專利名稱：掩蓋味道的包衣組合物的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種有效地掩蓋苦和不可口藥物的味道的包衣組合物。
發(fā)明的背景多數(shù)處方和非處方藥以片劑或膠囊口服。但是年齡處于兩端的患者，例如兒童和老人，常常難于吞咽這些固態(tài)的劑型。對(duì)于這些患者，藥物可做成咀嚼片或可分散片劑或液態(tài)劑量例如溶液、乳液和懸浮液。這些形式的藥劑會(huì)使味蕾感覺到藥物活性成分。當(dāng)以這些形式的劑型服用時(shí)，一些藥極苦，因此不適口。由此，就需要采取措施掩蓋這些藥物的味道，以增強(qiáng)患者的順從性。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有幾種技術(shù)使液態(tài)劑量可口。它們包括使用可感覺形式的在口腔內(nèi)暴露程度較低的藥物母體難溶鹽。含或不含調(diào)味劑的糖漿常常足以掩蓋藥物的味道。但是，部分藥物的苦味很明顯，以至于常規(guī)方法例如使用甜味劑、氨基酸、香味劑和吸收劑也不行。如果該藥物廣泛用于治療兒童或老人，這就尤其成問題。因此，就需要研究一種方法，可有效地掩蓋苦藥的味道。
US4808411描述了一種掩蓋藥物味道的組合物，它含有紅霉素及其衍生物和卡波姆。據(jù)認(rèn)為藥物-聚合物配合物通過紅霉素化合物的胺基與卡波姆的羰基之間的離子引力，和不溶的卡波姆的凝膠性能而結(jié)合。這就形成了紅霉素復(fù)合物在非離子水性介質(zhì)中的最小溶出度，使藥物從配合物中足夠緩慢地放出，以避免口腔內(nèi)明顯感覺到苦味。在胃-腸道，離子環(huán)境引發(fā)紅霉素復(fù)合物的釋放。由此，通過控制游離形式藥物的可獲量，就可掩蓋藥物味道。但是，該方法僅適于掩蓋能形成可逆配合物的藥物，由此限制了其應(yīng)用。
US4865851描述了掩蓋味道的脫氧膽酸配合物，該藥物顆粒有完整的脂肪或脂肪混合物包衣，所述脂肪不溶于水，而且在口服時(shí)用于掩蓋脫氧膽酸的苦味。但是，該包衣使溶解度顯著降低，因此，脫氧膽酸懸浮液的生物利用度比片劑形式顯著低。
US5695784描述了掩蓋苦藥味道的方法，其中包衣組合物含有甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯與中性的甲基丙烯酸酯的陽離子共聚物、中性的聚甲基丙烯酸甲酯和/或乙酯化合物、聚甲基丙烯酸或乙基纖維素和檸檬酸三乙酯和任選的羥丙基甲基纖維素的季銨化合物。該包衣組合物需要用大量聚合物來有效地掩蓋味道。
發(fā)明的概述本發(fā)明涉及一種包衣組合物和施加到藥物化合物構(gòu)成的核外面，有效地掩蓋藥物化合物味道的藥物包衣組合物的制備方法。該核主要可含有原始的藥粒、顆粒、晶體、丸或者甚至是單位劑量的形式如片劑。該包衣包含形成膜的聚合物和高粘度可溶脹聚合物，也任選包含包衣的其他合適成分，包括潤(rùn)滑劑、增塑劑和輸送劑(channeling agent)。
成膜聚合物與可溶脹聚合物的組合物在膜內(nèi)具有屏障的性能，控制適于掩蓋味道的初始的藥物釋放，而不會(huì)連累到藥物在常規(guī)即釋劑型規(guī)定期間內(nèi)的釋放。對(duì)于很苦的藥物，可以采用常規(guī)的包衣聚合物，在微核上應(yīng)用高至80％的聚合物。本發(fā)明的組合物能夠用10-15％那么少的聚合物，相當(dāng)于20-30％所用固體總量，就獲得同樣的掩蓋味道的程度。由此就可形成均勻的包衣厚度、加工的可重復(fù)性、更快的溶解速率，同時(shí)不會(huì)犧牲生物利用度。它也使加工成本合適，同時(shí)耗時(shí)少。
