雄激素合成調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利說明】雄激素合成調(diào)節(jié)劑
【背景技術(shù)】
[0001] 本申請要求于2012年9月26日提交的美國臨時(shí)專利申請61/705, 790和2013年 8月29日提交的美國臨時(shí)專利申請61/871，662的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其中每一篇在此全文引入 作為參考。
[0002] 雄激素是任何天然的或合成的化合物（通常為類固醇激素）的通用術(shù)語。雄激素 通過與雄激素受體結(jié)合來刺激或控制脊椎動物的男性特征的發(fā)育和維持。這包括附屬男性 性器官的活性和男性第二性特征的發(fā)育。雄激素也是原始的合成代謝類固醇以及雌激素、 女性性激素的前體。雄激素包括二氫睪酮、睪酮、雄烯二酮、雄烯二醇和脫氫表雄酮。
[0003] 某些疾病或病癥癥狀因雄激素的存在而惡化。一個(gè)這樣的實(shí)例是激素敏感性或激 素依賴性癌癥。激素敏感性或激素依賴性癌癥是一種其中腫瘤細(xì)胞的增殖依賴于激素的存 在或其活性的癌癥。激素依賴性癌癥的非限制性實(shí)例包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、 卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺癌和骨癌。激素敏感性或激素依賴性疾病的其他實(shí)例包括但不限 于，非癌性細(xì)胞增殖性疾?。ㄈ缱訉m肌瘤、乳房纖維囊腫病、卵巢囊腫和前列腺肥大）；異常 子宮出血、閉經(jīng)、經(jīng)前綜合癥（PMS)、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥和禿頭癥。
[0004] 激素消耗療法是當(dāng)前可用于經(jīng)診斷患有某些激素敏感性或激素依賴性疾?。ɡ?如激素依賴性癌癥）的人們的治療方案。這種療法的基礎(chǔ)是通過餓養(yǎng)激素誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的 腫瘤細(xì)胞可以減小或停止癌癥的生長。通常，這通過降低全身系統(tǒng)激素水平、通過防止內(nèi)源 激素與其同源受體相互作用或者通過這兩者來實(shí)現(xiàn)。雖然最初是有效的，但是盡管繼續(xù)進(jìn) 行激素消耗療法，大多數(shù)激素依賴性癌癥在1-3年之后也變得難治并且恢復(fù)生長。一旦激 素敏感性或激素依賴性疾病變?yōu)榧に仉y治的，那么患者可用的治療方案就有限。
[0005] 因此，仍然存在對有效治療與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的藥物組合物和/或治療性 化合物的研發(fā)的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本說明書的各方面公開了包括能夠調(diào)節(jié)雄激素產(chǎn)生的治療性化合物的組合物。治 療性化合物包括但不限于，苯并（異）惡唑哌啶、脂肪酸、5α還原酶抑制劑、化療劑、抗增殖 劑，或它們的任意組合。本文所公開的組合物可以減少不希望的副作用和/或減輕與雄激 素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的癥狀。
[0007] 本說明書的各方面還公開了治療患有與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的個(gè)體的方法。所 公開的方法包括向有此需要的個(gè)體施用本文所公開的藥物組合物的步驟，其中施用減輕了 與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的癥狀。與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病可以為與類固醇羥基脫氫酶活 性有關(guān)的疾病，與HSD17B活性、與HSD17B10活性，或它們的任意組合有關(guān)的疾病。與雄激 素產(chǎn)生有關(guān)的疾病可以為激素依賴性疾病，如激素依賴性增殖性疾病或激素依賴性非增殖 性疾病。與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病可以為癌癥、激素難治性癌癥、良性前列腺增生（BPH)、多 囊卵巢綜合癥、尋常痤瘡、皮脂溢、女性多毛癥或雄激素性脫發(fā)。藥物組合物的施用可以減 小癥狀的頻率、癥狀的數(shù)目、癥狀的嚴(yán)重程度，或它們的任意組合。藥物組合物的施用還可 以減少個(gè)體中不希望的副作用。
[0008] 本說明書的各方面公開了所公開的組合物和/或治療性化合物在生產(chǎn)用于治療 與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的藥劑中的用途。
