復(fù)方醋酸氟輕松酊的生產(chǎn)方法及制得的復(fù)方醋酸氟輕松酊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種復(fù)方醋酸氟輕松酊的生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸氟輕松，化學(xué)名：110 -羥基一16a，17 - [(1-甲基亞乙基）-雙 (氧）]-21-(乙酰氧基）-6,9-二氟孕留-1，4-二烯-3,20-二酮，其結(jié)構(gòu)如下：
[0004] 醋酸氟輕松一般外用適用于對糖皮質(zhì)激素有效的皮膚病，如接觸性皮炎、特應(yīng)性 皮炎、脂溢性皮炎、濕瘆、皮膚瘙癢癥、銀肩病、神經(jīng)性皮炎等瘙癢性及非感染性炎癥性皮膚 病。
[0005] 目前，國內(nèi)外將醋酸氟輕松制備成各種外用劑型，如醋酸氟輕松乳膏、醋酸氟輕松 軟膏以及復(fù)方醋酸氟輕松酊等，尤其復(fù)方醋酸氟輕松酊即皮炎寧酊，用于神經(jīng)性皮炎，對銀 肩病也有一定療效，深受廣大消費(fèi)者的認(rèn)可。
[0006]相關(guān)技術(shù)中，酊劑一般用溶解法或稀釋法制備，將藥物粉末加規(guī)定濃度的乙醇適 量溶解或稀釋，靜置，既得。然而用這種制備方法制備的復(fù)方醋酸氟輕松酊，放置一段時間 后就會發(fā)現(xiàn)制劑非常不穩(wěn)定，制劑中主藥醋酸氟輕松含量明顯降低，且顏色變深。從復(fù)方醋 酸氟輕松酊的貯藏條件來考察，發(fā)現(xiàn)主藥是對溫度較敏感的藥物，只能在陰涼處（溫度不 超過20度）保存。因此，目前業(yè)內(nèi)有觀點(diǎn)認(rèn)為，造成主要含量降低的原因是復(fù)方醋酸氟輕 松酊中間苯二酚氧化以及分解的結(jié)果。
[0007] 然而，采用在配方中添加抗氧化劑（如維生素C、鹽酸半胱氨酸、連二亞硫酸鈉、硫 代硫酸鈉和亞硫酸氫鈉等）的方法進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果顯示主藥的含量還是會降低。
[0008] 因此，相關(guān)技術(shù)并不能有效解決主藥的含量下降的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本申請?zhí)峁┝艘环N能夠有效防止主藥含量下降的復(fù)方醋酸氟輕松酊的生產(chǎn)方法 及制得的復(fù)方醋酸氟輕松酊。
[0010] 根據(jù)本申請的第一方面所提供的一種復(fù)方醋酸氟輕松酊的生產(chǎn)方法，包括下列步 驟：
[0011] (1)、配制含有乙醇、水楊酸、甘油、間苯二酚以及冰片的第一混合液，以及含有醋 酸氟輕松以及二甲基亞砜的第二混合液；
[0012] (2)、除去所述第一混合液中的水分；
[0013] (3)、將所述第二混合液與除去水分的所述第一混合液混合。
[0014] 優(yōu)選地，所述步驟（2)中具體包括：
[0015] 采用吸水劑將所述第一混合液中的水分吸除。
[0016] 優(yōu)選地，所述吸水劑選自硅膠、分子篩、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、氧化鋁凝膠、活 性炭、礦物干燥劑、纖維干燥劑、粘土干燥劑以及活性白土中的至少一種。
[0017] 優(yōu)選地，
[0018] 當(dāng)所述吸水劑為硅膠時，所述吸水劑的質(zhì)量為所述第一混合液質(zhì)量的 15% -30% ；
[0019] 或
[0020] 當(dāng)所述吸水劑為分子篩、氧化鋁凝膠、活性炭或者礦物干燥劑時，所述吸水劑的質(zhì) 量為所述第一混合液質(zhì)量的3% -10% ;
[0021] 或
[0022] 當(dāng)所述吸水劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂或者粘土干燥劑時，所述吸水劑的質(zhì)量 為所述第一混合液質(zhì)量的10% -60% ;
[0023] 或
[0024] 當(dāng)所述吸水劑為纖維干燥劑時，所述吸水劑的質(zhì)量為所述第一混合液質(zhì)量的 1% -10%〇
[0025] 優(yōu)選地，所述吸水劑以吸水柱的形式使用。
[0026] 優(yōu)選地，所述步驟（1)中，所述第一混合液的配制具體包括：
[0027] (1. 1)、向乙醇中加入水楊酸，攪拌使其溶解，形成初步混合液；
[0028] (1. 2)、向初步混合液中依次加入甘油、間苯二酚、冰片，攪拌，使固體全部溶解，形 成所述第一混合液。
[0029] 優(yōu)選地，原料使用量如下：
[0030] 每650-750ml所述乙醇，所述水楊酸的使用量為45-55g，所述甘油的使用量為 45-55ml，所述間苯二酚的使用量為90-110g，所述冰片的使用量為15-25g ;所述二甲基亞 砜的使用量為15_25ml，所述醋酸氟輕松的使用量為0. 3-0. 5g。