多種聚合物都能夠用來形成膜。這些成膜聚合物的非限制性例子可以歸為丙烯酸類聚合物、纖維素聚合物或乙烯基聚合物。所用的丙烯酸類聚合物是購(gòu)自Rohm Pharma以Eudragit 為商標(biāo)的聚合物。更優(yōu)選的丙烯酸類聚合物可以是以Eudragit  L和Eudragit S 商標(biāo)出售的甲基丙烯酸共聚物，和以Eudragit NE 商標(biāo)出售的聚丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯。
有用的纖維素膜的成膜劑包括烷基纖維素，例如甲基或乙基纖維素和羥烷基纖維素(例如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)。形成烷基纖維素膜的聚合物包括Dow Chemicals以商標(biāo)Methocel ETM和Surelease出售的聚合物和FMC的Aquacoat 。形成乙烯基膜的聚合物的例子包括聚乙酸乙烯酯或聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯。使用的成膜聚合物的干重最高可達(dá)要掩蓋味道的核重量的30％。
可以用來與成膜聚合物組合的可溶脹聚合物包括聚羧乙烯、高粘度膠、角叉菜膠、高粘度乙烯基聚合物或高粘度纖維素聚合物，例如MethocelTMK系列聚合物(商標(biāo)Dow Chmeical)?？扇苊浘酆衔锏暮靠梢詾槌赡ぞ酆衔锔芍氐?.1-20％。
所述包衣組合物可以任選包含常規(guī)用作輸送劑的藥理上可接受的賦形劑，例如淀粉、乳糖或(PEG)聚乙二醇。該輸送劑的含量可以高達(dá)成膜聚合物干重的100％，優(yōu)選60％，或更優(yōu)選高達(dá)30％。
所述的包衣組合物還含有潤(rùn)滑劑，它用作抗粘結(jié)劑(例如滑石粉、二氧化硅膠體和硬脂酸鎂)和藥學(xué)上可接受的增塑劑(例如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三乙基檸檬酸乙酸酯、三乙基檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯和癸二酸二丁酯)。潤(rùn)滑劑的含量可以高達(dá)成膜聚合物干重的200％，更優(yōu)選高達(dá)成膜聚合物干重的100％。增塑劑的含量可以高達(dá)成膜聚合物干重的40％。被包裹的配制物可以任選在高溫下完成加工處理。
包衣中的聚合物總量高達(dá)藥物核重量的30％，或優(yōu)選更多，藥物核重量的10％就足以掩蓋高水溶性藥物的苦味。
由本發(fā)明組合物獲得的要掩蓋味道的被包裹顆粒能夠與食物或飲料混合，能夠用來制備口服的液態(tài)懸浮液，或能夠配制成常規(guī)口服的整片、可咀嚼片或可分散片。在制成片劑或液態(tài)懸浮液過程中，能夠使用常規(guī)行業(yè)中眾所周知的藥學(xué)上可接受的成分。對(duì)于用于懸浮液，平均粒度優(yōu)選小于50目(297微米)。所述藥物可以任選首先配制成丸、片或膠囊，然后可以包裹，以掩蓋味道。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是不限制本發(fā)明的范圍。
發(fā)明的詳細(xì)說明實(shí)施例1表1.1示出了用來掩蓋多種藥物核的味道的包衣組合物
表1.1
為了制備包衣溶液，攪拌下30分鐘內(nèi)將滑石粉的水分散液(30％w/w)加入到1％w/w聚羧乙烯的水分散液中。最后，攪拌下30-40分鐘內(nèi)將聚羧乙烯-滑石粉分散液加入增塑的(用PEG1500)Eudragit分散體中。
制備核顆粒的步驟表1.2