[0009] 本說明書的各方面公開了所公開的組合物和/或治療性化合物在治療與雄激素 產(chǎn)生有關(guān)的疾病中的用途。
【附圖說明】
[0010] 圖1示出了用于性激素的類固醇生成途徑，所述性激素包括所述途徑中涉及的 酶。
[0011] 圖2示出了用不同的藥物和藥物組合治療的動物組的存活率。
[0012] 圖3示出了用不同的藥物和藥物組合治療的動物組的腫瘤生長抑制率。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 用激素消耗療法治療的許多患者變得對這種療法產(chǎn)生抗性。本說明書公開了對于 為什么某些激素敏感性或激素依賴性疾病變得難治的一種可能機(jī)理是存在產(chǎn)生用于消耗 的激素或激素活性的輔助途徑。例如，前列腺癌是激素依賴性癌癥并且通常使用雄激素消 耗療法治療經(jīng)診斷患有這種癌癥的患者。然而，許多這樣的患者在1-3年之后變得對這種 治療不顯療效。對這種治療抵抗性的一種可能的解釋是存在附加途徑，該附加途徑變得對 以用于支持前列腺腫瘤細(xì)胞的增殖的方式產(chǎn)生睪酮（或二氫睪酮）負(fù)責(zé)。
[0014] 本說明書公開了在減輕與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的癥狀方面產(chǎn)生治療效果的化 合物和包含化合物的藥物組合物。在該實(shí)施方案的各方面中，通過減少或抑制由負(fù)責(zé)雄激 素產(chǎn)生的替代途徑或輔助途徑促進(jìn)的活性來實(shí)現(xiàn)治療效果。在該實(shí)施方案的各方面中，除 了減少或抑制由負(fù)責(zé)雄激素產(chǎn)生的替代途徑或輔助途徑促進(jìn)的活性，還通過減少或抑制由 負(fù)責(zé)雄激素產(chǎn)生的主要途徑促進(jìn)的活性來實(shí)現(xiàn)治療效果。
[0015] 本說明書的各方面部分地公開了藥物組合物。如本文所用，術(shù)語"藥物組合物"與 "藥物上可接受的組合物"同義，是指治療有效濃度的活性成分，例如本文所公開的治療性 化合物中的任何一種。如本文所用，術(shù)語"藥物上可接受的"是指在施用給個(gè)體時(shí)不產(chǎn)生有 害反應(yīng)、過敏反應(yīng)或其他不良反應(yīng)或不希望的反應(yīng)的任何分子實(shí)體或組合物。本文所公開 的藥物組合物用于醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用。藥物組合物可以單獨(dú)或與其他補(bǔ)充的活性成分、藥 劑、藥物或激素相結(jié)合來施用給個(gè)體。
[0016] 本文所公開的藥物組合物可包括本文所公開的一種或多種治療性化合物。在一個(gè) 實(shí)施方案中，本文所公開的藥物組合物可僅包括單一本文所公開的治療性化合物。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開的藥物組合物可包括本文所公開的多種治療性化合物。在該實(shí) 施方案的各方面中，本文所公開的藥物組合物包括至少一種治療性化合物、至少兩種治療 性化合物、至少三種治療性化合物或至少四種治療性化合物。在該實(shí)施方案的其他方面中， 本文所公開的藥物組合物包括最多兩種治療性化合物、最多三種治療性化合物或最多四種 治療性化合物。在該實(shí)施方案的另外的其他方面中，本文所公開的藥物組合物包括一至三 種治療性化合物、二至四種治療性化合物、二至五種治療性化合物、三至五種治療性化合物 或二至三種治療性化合物。
[0017] 本文所公開的藥物組合物可減少施用包含在藥物組合物中的治療性化合物中的 一種或多種引起的不希望的副作用的發(fā)生。不希望的副作用的實(shí)例包括但不限于男性女性 化和女性男性化。男性女性化的實(shí)例包括但不限于化學(xué)閹割、勃起減少、性欲減少、骨痛、乳 房觸痛、男性乳房發(fā)育、熱潮紅、增重、腸胃疾病、疲倦、頭痛、抑郁、惡心、肝變化（包括升高 的轉(zhuǎn)氨酶水平和黃疸水平）。女性男性化的實(shí)例包括但不限于不希望的毛發(fā)生長、風(fēng)險(xiǎn)增加 的發(fā)生骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)疾?。ɡ珀P(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病和關(guān)節(jié)痛）、不孕、攻擊性行為、腎上腺 機(jī)能不全、腎功能衰竭和肝功能不全。
