一種含有聚甲酚磺醛的復合栓劑及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種陰道用栓劑，尤其涉及一種含 有聚甲酚磺醛的復合栓劑及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚甲酚磺醛具有廣譜抗菌作用，包括常見的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、霉菌和 病毒等，其中Gardnerella Vaginatis、厭氧菌、滴蟲和念珠菌對其尤為敏感^JiLDoderlein Vaginal Flore (陰道乳酸桿菌菌叢）卻基本不受影響。其藥理作用機制為：通過高酸和蛋 白凝固作用殺滅細菌、霉菌和滴蟲，選擇性地引起壞死或病變組織及柱狀上皮蛋白變性，弓丨 起血管收縮和血漿蛋白凝固而止血。目前，聚甲酚磺醛尚無引起耐藥性的報道。聚甲酚磺 醛對壞死或病變組織具有選擇性的凝固排除作用，能夠促進組織再生和上皮的重新覆蓋； 健康的鱗狀上皮則不受影響，而柱狀上皮的胞漿和細胞核卻可能在接觸本品后發(fā)生腫脹， 隨后幾秒鐘皺縮。臨床上主要用于婦科、外科及皮膚科、耳鼻喉科相關(guān)疾病。
[0003] 目前，臨床常用的聚甲酚磺醛制劑為陰道栓劑、36%溶液或凝膠劑。然而目前栓劑 的缺點是易融化而流出，有油膩感，上藥后有灼燒感；濃縮液需經(jīng)水稀釋后方可使用，在稀 釋過程中難以保證溶液濃度的準確性，且存在容易污染衣物和被褥的衛(wèi)生問題；凝膠劑需 要借助涂布器具將其涂布于陰道內(nèi)表面，雖然該制劑在陰道粘膜表面的附著性好，但難以 保證涂布均勻，容易出現(xiàn)用藥死角（例如陰道穹窿部），更關(guān)鍵的是給藥不方便。
[0004] CN102824358A公開了一種聚甲酚磺醛復方栓劑，采用大豆磷脂和混合脂肪酸甘油 酯為栓劑基質(zhì)，熔點較低，進入體內(nèi)后迅速融化而滑脫或流出藥液（以下簡稱為"漏油"）， 造成用藥浪費及不便。
[0005] CN101919807A公開了一種性能改善的栓劑組合物，采用高分子量的聚氧乙烯為基 質(zhì)，但是還需要其他脂肪族基質(zhì)和醇類配合使用，單獨使用高分子量的聚氧乙烯在灌裝時， 因基質(zhì)較為粘稠，灌裝不便。
[0006] CN1771989A公開了一種治療婦科炎癥的復方制劑，采用甘油明膠、聚乙二醇、聚氧 乙烯40硬脂酸酯和可可脂等作為栓劑基質(zhì)，但是該復方制劑給一些主要成分過敏患者用 藥帶來了不便，且相應的副作用也會增加。
[0007] CN103181889A和CN103520087A公開了聚甲酚磺醛膨脹栓的制備技術(shù)，膨脹栓的 含藥基質(zhì)與陰道內(nèi)壁充分接觸，活性藥物生物利用度提高，但是膨脹材料吸水物理膨脹，吸 水膨脹緩慢且能吸收大量的藥液；膨脹材料吸水膨脹，造成陰道干澀，不舒適感、異物感增 強。膨脹值大小難控，也難免藥液外流的問題。即使CN103520087A中采用尾端堵截的辦 法，膨脹棉條和其他彈性纖維膨脹不規(guī)律，不能很好地與陰道上皮和粘膜緊貼，解決藥液側(cè) 漏效果不理想。該類膨脹栓尾端都拉繩，也給患者帶來不舒適感。
[0008] CN104323983A公開了一種聚甲酚磺醛栓劑，它由聚甲酚磺醛、聚氧乙烯和硬脂酸 聚烴氧脂（40)組成，解決了聚甲酚磺醛的降解，以及栓劑的漏油問題。但是聚氧乙烯作為 膨脹材料，在體內(nèi)膨脹后造成使用時的不舒適感、異物感。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能避免藥物漏油，穩(wěn)定性好，不 需要膨脹材料的聚甲酚磺醛栓劑。
[0010] 為了實現(xiàn)避免藥物漏油的目的，發(fā)明人選用熔點較高的聚乙二醇4000作為基質(zhì)， 其在體內(nèi)緩慢融化，可緩解栓劑使用中易漏油的問題；然而，由于聚甲酚磺醛為強酸性物 質(zhì)，與聚乙二醇接觸后易降解，導致穩(wěn)定性較差。為此，發(fā)明人通過大量試驗研究發(fā)現(xiàn)，將聚 甲酚磺醛栓設計成復合栓，即由外層的中空栓和內(nèi)層的包芯栓組成，外層中空栓以聚乙二 醇的熔融液中加入枸櫞酸后作為基質(zhì)，內(nèi)層包芯栓由聚甲酚磺醛分散于低熔點基質(zhì)波洛沙 姆中制成，這樣的方案不僅可以避免聚甲酚磺醛的降解問題，而且將低熔點基質(zhì)與高熔點 基質(zhì)有效分離，使用時將波洛沙姆的含藥層先推入，因波洛沙姆熔點低，藥物很快釋放，而 聚乙二醇層因熔點高，緩慢融化，進一步起到了防止漏油的作用。