從British Standard Sieve(BSS)#44篩出已稱量的組分(除了Aerosil 200)，并在雙圓錐混合機(jī)內(nèi)混合10分鐘，然后加入Aerosil 200(從BSS#60篩下)，再混合2分鐘。接著，用水將混合物成粒，并在淺盤干燥器內(nèi)60℃干燥24小時(shí)。將得到的粒子過篩，得到(BSS)#44/#85部分。
用0.5％硬脂酸鎂潤(rùn)滑形成的顆粒(150g)，并采用Wurster包衣機(jī)(購(gòu)自德國(guó)Glatt GmbH的Glatt GPCG-1)，用制備的包衣溶液噴淋。使用的包衣的聚合物總量為核重量的12.0％，而使用的固體總量為核重量的26％。僅12％的包衣聚合物總量就足以掩蓋氟哌酸的苦味，同時(shí)給出即刻釋放的配制物(表1.3)所需的最佳溶出。
表1.3
實(shí)施例2在該實(shí)施例中，將布洛芬成粒，并按如下所述包衣以掩蓋味道。
表2.1
從BSS#44篩出已稱量的布洛芬、Avicel 102、淀粉1500和PVP K-30，并在雙圓錐混合機(jī)內(nèi)混合10分鐘。從BSS#60篩下Aerosil 200，并加入雙圓錐混合機(jī)內(nèi)的混合物中，再混合2分鐘。用水將混合物成粒，并在淺盤干燥器內(nèi)60℃干燥4小時(shí)。從BSS#44和BSS#85篩過后，用硬脂酸鎂(0.75g)潤(rùn)滑#44/85部分(150gm)。用實(shí)施例1(表1.1)所述的制備的包衣溶液噴淋干燥和潤(rùn)滑過的顆粒(150.0g)。僅占核重量6％的包衣聚合物(使用的固體總量為13％)就足以掩蓋布洛芬的苦味。當(dāng)包衣的顆粒在口內(nèi)停留1.2分鐘時(shí)，不會(huì)有任何苦味。該包衣不會(huì)顯著影響布洛芬的溶解度，如表2.2所示。
表2.2
實(shí)施例3表3.1
依托度酸、Avicel PH102、淀粉1500和PVP K-30在雙圓錐混合機(jī)內(nèi)混合。從BSS#60篩出的Aerosil 200加入混合物中，混合2分鐘。用水將混合物成粒，并60℃干燥4小時(shí)。篩干燥過的物料，得到BSS#44/85部分，并用硬脂酸鎂(0.75g)潤(rùn)滑。用實(shí)施例1(表1.1)所述的制備的包衣溶液噴淋干燥和潤(rùn)滑過的顆粒(150.0g)。僅占核重量12％的包衣聚合物總量就足以掩蓋藥物的苦味。使用的固體總量為26％。包衣的顆粒具有最佳溶解度，如表3.2所示。
表3.2
實(shí)施例4表4.1
撲熱息痛、Avicel PH102、淀粉1500和PVP K-30在雙圓錐混合機(jī)內(nèi)混合。從BSS#60篩出Aerosil 200，并混合2分鐘。用水將混合物成粒，并60℃干燥4-5小時(shí)。用硬脂酸鎂(0.75g)潤(rùn)滑150g干燥部分(BSS#44/85)。用實(shí)施例1(表1.1)所述的制備的包衣溶液噴淋干燥和潤(rùn)滑過的顆粒(150g)。使用的聚合物總量和固體量分別占核重量的8％和17.5％，這足以掩蓋藥物的苦味，而不影響溶解度(表4.2)。
表4.2
實(shí)施例5
將HPC-L溶解于水中，然后劇烈攪拌下加入卷須霉素鹽酸鹽和滑石粉，來制備分散液。使懸浮液均勻化達(dá)30分鐘，過篩并覆蓋到100g平均粒度為170微米的微晶纖維素球上(Celphere ，F(xiàn)MC Corp.，USA)。
形成層的步驟將Celphere珠(100g)加入Wurster包衣機(jī)(購(gòu)自德國(guó)GlattGmbH的Glatt GPCG-1)的加工腔內(nèi)，并以5-9g/min速率從底部噴涂制備好的藥物懸浮液。噴淋結(jié)束后，干燥載有藥物的核。
