丘腦皮層節(jié)律異常的治療的制作方法
【專利說(shuō)明】丘腦皮層節(jié)律異常的治療
[0001] 相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本專利申請(qǐng)要求于2013年3月14日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)13/826, 250以 及于2012年11月25日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/729, 625的權(quán)益，以上兩個(gè)專 利申請(qǐng)以引用方式全文并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 全球有數(shù)百萬(wàn)人患有神經(jīng)性障礙。許多這些不同的精神性障礙與丘腦皮層節(jié)律異 常相關(guān)，一般通過(guò)由連接大腦丘腦和皮層的主要神經(jīng)回路的異常振蕩活動(dòng)所產(chǎn)生的一系列 神經(jīng)和精神病癥來(lái)鑒別丘腦皮層節(jié)律異常。根據(jù)大腦中發(fā)生節(jié)律破壞的位置產(chǎn)生不同的癥 狀，但是神經(jīng)元的機(jī)制相同。異常節(jié)律干擾大腦的不同區(qū)域中以及不同區(qū)域之間的正常通 信，因此損傷受皮層的這些區(qū)域控制的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力、以及其他神經(jīng)系統(tǒng)功能。與丘腦皮 層節(jié)律異常相關(guān)的疾病有神經(jīng)性疼痛、也稱為（RSD)的復(fù)合性局部疼痛綜合征（CRPS)JS 迫性神經(jīng)失調(diào)、抑郁癥、驚恐性障礙、帕金森氏病、精神分裂癥、僵直、肌張力障礙、耳鳴、震 顫、癲癇以及重型情感障礙。
[0004] 許多患者對(duì)這些疾病的傳統(tǒng)治療都沒(méi)有反應(yīng)。例如，STAR-D(抑郁癥序貫治療） 預(yù)測(cè)，甚至在嘗試用各種各樣的抗抑郁藥試驗(yàn)進(jìn)行治療之后，在診斷為重型情感障礙的2 千萬(wàn)美國(guó)人中僅三分之一得到完全緩解，而大部分患者群體依然難以通過(guò)藥物干預(yù)進(jìn)行治 療° 參見(jiàn)"The Numbers Count:Mental Disorders in America，National Institute of Mental Health(2012)"。類似地，三分之一的美國(guó)人口遭受慢性、非緩解性疼痛。至少40% 的人口在軀體和情感后遺癥結(jié)合時(shí)經(jīng)歷過(guò)慢性疼痛。參見(jiàn)"Institute of Medicine of The National Academies of Science, Report Brief, June 2011"。
[0005] 應(yīng)用新型大腦刺激技術(shù)治療抑郁癥以及可能的其他神經(jīng)精神障礙是新并且快速 發(fā)展的領(lǐng)域。這些技術(shù)如經(jīng)顱磁刺激（TMS)和經(jīng)顱低壓電刺激（TLVES)(也稱為經(jīng)顱電刺激 (tES))正逐漸成為有希望的方法，因?yàn)樗鼈兿鄬?duì)易于使用、安全且具有神經(jīng)生物學(xué)效果。
[0006] TLVES涉及使用弱電流（1~4毫安），通過(guò)放在頭皮的電極，弱電流穿過(guò)大腦組 織。已知對(duì)電極放置有效的疾病有，例如，急性疼痛、預(yù)防偏頭痛、抑郁癥和幻聽(tīng)。tES可以 以tDCS (直流電刺激）、tACS (交流電刺激）或者作為有意混亂的電流的tRNS (隨機(jī)噪聲刺 激）的形式傳遞。由于使用tES，許多參數(shù)可以改變，包括頻率和頻率的范圍、波形和偏移 (振蕩波的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)）。刺激可以影響背景電狀態(tài)、或者有時(shí)影響振蕩狀態(tài)、或者甚至改變 神經(jīng)元放電。在生理研宄中已經(jīng)證實(shí)，它也會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元興奮性的持續(xù)變化。參見(jiàn)臨床基 礎(chǔ)研宄，這大概是通過(guò)重復(fù)的刺激可以導(dǎo)致有意義的治療效果的機(jī)制。
[0007] 也已經(jīng)用經(jīng)顱磁刺激（TMS)治療過(guò)抑郁癥，在1985年首次引入經(jīng)顱磁刺激以演示 神經(jīng)元系統(tǒng)的相對(duì)無(wú)痛激活。近年來(lái)，已經(jīng)應(yīng)用TMS來(lái)研宄沿著皮層神經(jīng)元系統(tǒng)傳播的電 磁刺激的完整性和后果。最近，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了商用TMS系統(tǒng)來(lái)治療嚴(yán)重抑郁障礙（MDD)。例 如，NEUROSTAR TMS THERAPY?系統(tǒng)（Neuronetics，Inc.)是在精神病醫(yī)生的監(jiān)督下完 成的37分鐘門診患者TMS程序。它不需要麻醉或鎮(zhèn)靜，并且在該程序期間患者保持清醒并 且警覺(jué)。該治療通常每天進(jìn)行，持續(xù)約4-6周。
[0008] 在NeuroStar TMS治療（NeuroStar TMS Therapy)期間，產(chǎn)生磁場(chǎng)脈沖并且目苗準(zhǔn)左 側(cè)的前額葉皮層，此前額葉皮層是已經(jīng)被證實(shí)為抑郁癥患者存在功能異常的大腦區(qū)域。這 些TMS磁場(chǎng)的類型和強(qiáng)度與磁共振成像（MRI)機(jī)器中使用的類型和強(qiáng)度相似。磁場(chǎng)脈沖暢 通無(wú)阻地穿過(guò)頭發(fā)、皮膚和頭蓋骨并且進(jìn)入大腦中。