[0011] 具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0012] 一種含有聚甲酚磺醛的復合栓劑，該復合栓劑由外層的中空栓和內(nèi)層的包芯栓組 成，所述的中空栓由聚乙二醇和枸櫞酸組成，所述的包芯栓由聚甲酚磺醛和波洛沙姆組成。
[0013] 優(yōu)選地，如上所述含有聚甲酚磺醛的復合栓劑，其中的中空栓中聚乙二醇和枸櫞 酸的重量用量比為100 :〇. 5-4. 0。進一步優(yōu)選地，其中的中空栓中聚乙二醇和枸櫞酸的重 量用量比為100 :1_2。
[0014] 本發(fā)明所述含有聚甲酚磺醛的復合栓劑，其中的聚乙二醇選用分子量為400-6000 的聚乙二醇，優(yōu)選分子量為4000的聚乙二醇。
[0015] 優(yōu)選地，如上所述含有聚甲酚磺醛的復合栓劑，其中的包芯栓中聚甲酚磺醛和波 洛沙姆的重量用量比為1 :4-10。進一步優(yōu)選地，其中的包芯栓中聚甲酚磺醛和波洛沙姆的 重量用量比為1 :6-8。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種聚甲酚磺醛復合栓劑的制備工藝，采用該工藝制備的聚甲酚 磺醛復合栓能有效避免藥物漏油，同時藥物穩(wěn)定性好。具體的制備工藝方案如下：
[0017] 一種聚甲酚磺醛復合栓劑的制備工藝，包括如下步驟：
[0018] (1)將聚乙二醇4000加熱熔融，加入枸櫞酸攪拌使溶解，倒入中空的栓劑模具中， 冷卻得中空栓；
[0019] (2)將波洛沙姆加熱熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，注入步驟（1)得到的中空 栓中，冷卻形成聚甲酚磺醛復合栓劑。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的聚甲酚磺醛復合栓將低熔點基質(zhì)與高熔點基質(zhì)有 效分離，更好地解決了聚甲酚磺醛栓劑使用中容易漏油的問題，同時避免了藥物在貯存過 程中容易降解的問題，產(chǎn)品穩(wěn)定性高。
【具體實施方式】
[0021] 下面結(jié)合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而 更為清楚。但是應理解所述實施例僅是范例性的，不對本發(fā)明的保護范圍構(gòu)成任何限制。本 領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神下可以對技術(shù)方案的細節(jié)和形式進行 修改或替換，但這些修改或替換均落入本發(fā)明的保護范圍。
[0022] 實施例1
[0023] 聚甲酚磺醛 90g 波洛沙姆 360g 聚乙二醇 4000 2000g 枸櫞酸 15g
[0024] 制備工藝：
[0025] 處方量稱取聚乙二醇4000,65°C加熱熔融，加入處方量枸櫞酸攪拌使溶解，倒入 中空的栓劑模具中，4°C冷卻成中空栓；處方量稱取波洛沙姆，42 °C加熱熔融，加入聚甲酚磺 醛，攪拌均勻，倒入成型的中空栓中，4 °C冷卻形成復合栓。
[0026] 實施例2
[0027] 聚甲酚磺醛 90g 波洛沙姆 800g 聚乙二醇 4000 2000g 枸櫞酸 80g
[0028] 制備工藝：
[0029] 聚乙二醇4000處方量稱取，70°C加熱熔融，加入處方量枸櫞酸攪拌使溶解，倒入 中空的栓劑模具中，5 °C冷卻成中空栓；波洛沙姆處方量稱取，45 °C加熱熔融，加入聚甲酚磺 醛，攪拌均勻，倒入成型的中空栓中，5 °C冷卻形成復合栓。
[0030] 實施例3
[0031] 聚甲酚磺醛 90g 波洛沙姆 600g 聚乙二醇 4000 2000g 枸櫞酸 40g
[0032] 制備工藝：
[0033] 聚乙二醇4000處方量稱取，65°C加熱熔融，加入處方量枸櫞酸攪拌使溶解，倒入 中空的栓劑模具中，4 °C冷卻成中空栓；波洛沙姆處方量稱取，42 °C加熱熔融，加入聚甲酚磺 醛，攪拌均勻，倒入成型的中空栓中，4 °C冷卻形成復合栓。
[0034] 實施例4
[0035] 聚甲酚磺醛 90g 波洛沙姆 SOOg 聚乙二醇 4000 2000g 枸櫞酸 50g
[0036] 制備工藝：
