1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物中作為視神經(jīng)網(wǎng) ...的制作方法
【專利說明】 1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的
鹽在藥物組合物中作為視神經(jīng)網(wǎng)膜保護物使用
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)和藥學(xué)，并涉及胃腸外使用的藥物組合物，該組合物包括1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽作為視神經(jīng)網(wǎng)膜保護物，其可以在腸胃外使用的藥物組合物中使用，其中濃度范圍3-100mg/ml。
[0002]視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的病變在視力殘疾的原因中占有很重要的地位。根據(jù)根據(jù)現(xiàn)代觀念，缺血是一個主要的致病要素并且是引起視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的最嚴重的疾病的觸發(fā)器，例如視網(wǎng)膜中央動脈阻塞，視神經(jīng)病變，包括青光眼，年齡相關(guān)性黃斑變性、近視性視網(wǎng)膜變性等。
[0003]然而，所述疾病的藥物療法的現(xiàn)有藥劑，并不總是足夠有效的，并可能不能完全保護或恢復(fù)的眼缺血組織的結(jié)構(gòu)和功能，如血管活性藥物(氨茶堿、長春西汀、煙酸、和己酮可可堿)，纖維蛋白溶解劑和酶(纖溶酶)，抗凝血劑(肝素)，抗血小板藥物(乙酰水楊酸)，抗缺氧藥(乙基甲基羥基吡啶琥珀酸)，益智劑(吡拉西坦)，鈣通道阻滯劑(尼莫地平、硝苯地平)，抗氧化劑，維生素制劑和它們的復(fù)合物(2-乙基-6-甲基-3-羥基吡啶，維生素A、C和B群)，激素和合成代謝類固醇，組織治療藥物，多肽的生物調(diào)節(jié)劑和其它。同時，現(xiàn)有藥物中副作用的存在常常限制它們的使用并引起各種并發(fā)癥。也就是說，目前，從實證醫(yī)學(xué)的預(yù)期，全球缺乏證實對治療視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的破壞性退行性疾病具有功的的神經(jīng)保護參比制劑。
[0004]根據(jù)保護視網(wǎng)膜和視神經(jīng)(神經(jīng)保護)的現(xiàn)代觀念，由于通過將NMDA與谷氨酸受體結(jié)合而延緩視網(wǎng)膜細胞死亡的能力導(dǎo)致了 Ca2+離子的長期滲透的中止具有細胞毒性效應(yīng)，在它們內(nèi)部，使用金剛烷衍生物，包括美金剛，可能是最受支持和有希望的。這種損傷機制是導(dǎo)致眼睛的許多疾病發(fā)展的原因之一，特別是青光眼。然而，臨床成功僅可通過使用NMDA-受體拮抗劑來實現(xiàn)，選擇性地減少其過度激活，因為NMDA-受體的生理活性對于正常視網(wǎng)膜功能是必須的。
[0005]胃腸外使用的藥物組合物的發(fā)展基礎(chǔ)是，它具有快速的阻斷/解鎖NMDA-受體的特性，該藥物組合物包含活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，在濃度范圍在3-100mg/ml內(nèi)。這可以說明其對缺血視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的保護作用，并使其作為神經(jīng)保護產(chǎn)物是有前途的(相對于非競爭性NMDA-受體拮抗劑)和更安全的。
[0006]所要求的實用模型的任務(wù)是制備一種包含濃度范圍在3-100mg/ml內(nèi)的活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的腸胃外使用的藥物組合物以改善各種成因的神經(jīng)疾病的藥物療法。
[0007]提出的藥物組合物可以使用在視網(wǎng)膜血管阻塞，視神經(jīng)病變包括青光眼，年齡相關(guān)的黃斑變性，近視性視網(wǎng)膜變性，糖尿病和青光眼性視網(wǎng)膜病，眼循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的退化性疾病、包括它的萎縮和子萎縮，眼睛手術(shù)前和后的視網(wǎng)膜脫離，以及其各種損傷。
[0008]實施例1.
