫(yī)療裝置和方法，該植入式裝置包含一個能在臨床相關(guān)時間段內(nèi)降解的主體。主體可以有多種形式，可以用于多種醫(yī)學治療。在優(yōu)選實施方式中，主體是支架的形式，尤其是用于治療冠狀動脈疾病的血管支架。主體由能為裝置提供所需的物理和機械特性的材料組成、構(gòu)成或建成。在優(yōu)選實施方式中，主體由金屬(純的或含有雜質(zhì)的)、合金或其組合構(gòu)成。這里使用的術(shù)語“金屬”包括純的、不純的金屬和合金，兩種或多種金屬和合金的其他組合。植入式主體能在生理環(huán)境下至少部分地降解。優(yōu)選地，植入式構(gòu)造的材料是完全可降解的，因此，如下文所述，在臨床相關(guān)時間段后將沒有構(gòu)造留下，并且產(chǎn)生的降解副產(chǎn)物在生理學上是良性的，優(yōu)選是在體環(huán)境中天然存在的。更優(yōu)選地，植入式構(gòu)造的主體產(chǎn)生的降解副產(chǎn)物的量，低于在生理環(huán)境中正常存在的量。植入式構(gòu)造的降解速率受到多方面因素的單獨或共同作用的調(diào)控。典型的生理環(huán)境包括血管、以及諸如輸尿管、尿道、實體組織，腦組織等其他體腔。
[0016]在本發(fā)明的第一個方面，植入式構(gòu)造主體的降解速率受到植入體材料成分選擇的調(diào)控。植入體材料選自金屬或金屬合金或其組合，能在約I個月到5年的臨床相關(guān)時期內(nèi)進行降解，通常是4個月到2年，常常是6個月到I年。因此，植入式構(gòu)造的質(zhì)量或體積一般每天減少約0.05 % -3 %，通常為每天0.1 % -0.75 %，更常為每天0.25 % -0.5 %。
[0017]構(gòu)成植入式構(gòu)造的金屬、合金或其組合材料的腐蝕電流(Icorr)通常為0.0001amps/cm2到 0.lamps/cm 2，一般為 0.001amps/cm2到 0.0lamps/cm 2,通常為0.0025amps/cm2到0.008amps/cm2o腐蝕電流與腐蝕速率成正比，腐蝕電流(Icorr)值越高的材料在血管或其他生理環(huán)境中腐蝕得越快。Icorr值隨著植入體的材料特性、幾何結(jié)構(gòu)和表面特征，以及生理環(huán)境等其他因素而發(fā)生變化。Icorr值一般代表整個主體或主體任何部分的平均值。
[0018]第二方面，植入式構(gòu)造的降解速率至少部分地通過調(diào)節(jié)其幾何結(jié)構(gòu)來調(diào)控。這種幾何結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)包括表面積-體積比。例如，在主體上加入孔、槽、溝或其他結(jié)構(gòu)特征，能在不明顯增加體積的情況下增加表面積，可用于調(diào)控植入構(gòu)造的降解速率。當植入式主體為帶支柱的支架時，還可以通過改變支柱寬度-厚度比來調(diào)節(jié)其幾何結(jié)構(gòu)。
[0019]本發(fā)明的第三方面，植入式構(gòu)造的降解速率至少部分地通過加入腐蝕誘導特征來調(diào)控。例如，在一些實施方式中，植入式構(gòu)造由一個植入式主體構(gòu)成，該主體帶有至少一個表面、并且在這至少一個表面上有至少一個腐蝕誘導特征，使得至少一部分的構(gòu)造能以受控的降解速率進行降解。在優(yōu)選實施方式中，植入體主體由金屬、合金或其組合構(gòu)成。在一些實施方式中，腐蝕誘導特征包括凹坑、小洞、偏心孔、空隙或其組合。在其他實施方式中，腐蝕誘導特征包括表面不規(guī)則性、刮痕、條紋、皺褶、隆起、織構(gòu)、燒結(jié)的多孔性金屬或合金、粗糙化的表面或上述特征的組合。在其他實施方式中，腐蝕誘導特征包括孔、部分或完全燒結(jié)孔或其組合。此外，在一些實施方式中，植入式主體包括帶有主體第一連接部分的第一表面、和帶有主體第二連接部分的第二表面，其中，第一表面具有呈一定密度和/或排列的腐蝕誘導特征，使得第一連接部分能以與第二連接部分不同的速率進行降解。
[0020]金屬的范例包括鐵、鈷、鎢、鉬、銀等。這些金屬大體上是純的，一般純度為約90%，常常高于95%，經(jīng)常高于99.5%?；蛘?，這些金屬可以與其他金屬或材料組合制成合金。合金的范例包括含鐵合金，例如AISI 1000系列碳鋼、AISI 1300系列鎂鋼、AISI 4000系列鉬鋼、AISI 4100系列鉻鉬鋼、AISI 4300系列和AISI 8600系列鎳鉻鉬鋼、AISI 4600系列鎳鉬鋼、AISI5100系列鉻鋼、AISI 6100系列鉻釩鋼、AISI 9200系列硅鋼等。其他鐵合金的含鐵量至少為25重量％，優(yōu)選為50重量％，更優(yōu)選為75重量％，通常含鐵量為90重量％、95重量%、99重量%或者更高。鐵合金可以含有0.05重量%到3重量%的碳，優(yōu)選為0.05重量％到1.0重量％，更優(yōu)選為0.1重量％到0.6重量％。銀、錫、鈷、媽、鉬等合金一般含有至少25重量％的純金屬，通常為至少50重量％，常常為至少75重量％，有時候可以達到90重量％、95重量％、98重量％或者更高。
