一種卡培他濱片劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種卡培他濱片劑。
【背景技術】
[0002] 卡培他濱是已上市的第一個口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，是用于治療 乳腺癌、結腸直腸癌的新型靶向藥物。該藥由羅氏公司（Roche)開發(fā)，商品名為"Xeloda"， 1998年4月在美國獲準上市，隨后陸續(xù)在瑞士等國上市。于1999年11月開始在中國進行 注冊臨床試驗，由北點、上海、廣州等地的5個國家抗腫瘤藥物臨床試驗研究中心進行臨床 試驗，并以商品名"希羅達"上市。
[0003] 卡培他濱理化性質為白色或類白色粉末。熔點：110~121°C。卡培他濱易溶于甲 醇，溶于乙醇和乙腈，略溶于水。比旋度：在25°C時，用無水甲醇溶液配制成含本品Iml含 IOmg的溶液的供試品溶液，測定本品的比旋度為+96.0°~+100.0°。由于本品結構中酯 鍵及糖部份不穩(wěn)定，遇水或堿性中易分解，弱酸中較穩(wěn)定。
[0004]目前批準的單位劑型是含150mg卡培他濱的淺桃色薄膜包衣片劑和含500mg卡培 他濱的桃色薄膜包衣片劑。市場上的卡培他濱片劑（Xeloda羅氏）典型地需要約7~12 分鐘以在水中崩解（USP崩解測試），這取決于片劑的尺寸。目前用于這些片劑的常規(guī)賦形 齊U，如乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，它們本身不能克服所述片劑中卡培他濱的粘結性。最終 結果是上市的片劑通過表面腐蝕慢慢崩解，由此在向吞咽-受損的患者口服施用前在水里 不是非常易于快速分散或崩解。
[0005]CN102302466A公開了一種可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物及其應用。由平 均粒徑為100~200ym的卡培他濱和藥學上可接受的賦形劑組成?？ㄅ嗨麨I微粉制備方 法如下：a)原料溶解于有機溶劑中，得到澄清溶液；b)減壓蒸餾，至溶液稍變渾濁；c)加入 正庚烷，攪拌混合，得到懸浮液；d)降溫至0~5°C，離心分離，過濾，干燥，即得。賦形劑中 含有崩解劑，并且制備卡培他濱微粉工藝復雜，且溶出緩慢。
[0006]CN102961342A提供一種新型的納米級卡培他濱顆粒，以二氧化硅氣凝膠作為卡 培他濱的載體，將卡培他濱溶解于無水乙醇中，再按配比加入二氧化硅氣凝膠，待吸附完全 后，干燥，之后加入純凈水，并送入乳化機中乳化，再經高壓均質機均質，所得均質液干燥后 即得納米級卡培他濱顆粒。制備工藝繁瑣，而且二氧化硅容易吸濕，導致制劑性能改變。
[0007]CN102988320A公開一種卡培他濱分散片組合物劑其制備方法，所述分散片，配方 如下：主藥卡培他濱其占比例范圍是70%~80% ;粘合劑聚乙烯吡咯烷酮K30其占比例范 圍是3%~7%;崩解劑低取代羥丙基纖維素鈉其占比例范圍是3%~7%;填充劑微晶纖維 素其占比例范圍是10%~20%。但是本發(fā)明溶出度較慢。
[0008]CN101522168A公開一種卡培他濱薄膜包衣藥物組合物及其制備方法：交聯(lián)聚乙 烯吡咯烷酮（顆粒大小< 15~400ym)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥乙酸鈉，低取代羥丙 纖維素，PharmaburstC或這些的任意組合,連同其它藥用賦形劑一起形成快速崩解片劑。所 述片劑在USP崩解裝置中37°C水中在少于2分鐘、優(yōu)選1分鐘內崩解，且所述片劑具有8~ 13scu的硬度。需要加入大量的崩解劑。
[0009]目前現(xiàn)有技術中大多應用了吸水性較強的粘合劑和崩解劑，有的需對原料的粒徑 進行微粉化處理或者原料晶型進行處理，但是都沒有解決產品吸潮和長期存放溶出度下降 問題。

