用作消炎或免疫抑制有效成分的飛燕草素絡(luò)合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包括
[0002] -由飛燕草素和硫代烷基醚-β -環(huán)糊精構(gòu)成的絡(luò)合物和/或
[0003] -飛燕草素或其鹽類(lèi)
[0004] 的組合物的作為消炎劑和/或免疫抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0005] 免疫系統(tǒng)的反應(yīng)是通過(guò)先天性和獲得性免疫系統(tǒng)的組成部分來(lái)調(diào)節(jié)的。先天的非 特異性免疫系統(tǒng)包括所有對(duì)抗原和異體刺激（細(xì)菌、病毒、真菌等）的基于巨噬細(xì)胞、單核 白細(xì)胞和粒性白細(xì)胞的反應(yīng)，以及包括干擾素、防御素和急性時(shí)相蛋白的體液防御機(jī)制。獲 得性或適應(yīng)性免疫系統(tǒng)包括所有基于淋巴球，尤其是B淋巴球（Β細(xì)胞）和T淋巴球（Τ細(xì) 胞）的特異性防御反應(yīng)。在特定的條件下，所述免疫系統(tǒng)反應(yīng)自身可能是疾病或疾病相關(guān) 狀態(tài)的原因。此類(lèi)疾病或狀態(tài)例如有急性和慢性炎癥、敗血癥、自體免疫疾病，或者器官、細(xì) 胞或組織移植后的排異反應(yīng)。在此類(lèi)和其他出現(xiàn)免疫反應(yīng)不足或不需要的免疫反應(yīng)的情況 下，從臨床角度來(lái)看需要借助消炎劑或免疫抑制劑進(jìn)行免疫抑制。
[0006] 起消炎或抗炎作用的物質(zhì)是能夠以立即或延時(shí)的方式，部分或徹底地減少或抑制 炎癥或其表現(xiàn)形式。起消炎作用的物質(zhì)可以針對(duì)可溶性的中介物如細(xì)胞因子，或者改變參 與炎癥反應(yīng)的特定細(xì)胞表面受體（如MHC二類(lèi)分子）的表達(dá)。起免疫抑制作用的物質(zhì)是對(duì) 免疫系統(tǒng)的作用能夠立即或者以延時(shí)的方式減少免疫系統(tǒng)活動(dòng)的物質(zhì)。起免疫抑制作用的 物質(zhì)被用于免疫反應(yīng)過(guò)度的情況，例如對(duì)于自體分子或組織或者移植的組織，如自體免疫 疾病、一型糖尿病、多發(fā)性硬化癥或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。目前使用的消炎劑例如有乙酰水楊酸、 雙氯芬酸、吲哚美辛或糖皮質(zhì)激素。在免疫抑制劑類(lèi)中使用的有細(xì)胞分裂抑制劑（咪唑硫 嘌呤）、神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑（他克莫司、環(huán)孢霉素）和氫化可的松。
[0007] 在臨床日常實(shí)踐中使用氫化可的松來(lái)用于炎癥抑制和免疫抑制，例如局部用于在 直腸中緩解炎癥性腸病中的炎癥癥狀，如潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病，或局部用于其他腸道下 段炎癥如直腸乙狀結(jié)腸炎。此外公知的是，將氫化可的松以霜?jiǎng)┖陀透嗟男问酵磕ǖ狡つw 上用于皮膚炎癥或過(guò)敏疾病如濕瘆、神經(jīng)性皮炎、牛皮蘚、日曬性皮炎、皮膚感染和蚊蟲(chóng)叮 咬，用以緩解瘙癢或炎癥等不適。
[0008] 盡管身體通常能經(jīng)受短時(shí)間高劑量的氫化可的松給藥，但在較長(zhǎng)時(shí)間的治療，尤 其是有效成分內(nèi)部給藥的情況下會(huì)出現(xiàn)不理想的副作用。有效成分的內(nèi)部給藥會(huì)產(chǎn)生兩種 主要的副作用。一方面，氫化可的松促進(jìn)了尿液中的水吸回到血液中。由此血液量增加，血 管中壓力上升，從而血壓上升。這樣長(zhǎng)期可能導(dǎo)致高血壓。另一方面，氫化可的松可導(dǎo)致心 率紊亂。氫化可的松提高了尿液的排鉀作用，從而可能產(chǎn)生缺鉀，進(jìn)而誘發(fā)心律紊亂。因此， 在臨床實(shí)踐中，此類(lèi)制劑通常僅用于六歲及以上的患者且使用期限不超過(guò)兩周。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種有效的消炎劑和/或免疫抑制劑，作為現(xiàn)有技術(shù)中公知 的消炎劑或免疫抑制劑（如氫化可的松）的替代或補(bǔ)充。
[0010] 本發(fā)明用以達(dá)成上述目的的解決方案為獨(dú)立權(quán)利要求中所述的組合物和用途，其 中從屬權(quán)利要求中公開(kāi)了本發(fā)明的有利實(shí)施方式。本發(fā)明的示例6-11中的有關(guān)飛燕草素 和硫代烷基醚-β -環(huán)糊精的消炎作用的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)了用以達(dá)成該目的的 解決方案。
[0011] 首先對(duì)本發(fā)明中所用的部分術(shù)語(yǔ)進(jìn)行說(shuō)明。
[0012] 本發(fā)明的絡(luò)合物或本發(fā)明的組合物用于治療患有某種適應(yīng)癥和/或需要預(yù)防性 治療的對(duì)象或個(gè)體，所述適應(yīng)癥優(yōu)選選自由
