緩沖的眼用組合物以及使用其的方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2011年11月8日、發(fā)明名稱為《緩沖的眼用組合物以及使用其 的方法》的中國發(fā)明專利申請201180054466. 4的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明一般涉及眼用組合物并且更具體地涉及用于配制在遞送眼部病癥、損傷和 疾病的藥物活性劑和治療中有用的局部可接受的懸浮液的眼用緩沖劑。本發(fā)明還涉及單獨 或與藥學活性劑組合使用本發(fā)明的眼用緩沖劑制品治療眼部病癥、損傷和疾病的方法，以 及制備緩沖劑和基于所述緩沖劑的制品的方法。所述緩沖的溶液與PKC激活劑或抑制劑例 如PK α抑制劑一起起到特別好的作用。
【背景技術】
[0003] 已經描述由疾病或損傷導致的各種眼部病癥并且以不同的成功率進行治療。例 如，一種病癥是角膜潰瘍，其是作為細菌、病毒或真菌感染，機械損傷或嚴重的變應性疾病 的結果在表面角膜上發(fā)生的開放性瘡口。角膜潰瘍是嚴重的病況，其必須被迅速治療以避 免視力損失的問題。歸因于炎癥或損傷的角膜的炎癥可導致嚴重的視力損失甚至是失明。 角膜潰瘍越深，形成越嚴重的病況并且非常深的潰瘍可在角膜上導致瘢痕形成以及隨之阻 擋光線進入眼部。治療通常涉及抗生素以及抗病毒或抗真菌藥物。也可給予類固醇滴眼液 以減少炎癥。然而，沒有增強傷口閉合并且避免瘢痕形成的藥物。在嚴重的實例中，當已有 的治療沒有幫助時，可能需要角膜移植來恢復視力。
[0004] 對眼部的化學損傷表示由強烈堿性（堿性的）化合物或酸性化合物導致的真實眼 科緊急事件中的一種。堿性損傷是更普通的并且可能更加有害，尤其是在常常導致永久的 視力損傷的雙側化學暴露中。這一損傷的嚴重度與暴露的類型、體積、濃度、持續(xù)時間以及 化學品穿透的程度相關。20%的化學損傷導致顯著的視覺以及面貌上失能；僅15%具有嚴 重的化學損傷的患者獲得功能性的視力康復。角膜上皮細胞損害范圍可從溫和的彌漫性點 狀上皮角膜炎（PEK)至完全的上皮細胞缺陷。這些傷口同樣由嚴重的結膜炎癥和前房炎癥 反應以及角膜穿孔表征。
[0005] 干眼被認為是導致對眼表有潛在性損害的不舒服、視覺障礙和淚液膜不穩(wěn)定的癥 狀的淚液和眼表的多因子病。干眼通常伴隨增加的淚液膜滲量和眼表的炎癥。
[0006] 水液性淚液不足（ATD)通常是干眼的最常見的原因并且其可能歸因于不足的淚 液產生。淚腺的分泌受到神經反射弧的控制，角膜和結膜中的傳入神經（三叉感覺纖維）通 往腦橋（上涎神經核），傳出纖維從腦橋傳出，在中間神經中，至終結于淚腺的蝶腭神經節(jié) 以及交感節(jié)后和副交感神經。干燥性角結膜炎（KSC)是給予這一種眼表病癥的命名。KSC 通常被分為舍格倫綜合征（SS)相關的KCS和非SS相關的KCS。如果患有水液性淚液不足 的患者具有相關的口干燥癥和/或結締組織病那么他們具有SS?；加性l(fā)性SS的患者具 有血清自身抗體和非常嚴重的水液性淚液不足和眼表疾病所顯示的系統(tǒng)免疫疾病的癥狀。 非SS的KSC通常歸因于雄激素的降低，例如來自絕經后的雌性中降低的卵巢功能或懷孕和 使用節(jié)育藥丸時升高的性激素結合球蛋白的水平。
[0007] 干眼可與無菌或傳染性的角膜潰瘍并發(fā)，尤其是在患有SS的患者中。潰瘍通常是 橢圓或圓形的，直徑上少于3mm并且位于角膜中央或近中央。偶爾會發(fā)生角膜穿孔。在罕 見的實例中，干眼綜合征中無菌或傳染性的角膜潰瘍可導致失明。其他的并發(fā)癥可包括點 狀上皮缺損（PED)、角膜新生血管形成和角膜瘢痕形成。
[0008] 眼部病癥的治療通常需要將藥物活性劑遞送至眼部，例如采用或經由緩沖的液體 眼用溶液?？蛇x擇地，一些治療需要特別緩沖的溶液，其為眼部提供潤滑以改善病癥。理想 的眼用溶液必須被配制為適應藥物活性劑以及與眼部的生理相容。因此，具有提供治療并 適應藥物活性劑的眼用緩沖溶液，并且優(yōu)選地通過增強藥劑的作用機能以提高單獨由眼用 溶液或活性劑提供的愈合速度來協(xié)同作用，是有用的。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明部分基于用于配制在遞送藥物活性劑以及通過加速或促進受損害的眼部 組織愈合來治療眼睛病癥中有用的可局部施用的懸浮液的眼用緩沖劑的發(fā)現(xiàn)。
[0010] 因此，在一個方面，本公開內容提供液體眼用組合物。所述組合物包括a)0. 1至 2. 0% (w/v)氯化鈉；b)0. 01至0. 5% (w/v)氯化鉀；c)0. 01至I. 0% (w/v)三水合醋酸鈉； d)0. 01至I. 0% (w/v)二水檸檬酸三鈉；和e)水。在一個實施方案中，所述組合物不包括 或者包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化鈣或氯化鎂六水合物中的任一種或兩者。