[0009]一旦進(jìn)入大腦中，據(jù)信磁場(chǎng)脈沖在受影響的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)引起電變化。產(chǎn)生的電位 量很小，并且患者無(wú)法感受到，但是它能夠改變神經(jīng)組織的活性并且被認(rèn)為引起神經(jīng)遞質(zhì) 化學(xué)物質(zhì)如血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的釋放。此外，TMS可直接改變局部腦血流量 (rCBF) 〇
[0010]TMS的一個(gè)顯著缺點(diǎn)是需要幾周嚴(yán)格的計(jì)劃治療，這在時(shí)間、金錢以及困難性方面 對(duì)人來(lái)說(shuō)是顯著的負(fù)擔(dān)，并且經(jīng)常導(dǎo)致患者的依從性差。
[0011] 除例如TLVES和TMS的技術(shù)以外，有很多現(xiàn)在可用于治療神經(jīng)性障礙的藥物制劑。 這些藥物制劑包括但不限于：抗驚厥藥、抗癲癇藥、巴比妥類、巴比妥酸衍生物、麻醉劑、耳 鳴治療藥、選擇性血清素再攝取抑制劑、抗抑郁劑、精神安定劑、抗高血壓藥、抗精神病劑、 鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑和0 -阻滯劑、情緒穩(wěn)定劑和興奮劑以及致幻劑。然而，許多這 種藥受到它們的效果和顯著的副作用的限制。例如，已知許多這些藥會(huì)引起輕微頭疼、抑 郁、失眠、體重改變、性功能障礙、認(rèn)知功能障礙、虛弱、疲勞、幻覺(jué)以及嚴(yán)格限制了它們?cè)谂R 床上使用的其他副作用。
[0012]最近，人們對(duì)使用NMDA受體拮抗劑治療神經(jīng)精神障礙感興趣。NDM抑制劑是一類 精神藥物制劑，該抑制劑拮抗或部分抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR)的作用。它們 常常用于動(dòng)物和人體的麻醉。它們誘導(dǎo)的麻醉狀態(tài)被稱為分離型麻醉。幾種合成的阿片類 物質(zhì)也起到NMDAR拮抗劑的作用，例如，哌替啶、美沙酮、右丙氧芬、曲馬多和凱多米酮。一 些NMDA受體拮抗劑包括但不限于氯胺酮、右美沙芬、苯環(huán)利定和一氧化二氮，因它們的分 離、致幻和/或興奮的特性而出名。
[0013]一種特定的NMDA抑制劑，即氯胺酮已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)治療雙相障礙抑郁癥患者有效， 該雙相障礙抑郁癥對(duì)抗抑郁劑無(wú)效。詳見(jiàn)Preskorn，生物精神病學(xué)（Biol. Psychiatry) (2012)72 :第522-523頁(yè)。在患有嚴(yán)重抑郁障礙和雙相抑郁癥的患者中，它在兩小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生 快速抗抑郁效果，相反，典型的抗抑郁藥則要花上幾周才能生效。在單獨(dú)使用氯胺酮時(shí)，氯 胺酮似乎提供4-7天緩解自殺。然而，氯胺酮似乎不會(huì)提供持續(xù)緩解自殺或抑郁。
[0014]因此，發(fā)明人認(rèn)識(shí)到治療與丘腦皮層節(jié)律異常相關(guān)的病癥需要提供更強(qiáng)健且更連 續(xù)改善的治療。這種治療也應(yīng)當(dāng)提供更大可能性的持續(xù)成功效果。更進(jìn)一步，該治療應(yīng)當(dāng) 優(yōu)選地減少藥物療法的不良后果。
[0015]這部分的上述描述不構(gòu)成本申請(qǐng)的權(quán)利要求書的現(xiàn)有技術(shù)，并且不承認(rèn)通過(guò)包括 這部分內(nèi)容而構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]在一個(gè)方面，本發(fā)明公開(kāi)涉及一種用于治療患者的與丘腦皮層節(jié)律異常相關(guān)的疾 病的方法。所述方法包括：將經(jīng)顱低壓電刺激（TLVES)治療或經(jīng)顱磁刺激（TMS)治療應(yīng)用 于所述患者；聯(lián)合地，在所述TLVES治療或所述TMS治療期間將分離型麻醉劑給藥于該患 者。
[0017] 在本發(fā)明公開(kāi)的各個(gè)方面，與丘腦皮層節(jié)律異常相關(guān)的疾病可以是耳鳴；疼痛，包 括復(fù)合性局部疼痛綜合征或反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良；以及已知形式的抑郁癥，包括雙極抑郁 癥。
[0018] 在另一方面，所述分離型麻醉劑是在可以約30分鐘至60分鐘的給藥期間給藥的 N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR)拮抗劑，例如氯胺酮。當(dāng)所述NMDAR拮抗劑是氯胺酮時(shí)， 劑量可以約為50~500mg?？商娲?，可以使用其他NMDAR拮抗劑的相當(dāng)?shù)闹委焺┝俊?br>[0019] 在又一方面，在給藥所述NMDAR拮抗劑之前、期間以及之后間歇地或連續(xù)地應(yīng)用 TLVES治療或TMS治療。具體地講，所述方法可以包括在聯(lián)合應(yīng)用分離型麻醉劑與TMS治療 之前進(jìn)行的前治療。
[0020] 再者，本發(fā)明公開(kāi)的另一個(gè)實(shí)施方式包括以3~7天的間隔重復(fù)所述治療方法至 少5次。
[0021] 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過(guò)閱讀以下詳細(xì)說(shuō)明并適時(shí)結(jié)合附圖將明白