[0021]在本發(fā)明的第四方面，植入式構(gòu)造的降解速率至少部分通過操縱植入構(gòu)造中的促腐蝕成分和/或抗腐蝕成分來調(diào)控。因此，可以把能降低金屬或合金抗腐蝕能力的原子或化合物加入到這些材料中，如果材料中已有，則可增加這些物質(zhì)的量。同樣地，也可以去除一種或多種抗腐蝕成分。這種成分操縱可以發(fā)生在植入體構(gòu)造表面、植入體構(gòu)造的每個部分、或金屬或合金晶粒邊界的鄰近處，來調(diào)控金屬或合金的腐蝕。
[0022]在本發(fā)明的第五個方面，植入式構(gòu)造的降解速率至少部分地通過加入腐蝕控制劑來調(diào)控。這些腐蝕控制劑可以是合成的或者生物性的，例如酸性化合物、氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、鹽酸、檸檬酸、氨基酸、羥基磷灰石、過氧化氫、氫氧化鉀等堿性化合物、酸性和堿性的藥用制劑，有酸性或堿性副產(chǎn)物的聚合物，其他物質(zhì)或者上述物質(zhì)的組合。
[0023]在本發(fā)明的第六個方面，植入式構(gòu)造的降解速率至少部分地通過產(chǎn)生原電池來調(diào)控。在一些實施方式中，金屬或者合金微粒被傳遞到鄰近植入體構(gòu)造的組織液或組織中。這些微粒與植入體形成流體接觸，形成了誘導腐蝕的原電池。例如，由于合金具有不同的電化學電位，可以形成原電池，進而產(chǎn)生一個電流，該電流能在生理電解質(zhì)環(huán)境下氧化合金。
[0024]在本發(fā)明的第七個方面，植入式構(gòu)造的降解速率至少部分地受到材料分層的調(diào)控。在一些實施方式中，植入式構(gòu)造包含一個植入式主體，該主體包括能以第一降解速率降解的第一層、和能以與第一降解速率不同的第二降解速率進行降解的第二層。第一層和第二層由金屬、合金或其組合構(gòu)成。這些層使得至少一部分的植入構(gòu)造能以受控的速率進行降解。第一層和第二層可以有不同的鈍態(tài)(passive state)。第一層和第二層的電化序可以不同。作為替代或補充，由于這些層的厚度不同，降解時間和/或降解速率也會有所不同。
[0025]在本發(fā)明的第八個方面，植入式構(gòu)造的降解速率至少部分地通過結(jié)合或操縱保護層來調(diào)控。在一些實施方式中，植入式構(gòu)造包括以一定速率降解的金屬、合金或其組合構(gòu)成的植入式主體以及覆蓋至少一部分植入式主體的保護層，其中，調(diào)節(jié)所述層的特性來調(diào)控植入式主體的降解速率。保護層可以由鈍化層或涂層組成。這種涂層包括聚合物、金屬、合金、治療劑、腐蝕劑、輻射不透劑或上述物質(zhì)的組合。保護層的特性包括厚度、化學成分、化學滲透性、耐久性、對植入式構(gòu)造的覆蓋量、或上述特性的組合。保護層的特性還可以包括抗腐蝕氧化物的量。任選地，保護層可以有暴露出下方部分植入式主體的缺口，其中，所述缺口有助于調(diào)控植入式主體的降解速率。
[0026]在本發(fā)明的另一個方面，提供一種植入式結(jié)構(gòu)，其包括一個由金屬、合金或其組合構(gòu)成的植入式主體，至少一部分的主體能以受控的降解速率進行降解，其中，所述受控的降解速率至少包括兩個降解速率不同的階段。在一些實施方式中，所述的至少兩個階段中，初始降解速率比后續(xù)降解速率要慢。在另一些實施方式中，所述的至少兩個階段中，初始降解速率比后續(xù)降解速率要快。
[0027]在本發(fā)明的另一個方面，提供一種植入式結(jié)構(gòu)，其包括一個由金屬、合金或其組合構(gòu)成的植入式主體，至少一部分主體能以受控的降解速率進行降解，降解速率沿其結(jié)構(gòu)變化。在優(yōu)選實施方式中，植入式主體是支架。
[0028]在本發(fā)明的另一個方面，提供一種植入式結(jié)構(gòu)，其包括一個能以受控的速率降解的由金屬、合金或其組合構(gòu)成的植入式主體，以及可以從植入式構(gòu)造上洗脫下來的至少一種治療劑。在一些實施方式中，治療劑包括但不限于抗癌藥、抗炎癥藥、免疫抑制劑、增殖抑制劑、抗血小板藥或其組合等藥用制劑。另一方面，植入式結(jié)構(gòu)還包括至少一個至少部分覆蓋了植入式主體的涂層。治療劑可以包含在涂層中或者在涂層附近。涂層可以是金屬的、聚合物的、陶瓷的、合成的或天然的、或其組合。涂層可以是可降解的、可部分降解的、不可降解的、或其組合。在另一些實施方式中，治療劑包括兩種，一種治療劑能在一個降解階段洗脫下來，而另一種治療劑能在另一個降解階段洗脫下來。此外，在另一些實施方式中，治療劑至少部分地包含在腐蝕誘導性特征中。
[0029]具體而言，本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案:
[0030]1.一種可降解的植入式支架，其包括:
[0031]由金屬構(gòu)成的植入式主體；
[0032]在所述主體中或所述主體上的至少一種促腐蝕成分和/或抗腐蝕成分；
[0033]覆蓋至少一部分所述主體的層；
[0034]其中所述支架在生理環(huán)境下在約I個月到約5年的時間內(nèi)充分降解。
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