治療阿爾茨海默病的組合物和方法
【專利說明】治療阿爾茨海默病的組合物和方法
[0001] B.對相關(guān)申請的交叉引用：
[0002] 本申請要求2012年6月27日提交的臨時申請No. 61/664,860的優(yōu)先權(quán)，通過引 用將其全文合并入本文。
[000引 C.政府利益：
[0004] 本工作得到退伍軍人事務(wù)部醫(yī)學(xué)研究服務(wù)部口，邁阿密大學(xué)，米勒醫(yī)學(xué)院，病理和 醫(yī)學(xué)系，血液學(xué)/腫瘤學(xué)學(xué)科，南佛羅里達州退伍軍人事務(wù)基金會的支持進行研究和教育， 并且得到L. Austin Weeks捐贈基金會的支持進行泌尿科學(xué)研究。本工作還部分得到AUA 基金會研究學(xué)者計劃和AUA東南部撥款的支持。
[0005] D.合作研究協(xié)議各方；不適用
[000引 E.通過引用對所提交光盤中材料的并入；不適用
[0007] F.【背景技術(shù)】；不適用 [000引 G.發(fā)明簡述
[0009] 本公開涉及用于治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性病癥的組合物和方法。在一 個實施方案中，治療患有阿爾茨海默病的受試者的方法可W包括給藥于受試者治療量的具 有SEQ ID N0:1(式I)的氨基酸序列的生長激素釋放激素佑HRH)膚枯抗劑。在一些實施 方案中，SEQ ID NO: 1如下所示：
[0010] Ri-Tyri-D-Arg2-Asp3-A4-Ile5-A6-I'虹 7-A8-Har9-AW-AU-An-Val"-Leu"-Ai5-GlnW-A i7-Seri8-Alai9-A2〇-A2i-Leu22-Leu23-Gln24-Asp25-lle26-Nle27-D-Arg28-A29-R2-R3-NH2，
[0011] 其中 R1 是 PMc、化(3、Oct、N-Me-Aib、Dca、Ac-Ada、F'er、Ac-Amc、Me-NH-Sub、 PhAc-Ada、 Ac-Ada-D-Phe、 Ac-Ada-Phe、 Dca-Ada、 Nac、 Nac-Ada、 Ada-Ada 或 邸3 (邸2) w-CO-Ada ;
[001 引 A*是 Ala 或 Me-Ala ;
[001引 A?是Cpa或化e (巧5;
[0014] A?是 Ala、化l、Dip 或 Me-Ala ;
[00巧]AW是FPa5、Tyr(A化），其中Mk是Me或化；
[001 引 A"是 His 或 Arg;
[0017] A。是 Lys、Lys (0-11)、Lys (Me) 2或 ftrn ;
[001 引 A"是 Abu 或 Orn;
[001 引 A"是 Leu 或 Glu;
[0020] A2° 是 Har 或 His;
[0021] A2i是 Lys、Lys (Me) 2或 Orn ;
[0022] A29是 Har、Arg 或 A卵；
[0023] R2是目-Ala、Amc、Apa、Ada、AE sA、AE4P、e -Lys ( a -畑2)、A卵、或不存在；并且
[0024] R3是 Lys (Oct)、Ahx 或不存在。
[00巧]在一些實施方案中，GHRH膚枯抗劑具有本文進一步所述的SEQ ID NO: 2 (式II)的 氨基酸序列。
[0026] 在進一步的實施方案中，用于治療患有淀粉樣蛋白斑沉積的受試者的方法可W 包括給藥于受試者治療量的具有SEQ ID N0:1(式I)的氨基酸序列的生長激素釋放激 素佑HRH)膚枯抗劑。在一些實施方案中，GHRH膚枯抗劑具有本文進一步所述的SEQ ID N0:2(式II)的氨基酸序列。
[0027] 在另一個實施方案中，治療患有神經(jīng)退行性疾病的受試者的方法可W包括給藥于 受試者治療量的具有SEQ ID N0:1(式I)的氨基酸序列的生長激素釋放激素（GHRH)膚枯 抗劑。在一些實施方案中，GHRH膚枯抗劑具有本文進一步所述的SEQ ID N0:2(式II)的 氨基酸序列。神經(jīng)退行性疾病可W是阿爾茨海默病，老年癡呆，路易體癡呆，帕金森氏病， 亨廷頓氏病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥，及其組合。在一些實施方案中，神經(jīng)退行性疾病可 W是地中海熱，穆-韋二氏綜合癥（Muckle-Wells syn化ome)，特發(fā)性骨髓瘤，淀粉樣多神 經(jīng)病，淀粉樣也肌病，系統(tǒng)性神經(jīng)炎淀粉樣變，淀粉樣多神經(jīng)病，遺傳性腦出血伴淀粉樣變， 唐氏綜合癥，癢病，克雅氏病把reutzfel化-化cob disease),庫魯病，格-斯二氏綜合癥 (Gerstamnn-Straussler-Scheinker syn化ome)，甲狀腺髓樣癌，孤立性也房淀粉樣變性， 透析患者目2-微球蛋白淀粉樣變，包涵體肌炎，肌肉萎縮病中目2-淀粉樣蛋白沉積，II型 糖尿病，及其組合。
[0028] 在另外的實施方案中，保護神經(jīng)元細胞免受氧化脅迫的方法可W包括使神經(jīng)元細 胞與具有SEQ ID NO: 1(式I)的氨基酸序列的生長激素釋放激素佑HRH)膚枯抗劑接觸。在 一些實施方案中，GHRH膚枯抗劑具有本文進一步所述的SEQ ID N0:2(式II)的氨基酸序 列。
[0029] 在進一步的實施方案中，提高神經(jīng)元細胞存活力的方法可W包括使神經(jīng)元細胞與 具有SEQ ID N0:1(式I)的氨基酸序列的生長激素釋放激素佑HRH)膚枯抗劑接觸。在一 些實施方案中，GHRH膚枯抗劑具有本文進一步所述的SEQ ID N0:2(式II)的氨基酸序列。
[0030] 比附圖描述：