【發(fā)明內容】

[0010] 現(xiàn)有技術中，為保證產品溶出迅速，加入了容易吸潮的崩解劑或二氧化硅，但是在 較為苛刻的環(huán)境下（40°C，92. 5%RH)，放置3個月（模擬南方夏天的時間段），片劑吸潮，崩 解劑或二氧化硅吸水膨脹使片面粗糙，同時因崩解劑吸濕膨脹后，崩解能力下降導致片劑 崩解變慢，溶出差。
[0011] 本發(fā)明擬提供一種，能崩解迅速、且穩(wěn)定性好的制劑。困擾發(fā)明人的問題是：直接 壓片，盡管會縮短片劑的崩解時間，但是由于卡培他濱流動性差，直接壓片難以實現(xiàn)，需對 原料進行處理，解決其流動性和可壓性問題；濕法制粒，需要加入大量崩解劑，以保證藥物 快速崩解，潮濕環(huán)境下放置，會造成片劑崩解時間延長。
[0012] 發(fā)明人考慮到，將卡培他濱與崩解劑一起制粒，然后與其他輔料混合均勻，壓片， 因為藥物充分分散在崩解劑的表面，有可能促進藥物溶出，但是試驗發(fā)現(xiàn)，得到的片劑同樣 崩解和溶出緩慢，原因是原料在20°c的水中，溶解度為26mg/ml，片劑在崩解過程中，會以 溶蝕為主，導致片劑崩解緩慢。并且加速考察后，崩解更慢，可能是崩解劑吸濕后，崩解能力 變差有關。
[0013] 進一步，發(fā)明人考慮到如果將藥物與外界水分隔離，制備成類似滲透泵的片劑，利 用滲透壓差，促進藥物溶出，有可能會取得較好的效果。因此發(fā)明人將卡培他濱與崩解劑一 起制粒，然后包衣，包衣材料為含有致孔劑聚維酮的醋酸纖維素，最后將包衣后的顆粒與藥 學上可接受的輔料混合均勻，壓片而成。結果藥物溶出緩慢，原因可能是聚維酮溶解較慢導 致。于是，發(fā)明人設想，在聚維酮的基礎上，再加入速溶山梨醇，當片劑接觸水后，速溶山梨 醇迅速溶解形成空洞，從而形成內外滲透壓差，崩解劑迅速吸水膨脹，將藥物推出，有可能 會得到迅速溶出的卡培他濱片劑，試驗結果證明了發(fā)明人的猜測。本發(fā)明制備的卡培他濱 片劑IOmin完全溶出，并且制備的片劑于40°C，92. 5%RH條件下加速考察6個月，溶出度基 本不變化。取得了意想不到的效果。
[0014] 具體而言，本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的：
[0015] 一種卡培他濱片劑，由卡培他濱和崩解劑混勻制粒后，包衣，再與崩解劑、填充劑、 潤滑劑壓制而成，包衣所用材料含有聚維酮、速溶山梨醇、醋酸纖維素。
[0016] 所述的卡培他濱片劑，崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙 基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
[0017] 所述的卡培他濱片劑，包衣增重7%~9% ;優(yōu)選地，包衣增重8%。
[0018] 所述的卡培他濱片劑，醋酸纖維素、聚維酮、速溶山梨醇的重量比為1:0. 04~ 0. 12 :0. 04~0. 12 ;優(yōu)選地，醋酸纖維素、聚維酮、速溶山梨醇的重量比為1:0. 1:0. 1。
[0019] 所述的卡培他濱片劑，填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種。
[0020] 所述的卡培他濱片劑，潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、山崳酸甘油酯中的一種或多 種。
[0021] 所述的卡培他濱片劑，由如下方法制備：
[0022] (1)卡培他濱和崩解劑混合均勻，然后加入乙醇適量，制粒，干燥，備用；
[0023] (2)將干燥后的顆粒加至流化床中，用含有聚維酮、速溶山梨醇的醋酸纖維素的乙 醇溶液包衣；