[0013] -炎癥狀態(tài)或炎癥疾病，
[0014] -與發(fā)炎性組織病變相關(guān)的疾病，
[0015] -移植后的排異反應(yīng)和
[0016] -自體免疫疾病
[0017] 所構(gòu)成的組。
[0018] 本發(fā)明中的"炎癥狀態(tài)或炎癥疾病"包括例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥、敗血性休克、腦型瘧疾、慢性肺炎、硅肺病、 結(jié)節(jié)病、再灌注綜合征、神經(jīng)退行性或神經(jīng)發(fā)炎性疾病（如克羅恩?。?、多發(fā)性硬化癥和帕 金森癥、潰瘍性結(jié)腸炎、感染情況下的發(fā)燒和由發(fā)炎性組織反應(yīng)所引起抑郁等適應(yīng)癥[Pace 等（2006)，男性患者的應(yīng)激誘發(fā)的炎癥反應(yīng)增加，同時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁，早期應(yīng)激增強(qiáng)?！睹?國(guó)精神病學(xué)雜志》。163(9):1630-3]
[0019] 在腦缺血和/或心肌缺血（局部缺血）過(guò)程中，尤其在重新血液灌注（再灌注） 后同樣會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，在所述炎癥反應(yīng)中，細(xì)胞的壞死性腫脹導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，從而釋放 出導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的細(xì)胞質(zhì)成分。本發(fā)明的絡(luò)合物或組合物還可用于腦缺血和/或心肌缺血 情況下的組織和/或器官保護(hù)，并與中風(fēng)和心肌梗塞的臨床病癥存在關(guān)聯(lián)。根據(jù)本發(fā)明的 一種優(yōu)選實(shí)施方式，通過(guò)使用本發(fā)明的絡(luò)合物或本發(fā)明的組合物避免或減輕了相關(guān)組織或 器官的額外損傷（再灌注悖論），具體如實(shí)施例10的調(diào)查所證實(shí)。
[0020] 發(fā)達(dá)國(guó)家人們的動(dòng)脈硬化相關(guān)疾病的患病率較高，其中尤其包括中風(fēng)、冠心病、外 周動(dòng)脈阻塞疾病。目前，缺血性心臟病每年奪走超過(guò)700萬(wàn)人的生命。冠心病導(dǎo)致供血不 足，從而致使心肌的供氧不足（心肌缺血），進(jìn)而可能誘發(fā)心肌梗塞和心臟死亡。冠心病分 為六種形式：穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗塞）、心臟猝 死、慢性心力衰竭、心律紊亂以及無(wú)癥狀心肌缺血。隨著心肌缺穴的病情進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)由于 "偶然性"（壞死）和"程序性"（凋亡）細(xì)胞死亡而導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡，其中細(xì)胞的壞死 性腫脹導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，同時(shí)釋放出導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的細(xì)胞質(zhì)成分。
[0021] "與發(fā)炎性組織病變相關(guān)的疾病"包括如老年癡呆癥、帕金森癥和癌癥等適應(yīng)癥。
[0022] "對(duì)象"一詞包含活體動(dòng)物和人。
[0023] "包括由飛燕草素和硫代烷基醚-β -環(huán)糊精構(gòu)成的絡(luò)合物和/或飛燕草素或其鹽 類(lèi)的組合物"一詞包含作為單一制劑的組合物，即不含其他治療活性成分。作為替代方案， 所述組合物可以包括至少另一治療活性物質(zhì)。所述另一有效物質(zhì)優(yōu)選選自由消炎劑、炎性 細(xì)胞因子抗體、可溶性炎性細(xì)胞因子受體或免疫抑制劑所構(gòu)成的組，尤其優(yōu)選選自由乙酰 水楊酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、環(huán)孢素、咪唑硫嘌呤、硼替佐米、美法侖、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春新堿、卡 莫司汀、環(huán)磷酰胺、地塞米松、薩力多胺、阿霉素、順氯氨鉑、依托泊苷和阿糖胞苷所構(gòu)成的 組。
[0024] 本發(fā)明還涉及用于治療患有炎癥狀態(tài)或炎癥疾病、與發(fā)炎性組織病變相關(guān)的疾 病、移植后的排異反應(yīng)或自體免疫疾病的對(duì)象的方法，其中對(duì)所述對(duì)象使用了本發(fā)明的組 合物的有效劑量。如上所述，本發(fā)明的組合物可以單獨(dú)給藥或與至少另一種治療劑聯(lián)用。本 發(fā)明的組合物可以同時(shí)與其他治療劑進(jìn)行給藥，其中所述其他治療劑可以是相同組合物的