[0031] 圖1說明在Morris水迷宮（MWM)實驗中，GHRH枯抗劑MIA-690對于5XFAD轉(zhuǎn)基因 小鼠的行為參數(shù)的進行性改變的效果。通過W 2、5和10 y g的劑量每日皮下注射GHRH枯 抗劑MIA-690共6個月來治療小鼠。各組的合并標(biāo)準(zhǔn)誤差任S巧如下（A)對照：36.0，MIA -690 (2 y g) : 41. 2, MIA-690 巧 y g) : 33. 3, MIA-690 (10 y g) : 36. 9 ;炬）對照：21. 8, MIA-690 (2 y g): 31. 4, MIA-690 巧 y g) : 20. 6, MIA-690 (10 y g) : 16. 0 ; (C)對照：53. 1，MIA-690 但 y g) : 6 3. 4, MIA-690 巧 y g) : 51. 9, MIA-690 (10 y g) : 38. 0 ;值）對照：43. 6, MIA-690 (2 y g) : 74. 6, MI A-690巧y g) : 45. 3, MIA-690 (10 y g) : 40. 0。根據(jù)重復(fù)測量一般線性模型分析，* =相對于對 照 p<0.05。
[0032] 圖2顯示在Morris水迷宮（MWM)實驗中，MIA-690對于5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠的探索 (probe)參數(shù)的進行性改變的效果。通過W2、5和lOyg的劑量每日皮下注射GHRH枯抗劑 MIA-690共6個月來治療小鼠。數(shù)據(jù)W平均值+SEM表示。
[0033] 圖3顯示在第一和第六個月期間，在MWM實驗的空間采集中，MIA-690對于5XFAD 轉(zhuǎn)基因小鼠的行為參數(shù)的效果。通過W2、5和10 yg的劑量每日皮下注射GHRH枯抗劑 MIA-690共6個月來治療小鼠。各組的合并標(biāo)準(zhǔn)誤差任S巧如下（A)對照：28. 32, MIA-690 (2 y g) : 44. 1，MIA-690 巧 y g) : 25. 5, MIA-690 (10 y g) : 37. 6 ;炬）對照：30. 8, MIA-690 (2 y g) :47. 4, MIA-690 巧 y g) : 25. 0, MIA-690 (10 y g) : 43. 2 ; (C)對照：20. 1，MIA-690 (2 y g) : 15. 9， MIA-690 巧 y g) : 17. 6, MIA-690 (10 y g) : 28. 6 ;值）對照：22. 0, MIA-690 (2 y g) : 16. 6, MIA-6 90巧y g) : 19. 8, MIA-690 (10 y g) : 23. 5。根據(jù)重復(fù)測量一般線性模型分析，* =相對于對照 p<0.05。
[0034] 圖4證明超過6個月后MIA-690對于5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠的存活的效果。每條線的 數(shù)字代表每組的估計平均存活時間。通過W 2、5和10 y g的劑量每日皮下注射GHRH枯抗 劑MIA-690共6個月來治療小鼠。
[003引圖5顯示MIA-690對于5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠腦中淀粉蛋白樣-目1_42和T-蛋白積聚 的效果。通過W 2、5和10 y g的劑量每日皮下注射GHRH枯抗劑MIA-690共6個月來治療 小鼠。（* =相對于對照P<0. 05。數(shù)據(jù)W平均值+/-SEM表示）。
[0036] 圖6顯示MIA-690對于HCN-2細胞在存活力、自由基形成、體外酶和介質(zhì)表達方面 的效果。細胞用lOuM淀粉樣蛋白-目1_42處理，并用lOuM淀粉樣蛋白-目1_42和；種劑量 (lOnM，lOOnM和1 y M)的MIA-690組合處理。縮寫；R0S ;活性氧，GPx ;谷脫甘膚過氧化物 酶，抓NF ;腦源性神經(jīng)因子。* =相對于對照p<0. 05。數(shù)據(jù)W平均值+/-SEM表示。
[0037] 圖7證明GHRH枯抗劑膚（MIA-602，MIA-606和MIA-640)對于用淀粉樣蛋白-目1_42 處理的HCN-2細胞的存活力的效果。分化的HCN-2A神經(jīng)元細胞用單獨的10 y M淀粉樣蛋 白-目1_42處理并用10 y M淀粉樣蛋白-目1_42與lOnM, lOOnM和1 y M的MIA-602, MIA-606和 MIA 640的組合處理。處理之后，使用普洛麥格（Promega) Cell Titer %3《Aqueous非放射 性細胞增殖檢測按照供應(yīng)商的說明測定細胞存活力。在490nm測定吸收水平。數(shù)據(jù)為對照 的百分比（n = 3)。
[00測 I.詳細描述
[0039] 本發(fā)明不被限制于所述的特定的工藝、組合物或方法，因為該些是可W變化的。本 說明書中使用的術(shù)語僅僅是為描述特定形式或?qū)嵤┓桨傅哪康?，并非是要限制本發(fā)明的范 圍。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的一般理 解具有相同的含義。本文提及的所有出版物都通過引用將其全文合并入本文。由于在先發(fā) 明，本文沒有內(nèi)容應(yīng)當(dāng)被解釋為承認本發(fā)明不享有比該樣的公開更早的日期。
[0040] 如本文和所附的權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式的"一（a, an)"和"該（the)"包 括復(fù)數(shù)引用，除非上下文另有明確規(guī)定。因此，例如，提及"抗