[0037] 聚乙二醇4000處方量稱取，70°C加熱熔融，加入處方量枸櫞酸攪拌使溶解，倒入 中空的栓劑模具中，5 °C冷卻成中空栓；波洛沙姆處方量稱取，45 °C加熱熔融，加入聚甲酚磺 醛，攪拌均勻，倒入成型的中空栓中，5 °C冷卻形成復合栓。
[0038] 對比例1
[0039] 聚甲酚磺醛 90g 波洛沙姆 600g 聚乙二醇 4000 2000g 枸櫞酸 40g
[0040] 制備工藝：
[0041] 處方量稱取聚乙二醇4000、波洛沙姆，65°C加熱熔融，加入處方量枸櫞酸攪拌使溶 解，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，倒入栓劑模具中，4°C冷卻形成聚甲酚磺醛栓。
[0042] 對比例2
[0043] 聚甲酚磺醛 90g
[0044] 波洛沙姆 600g
[0045] 聚乙二醇 4000 2000g
[0046] 制備工藝：
[0047] 聚乙二醇4000處方量稱取，65°C加熱熔融，倒入中空的栓劑模具中，4°C冷卻成中 空栓；波洛沙姆處方量稱取，42°C加熱熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，倒入成型的中空栓 中，4°C冷卻形成復合栓。
[0048] 實施例5聚甲酚磺醛栓劑的質(zhì)量測定試驗
[0049] 1、漏油檢查
[0050] 取栓劑樣品，聚乙二醇層在底部，加入到孔徑Icm的特制漏斗（溫度37°C )中，模 擬腔道使用時，檢查聚甲酚磺醛栓是否存在漏油問題。
[0051] 2、有關(guān)物質(zhì)檢測
[0052] 色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱；流動相：以1 %乙酸銨溶液為流動相A，以 甲醇為流動相B ;采用梯度洗脫，程序如下：
[0053]
【主權(quán)項】
1. 一種含有聚甲酚磺醛的復合栓劑，其特征在于，該復合栓劑由外層的中空栓和內(nèi)層 的包芯栓組成，所述的中空栓由聚乙二醇和枸櫞酸組成，所述的包芯栓由聚甲酚磺醛和波 洛沙姆組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述含有聚甲酚磺醛的復合栓劑，其特征在于，所述的中空栓中聚 乙二醇和枸櫞酸的重量用量比為100 :〇. 5-4. 0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述含有聚甲酚磺醛的復合栓劑，其特征在于，所述的中空栓中聚 乙二醇和枸櫞酸的重量用量比為100 :1-2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述含有聚甲酚磺醛的復合栓劑，其特征在于，所述的聚 乙二醇為聚乙二醇4000。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述含有聚甲酚磺醛的復合栓劑，其特征在于，所述的包芯栓中聚 甲酚磺醛和波洛沙姆的重量用量比為1 :4-10。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述含有聚甲酚磺醛的復合栓劑，其特征在于，所述的包芯栓中聚 甲酚磺醛和波洛沙姆的重量用量比為1 :6-8。
7. -種聚甲酚磺醛復合栓劑的制備工藝，其特征在于該工藝包括如下步驟： (1) 將聚乙二醇4000加熱熔融，加入枸櫞酸攪拌使溶解，倒入中空的栓劑模具中，冷卻 得中空栓； (2) 將波洛沙姆加熱熔融，加入聚甲酚磺醛，攪拌均勻，注入步驟（1)得到的中空栓中， 冷卻形成聚甲酚磺醛復合栓劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有聚甲酚磺醛的復合栓劑及其制備工藝，該復合栓劑由外層的中空栓和內(nèi)層的包芯栓組成，所述的中空栓由聚乙二醇和枸櫞酸組成，所述的包芯栓由聚甲酚磺醛和波洛沙姆組成。本發(fā)明將低熔點基質(zhì)與高熔點基質(zhì)有效分離，更好地解決了聚甲酚磺醛栓劑使用中容易漏油的問題，同時避免了藥物在貯存過程中容易降解的問題，產(chǎn)品穩(wěn)定性高。
【IPC分類】A61P31-10, A61P31-04, A61K47-12, A61K9-02, A61K47-34, A61P31-12, A61K31-795
【公開號】CN104688671
【申請?zhí)枴緾N201510067998
【發(fā)明人】孫巧玲
【申請人】孫巧玲
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月9日