[0018] 本說明書的各方面部分地公開了一種治療性化合物。治療性化合物是在病癥的診 斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防方面提供藥理活性或其他直接效果，或者影響人或動物的身體 的結(jié)構(gòu)或任何功能的化合物。可以選擇任何適當(dāng)形式的治療性化合物?？梢砸运幬锷峡山?受的鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物（例如鹽酸鹽）的形式使用本文所公開的治療性化合物。 另外，本文所公開的治療性化合物可以作為外消旋體，或作為單獨(dú)的對映體（包括R-對映 體或S-對映體）而被提供。因此，本文所公開的治療性化合物可以僅包含R-對映體、僅包 含S-對映體，或包含治療性化合物的R-對映體和S-對映體的組合。本文所公開的治療性 化合物還可以作為前藥或活性代謝物而被提供。
[0019] 本文所公開的治療性化合物可以通過例如降低類固醇羥基脫氫酶活性、降低 11 β -羥基類固醇脫氫酶活性、減輕與3 β -羥基類固醇脫氫酶活性有關(guān)的疾病的癥狀、降 低17 β -羥基類固醇脫氫酶活性、降低20 β -羥基類固醇脫氫酶活性，或它們的任意組合來 減輕與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的癥狀。本文所公開的治療性化合物可以通過例如降低二氫 睪酮的水平或活性、降低睪酮的水平或活性、降低雄烯二酮的水平或活性、降低雄烯二醇的 水平或活性、降低脫氫表雄酮的水平或活性，或它們的任意組合來減輕與雄激素產(chǎn)生有關(guān) 的疾病的癥狀。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開的治療性化合物減輕了與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病 的癥狀。在該實(shí)施方案的各方面中，本文所公開的治療性化合物使與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾 病的癥狀減輕了例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至 少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至 少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在該實(shí)施方案的其他方面中，本文所公開的治 療性化合物使與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的癥狀減輕了例如約10%至約100%、約20%至 約100%、約30%至約100%、約40%至約100%、約50%至約100%、約60%至約100%、 約70%至約100%、約80%至約100%、約10%至約90%、約20%至約90%、約30%至約 90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%到約90%、約70%至約90%、約10%至約 80%、約20%至約80%、約30%至約80%、約40%至約80%、約50%至約80%、或約60% 至約80%、約10%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約70%或約 50%至約 70%。
[0021] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所公開的治療性化合物降低了在給定時(shí)間段上所出現(xiàn) 的與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的癥狀的頻率。在該實(shí)施方案的各方面中，本文所公開的治療 性化合物使在給定時(shí)間段上所出現(xiàn)的與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的癥狀的頻率降低了例如 至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至 少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至 少90%或至少95%。在該實(shí)施方案的其他方面中，本文所公開的治療性化合物使在給定 時(shí)間段上所出現(xiàn)的與雄激素產(chǎn)生有關(guān)的疾病的癥狀的頻率降低了例如約10%至約100%、 約20%至約100%、約30%至約100%、約40%至約100%、約50%至約100%、約60%至 約100%、約70%至約100%、約80%至約100%、約10%至約90%、約20%至約90%、約 30%至約90%、約40%至約90%、約50%至約90%、約60%至約90%、約70%至約90%、約 10%至約80%、約20%至約80%、約30%至約80%、約40%至約80%、約50%至約80%、 或約60%至約80%、約10%至約70%、約20%至約70%、約30%至約70%、約40%至約 70%或約50%至約70%。<