[0011] 在另一個實施方案中，本公開內容提供液體眼用組合物，其包括a)0. 1至2.0% (w/v)氯化鈉；b)0. 01 至 0. 5% (w/v)氯化鉀；c)0. 01 至 I. 0% (w/v)三水合醋酸鈉；d)0. 01 至1.0% (w/v)二水檸檬酸三鈉；e)水和f)藥物活性劑。在一些實施方案中，所述藥物活 性劑是PKC抑制劑或激活劑，例如PKC-α抑制劑、PKC-ε抑制劑、PKC-δ抑制劑或PKC-δ 激活劑。在一些實施方案中，所述藥物活性劑是PKC-α抑制劑。在一些實施方案中，所述 組合物不包括或者包括少于0.03% (w/v)的二水合氯化鈣或氯化鎂六水合物中的任一種 或兩者。
[0012] 在另一個方面，本公開內容提供加速或促進受試者中受損的眼部組織或眼部傷口 的方法。所述方法包括向受試者的眼睛施用所公開的液體眼用組合物。在不同的實施方案 中，所述傷口可以是角膜潰瘍傷口、視網膜病變傷口、燒傷、炎性傷口、干眼綜合征傷口、黃 斑變性傷口、撕裂傷、外科切口傷口或術后粘連傷口。
[0013] 在另一個方面，本公開內容提供了潤滑受試者眼睛的方法。所述方法包括以足以 潤滑眼睛的量向受試者的眼睛局部施用液體眼用組合物。在優(yōu)選的實施方案中，眼用組合 物適于用作潤眼劑或人工淚液組合物。
[0014] 在另一個方面，本公開內容提供了治療受試者眼睛感染的方法。所述感染可由任 何傳染劑例如病毒、真菌或細菌、原生動物、變形蟲等導致。所述方法包括向受試者的眼睛 局部施用液體眼用組合物。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的眼用組合物含有足以治療或治 愈感染的量的抗感染劑或抗炎劑。
[0015] 本發(fā)明的另一個方面涉及通過施用基于本發(fā)明的緩沖的眼用溶液治療眼部的變 態(tài)反應，所述緩沖的眼用溶液另外地含有抗變應性藥物例如抗組胺劑（諸如皮質醇）、肥大 細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉、血管收縮劑例如萘甲唑林。
[0016] 本發(fā)明還涉及基于本發(fā)明的緩沖劑的治療青光眼的制劑以及用這些組合物治療 青光眼的方法。通常，這些制劑含有抗青光眼劑例如β-阻滯劑、腎上腺素能激動劑例如 α -3腎上腺素能激動劑、地美溴銨或可通過局部遞送至眼睛治療青光眼的任何其他已知的 或尚未發(fā)現(xiàn)的劑。
[0017] 在另一個方面中，本公開內容的眼用組合物被用作眼洗劑或眼沖洗以預防或抑制 眼部組織損傷或創(chuàng)傷。像這樣，本公開內容提供了預防或抑制眼部組織損傷或創(chuàng)傷的方法， 其包括響應于對腐蝕性化學品的暴露向受試者的眼睛局部施用本公開內容的液體眼用組 合物。
[0018] 在另一個方面，本公開內容提供了將藥劑遞送至患有眼睛疾病、病況或損傷的受 試者中。所述方法包括向受試者的眼睛局部施用本公開內容的液體眼用組合物，其中所 述組合物包括一種或多種藥物活性劑并且以足以治療或治愈所述損傷、疾病或病況的量施 用。
[0019] 在不同的實施方案中，液體眼用組合物包括：0. 6至0. 8 % (w/v)氯化鈉；0. 07至 0. 09% (w/v)氯化鉀；0. 3至0. 5% (w/v)三水合醋酸鈉；0. 1至0. 3% (w/v)二水檸檬酸三 鈉和無菌水。在一些實施方案中，組合物具有約5. 5至8. 0或6. 8至7. 6的pH和從約220 至320m0sm/kg的重量滲透濃度。在不同的實施方案中，所述組合物可具有約1至50, OOOcps 或 about 1 至 4, OOOcps 的粘度?！?br>[0020] 除了上文所述的，基于本發(fā)明的所述緩沖的溶液的組合物可包括一種或多 種藥物活性劑，其可被用于局部治療或治愈眼睛的病況、疾病或損傷，包括但不限于 麻醉劑、收斂劑、抗高血壓、抗青光眼劑、神經保護劑、抗變態(tài)反應劑、粘液一促分泌素 (muco-secretagogue)、血管形成抑制因子、抗微生物劑、疼痛緩解劑或抗炎劑。
[0021] 在某些實施方案中，所述藥物活性劑優(yōu)選地是多肽、寡核苷酸、激素、類固醇、皮 質醇、化學化合物或脂質。在一些實施方案中，藥物活性劑是PKC抑制劑或激活劑，例如 PKC-α抑制劑、PKC-ε抑制劑、PKC-δ抑制劑或PKC-δ激活劑。在一些實施方案中，PKC 抑制劑或激活劑是選自SEQ ID NO: 1-18的多肽。
【附圖說明】
[0022] 圖1是在兔眼睛受試者中比較眼用緩沖液配方1與對照（DPBS+)對機械角膜創(chuàng) 傷的治療效果的圖解表示。
[0023] 圖2是在兔眼睛受試者中比較眼用緩沖液配方1與對照（BBS)對機械角膜創(chuàng)傷的 治療效果的圖解表示。所述曲線圖描述創(chuàng)傷后24小時內具有傷