[0024] (3)將包衣后的顆粒，與崩解劑、填充劑、潤滑劑混合，壓片。
[0025] 所述的卡培他濱片劑，由如下方法制備：
[0026] (1)卡培他濱和交聯(lián)聚維酮混合均勻，然后加入乙醇適量，制粒，40°C干燥，備用；
[0027] (2)將干燥后的顆粒加至流化床中，用含有聚維酮、速溶山梨醇的醋酸纖維素的 80 %乙醇（V/V)溶液包衣；
[0028] (3)將包衣后的顆粒，與崩解齊U、填充劑、潤滑劑混合，壓片。
[0029] 本發(fā)明的卡培他濱片劑，與現(xiàn)有技術相比，具有如下優(yōu)勢：
[0030] (1)溶出快，基本不受濕度影響。
[0031] (2)工藝簡單，適合大生產需要。
【具體實施方式】
[0032] 以下實施例進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本 發(fā)明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在 本發(fā)明范圍之內。
[0033] 實施例1
【主權項】
1. 一種卡培他濱片劑，其特征在于，由卡培他濱和崩解劑混勻制粒后，包衣，再與崩解 劑、填充劑、潤滑劑壓制而成，包衣所用材料含有聚維酮、速溶山梨醇、醋酸纖維素。
2. 根據權利要求1所述的卡培他濱片劑，其特征在于，崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。
3. 根據權利要求1所述的卡培他濱片劑，其特征在于，包衣增重7%~9%。
4. 根據權利要求1所述的卡培他濱片劑，其特征在于，醋酸纖維素、聚維酮、速溶山梨 醇的重量比為1:0. 04~0· 12:0. 04~0· 12。
5. 根據權利要求4所述的卡培他濱片劑，其特征在于，醋酸纖維素、聚維酮、速溶山梨 醇的重量比為1:0. 1:0. 1。
6. 根據權利要求1所述的卡培他濱片劑，其特征在于，填充劑選自乳糖、微晶纖維素、 甘露醇中的一種或多種。
7. 根據權利要求1所述的卡培他濱片劑，其特征在于，潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、 山崳酸甘油酯中的一種或多種。
8. 根據權利要求1所述的卡培他濱片劑，其特征在于，由如下方法制備： (1) 卡培他濱和崩解劑混合均勻，然后加入乙醇適量，制粒，干燥，備用； (2) 將干燥后的顆粒加至流化床中，用含有聚維酮、速溶山梨醇的醋酸纖維素的乙醇溶 液包衣； (3) 將包衣后的顆粒，與崩解劑、填充劑、潤滑劑混合，壓片。
9. 根據權利要求8所述的卡培他濱片劑，其特征在于，由如下方法制備： (1) 卡培他濱和交聯(lián)聚維酮混合均勻，然后加入乙醇適量，制粒，40°C干燥，備用； (2) 將干燥后的顆粒加至流化床中，用含有聚維酮、速溶山梨醇的醋酸纖維素的80% 乙醇（V/V)溶液包衣； (3) 將包衣后的顆粒，與崩解劑、填充劑、潤滑劑混合，壓片。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種卡培他濱片劑，由卡培他濱和崩解劑混勻制粒后，包衣，再與崩解劑、填充劑、潤滑劑壓制而成，包衣所用材料含有聚維酮、速溶山梨醇、醋酸纖維素；該片劑利用滲透壓差，促進藥物溶出，取得了良好的技術效果。與現(xiàn)有技術相比，溶出快，基本不受濕度影響；工藝簡單，適合大生產需要。
【IPC分類】A61K9-36, A61K31-7068, A61P35-00, A61K47-10, A61K47-32, A61K47-38
【公開號】CN104644601
【申請?zhí)枴緾N201510067970
【發(fā)明人】張貴民, 郭增光, 朱姚亮
【申請人】山東新時代藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年2月9日