[0031] 優(yōu)選地，原料使用量如下：
[0032] 每790ml乙醇，所述水楊酸的使用量為50g，所述甘油的使用量為50ml，所述間苯 二酚的使用量為l〇〇g，所述冰片的使用量為20g ;所述二甲基亞砜的使用量為20ml，所述醋 酸氟輕松的使用量為0. 4g。
[0033] 優(yōu)選地，在步驟（3)之后還包括：
[0034] (4)、用適量無水乙醇調(diào)整至規(guī)定量。
[0035] 根據(jù)本申請的第二方面所提供的一種復(fù)方醋酸氟輕松酊，其采用上述的生產(chǎn)方法 制得。
[0036] 本申請?zhí)峁┑募夹g(shù)方案可以達(dá)到以下有益效果：
[0037] 本申請所提供的復(fù)方醋酸氟輕松酊的生產(chǎn)方法能夠去除乙醇、水楊酸、甘油、間苯 二酚以及冰片等原料中所含的水分，所制成的復(fù)方醋酸氟輕松酊中基本不含水分，因此其 中的主藥醋酸氟輕松的水解程度大幅降低，有效解決了復(fù)方醋酸氟輕松酊中主藥含量下降 的問題。
[0038] 應(yīng)當(dāng)理解的是，以上的一般描述和后文的細(xì)節(jié)描述僅是示例性的，并不能限制本 申請。
【附圖說明】
[0039] 圖1為本申請實(shí)施例所提供的復(fù)方醋酸氟輕松酊的生產(chǎn)方法流程圖；
[0040] 圖2為本申請實(shí)施例中步驟10的具體流程圖。
[0041] 此處的附圖被并入說明書中并構(gòu)成本說明書的一部分，示出了符合本申請的實(shí)施 例，并與說明書一起用于解釋本申請的原理。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 下面通過具體的實(shí)施例對本申請做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
[0043] 基于相關(guān)技術(shù)中采用添加抗氧化劑的方法無法有效解決主藥的含量下降的問題， 我們通過對醋酸氟輕松的物理和化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行深入的分析，并做了大量穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。通過 對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)和深入研宄，我們發(fā)現(xiàn)，醋酸氟輕松的16 a，17 -（1 一甲基亞乙基） 雙氧鍵的易水解。
[0044] 由于原料自身性質(zhì)等方面原因，諸如乙醇、甘油均能快速從空氣中吸收水分，并且 在配制過程中還會生成一部分水分，因此不可避免的會含有一定量水分子，而相關(guān)技術(shù)在 進(jìn)行復(fù)方醋酸氟輕松酊的生產(chǎn)時并沒有采取針對性的措施除去其中的水分，因此，造成醋 酸氟輕松發(fā)生水解，使制劑中的主藥成分醋酸氟輕松含量降低。
[0045] 針對上述研宄結(jié)果，如圖1所示，本實(shí)施例中所提供的復(fù)方醋酸氟輕松酊采用下 列方法制備：
[0046] 10、配制含有乙醇、水楊酸、甘油、間苯二酚以及冰片的第一混合液；
[0047] 20、配制含有醋酸氟輕松以及二甲基亞砜的第二混溶液；
[0048]30、除去第一混合液中的水分；
[0049] 40、將第二混合液與除去水分的第一混合液混合；
[0050] 50、用適量無水乙醇調(diào)整至規(guī)定量。
[0051] 通過本實(shí)施例所提供的方法能夠有效去除乙醇、水楊酸、甘油、間苯二酚以及冰片 等原料中所含的水分，所制成的復(fù)方醋酸氟輕松酊中基本不含水分，因此其中的主藥醋酸 氟輕松的水解程度大幅降低，有效解決了復(fù)方醋酸氟輕松酊中主藥含量下降的問題。
[0052] 根據(jù)各種成分的特性以及作用，如圖2所示，步驟10中，第一混合液的配制具體包 括下列步驟：
[0053] 100、向乙醇中加入水楊酸，攪拌使其溶解，形成初步混合液；
[0054] 102、向初步混合液中依次加入甘油、間苯二酚、冰片，攪拌，使固體全部溶解，形成 第一混合液。
[0055] 在配制過程中，考慮到藥效以及最終的產(chǎn)品穩(wěn)定性，每650-750ml乙醇，水楊酸的 使用量為45-55g，甘油的使用量為45-55ml，間苯二酚的使用量為90-110g，冰片的使用量 為15-25g;所述二甲基亞砜的使用量為15-25ml，醋酸氟輕松的使用量為0. 3-0. 5g。最優(yōu) 配比值為：每790ml乙醇，水楊酸的使用量為50g，甘油的使用量為50ml，間苯二酚的使用量 為100g，冰片的使用量為20g ;二甲基亞砜的使用量為20ml，醋酸氟輕松的使用量為0. 4g。
[0056] 在步驟30中，水分的去除方法很多，根據(jù)原料的物理化學(xué)性質(zhì)以及加工工藝的差 異，需要采