[0009]采用腸胃外使用的藥物組合物實驗處理缺血-再灌注眼模型的大鼠，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，在缺血的96小時內(nèi)，劑量為3、5、10、20和100mg/kg，減少了在眼后部分的凋亡和壞死細胞的數(shù)量，而在在視網(wǎng)膜和視神經(jīng)中血管周圍水腫減弱，其提供了免受所有視網(wǎng)膜層的缺血和再灌注的破壞作用。感光器，外和內(nèi)細胞核，內(nèi)層視網(wǎng)膜、包括神經(jīng)節(jié)，它是對缺血最敏感的)。它證明了所提出的藥物組合物在以下情況下使用的適當性，視網(wǎng)膜血管阻塞，視神經(jīng)病變、包括青光眼，年齡相關(guān)性黃斑變性，近視視網(wǎng)膜變性，糖尿病性青光眼及視網(wǎng)膜病變，眼部的血液供應(yīng)障礙，視網(wǎng)膜和視神經(jīng)退行性疾病包括其萎縮和子萎縮，眼科手術(shù)前和后的視網(wǎng)膜脫離，以及各種眼損傷。
[0010]實施例2.采用腸胃外使用的藥物組合物實驗治療缺血-再灌注眼模型的大鼠，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，在缺血的96個小時內(nèi)，劑量為3、5、10、20和100mg/kg，促進了酸-堿平衡的紊亂指標正常化，氧化應(yīng)激和缺血腦中的能量代謝。
[0011]這證明，所提出的藥物組合物在視網(wǎng)膜血管阻塞癥、視神經(jīng)病變包括青光眼中使用的適當性。
[0012]實施例3.采用腸胃外使用的藥物組合物實驗處理缺血-再灌注眼模型的大鼠，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，在缺血的96個小時內(nèi)，劑量為3、5、10、20和100mg/kg，促進了內(nèi)皮功能障礙和亞硝化應(yīng)激的視網(wǎng)膜表現(xiàn)的減少。這證明，所提出的藥物組合物在視網(wǎng)膜血管閉塞，視神經(jīng)病變包括青光眼，糖尿病和青光眼性視網(wǎng)膜病，循環(huán)眼部疾病和視網(wǎng)膜脫離中的使用的適當性。
[0013]實施例4.采用腸胃外使用的藥物組合物實驗缺血-再灌注眼模型的大鼠，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，在缺血的96個小時內(nèi)，劑量為3、5、10、20和100mg/kg，促進了酸-堿平衡的紊亂指標正?；?，氧化應(yīng)激和視網(wǎng)膜中的能量代謝。這表明，所提出的藥物組合物在視網(wǎng)膜血管閉塞，視神經(jīng)病變包括青光目艮，糖尿病和青光眼視網(wǎng)膜病變，眼部循環(huán)障礙以及眼睛手術(shù)前和手術(shù)后的視網(wǎng)膜脫離，及各種損傷中的使用的適當性。
[0014]實施例5.對大鼠的研宄已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，胃腸外使用的藥物組合物的使用，包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽以3、5、10、20和10mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥給大鼠，促進在其模型缺血-再灌注的情況下的中央眼動脈的血液循環(huán)。
[0015]胃腸外使用的藥物組合物對于改善眼部血液循環(huán)的能力證明其在視網(wǎng)膜血管閉塞，視神經(jīng)病變包括青光眼，年齡相關(guān)性黃斑變性，近視性視網(wǎng)膜變性，糖尿病和青光眼性視網(wǎng)膜病，眼循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的退化性疾病包括它的萎縮和子萎縮，眼睛的手術(shù)前和手術(shù)后的視網(wǎng)膜脫離，以及各種損傷中使用的適當性，該藥物組合物包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0016]因此，該研宄的結(jié)果表明，胃腸外使用的藥物組合物和有效成分表現(xiàn)出了在視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的缺血-缺氧損傷的條件下的神經(jīng)保護特性，該藥物組合物包括活性物質(zhì)1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在濃度范圍3-100mg/ml內(nèi)。這對于它們在以下情況下的臨床應(yīng)用中的使用給出了理由，視網(wǎng)膜血管閉塞，視神經(jīng)病變包括青光眼，年齡相關(guān)性黃斑變性，近視性視網(wǎng)膜變性，糖尿病和青光眼性視網(wǎng)膜病，眼循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的退化性疾病包括其萎縮和子萎縮，眼睛手術(shù)前及手術(shù)后的視網(wǎng)膜脫離及各種損傷。
【主權(quán)項】
1.1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物中作為視神經(jīng)網(wǎng)膜保護物的使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的使用，其特征在于，1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇是以3-100mg/ml濃度范圍內(nèi)包含在藥物組合物中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的使用，用于治療視網(wǎng)膜血管閉塞，視神經(jīng)病變包括青光眼，年齡相關(guān)性黃斑變性，近視性視網(wǎng)膜變性，糖尿病和青光眼性視網(wǎng)膜病，眼循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的退化性疾病包括其萎縮和子萎縮，眼睛手術(shù)前和后的視網(wǎng)膜脫離以及各種損傷。
【專利摘要】1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇或其藥學(xué)上可接受的鹽的使用，在濃度范圍3-100mg/ml內(nèi)，在腸胃外給藥的藥物組合物中，用于治療各種成因的視神經(jīng)網(wǎng)膜退行性疾病。
【IPC分類】A61K31-5375, A61P27-02
【公開號】CN104703606
【申請?zhí)枴緾N201380051989
【發(fā)明人】格列布·弗拉基米羅維奇·左格瑞
【申請人】格列布·弗拉基米羅維奇·左格瑞
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年9月17日
【公告號】US20150265623, WO2014055054A1