用0.75g Aerosil (從BSS#60目篩出)潤(rùn)滑150g干燥過的核，并用下述表5.2所述的制備好的包衣溶液噴淋。
表5.2
使用的包衣的聚合物總量為核重量的11.90％，使用的固體總量為核重量的27％。用施加的包衣可掩蓋卷須霉素的苦味，不影響溶解度，如表5.3所示。
表5.3
實(shí)施例6表6.1描述了另一種包衣組合物，它含有成膜聚合物(乙基纖維素)和可溶脹聚合物(聚羧乙烯)。
表6.1
為了制備包衣溶液，在攪拌下在30分鐘內(nèi)將滑石粉水分散液(30％w/w)加入到1％聚羧乙烯的水分散液中。最后，攪拌下于30-40分鐘內(nèi)，將聚羧乙烯-滑石粉分散液加入增塑過的(檸檬酸三乙酯)的乙基纖維素分散液中。
使用如表6.2所示的配方，制備含撲熱息痛的核。
表6.2
撲熱息痛、PVP K-30、乳糖和Avicel PH101在雙圓錐混合機(jī)內(nèi)混合10分鐘。接著，用水將它們制成粒，在淺盤干燥器內(nèi)60℃干燥4小時(shí)，并過篩得到BSS部分#30/85。這樣得到的顆粒用Aerosil 200潤(rùn)滑，并采用Wurster包衣機(jī)(德國(guó)GmbH的Glatt GPCG-1)用制好的包衣溶液噴淋。使用的包衣的聚合物總量為核重量的12％。該包衣可有效地掩蓋撲熱息痛的刺激味道，也給出所要求的溶出度分布，如表6.3所示。
表6.3
實(shí)施例7實(shí)施例涉及與表6.1所示相同的包衣組合物，其中乙基纖維素與聚羧乙烯以100∶2比例混合。包衣過的藥物顆粒由卷須霉素堿構(gòu)成，其組分如表7.1所示。
表7.1
將已稱量的卷須霉素、乳糖、Avicel PH101和PVP K-30從BSS#44篩出，并在雙圓錐混合器內(nèi)干混。用足量水將混合物制粒，形成粘合性物料。該濕物料在淺盤干燥器內(nèi)干燥，并從BSS#30篩出，留在BSS#85上。用篩出的Aerosil(從BSS#60篩出)潤(rùn)滑干燥過的物料，然后裝入Glatt GPCG-1 Wurster，用乙基纖維素-聚羧乙烯溶液(如表6.1所示)包衣。
使用的聚合物總量占核重量的15％(使用的固體總量為34.35％)，就足以掩蓋卷須霉素的苦味，而不會(huì)明顯影響溶出度。
表7.2示出了采用USP儀器-2包衣過和未包衣顆粒在75rpm下在900ml 0.1N鹽酸中的溶出度分布。
表7.2
雖然根據(jù)具體實(shí)施方式
描述了本發(fā)明，但是本行業(yè)內(nèi)的普通技術(shù)人員會(huì)明白某些改變和等效物，所述改變和等效物都處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于含藥物的藥物核的包衣膜的包衣組合物，所述組合物含有合適的成膜物質(zhì)與高粘度可溶脹聚合物和任選的其他適用于包衣的組分的混合物，所述其他組分包括潤(rùn)滑劑、增塑劑和輸送劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的成膜物質(zhì)含有甲基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、烷基纖維素或它們的混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所用的成膜聚合物的干重最高達(dá)核重量的30％。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的高粘度可溶脹聚合物包括聚羧乙烯、角叉菜膠、聚乙烯醇、纖維素聚合物或其他合適的高粘度膠。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的可溶脹聚合物的含量占成膜聚合物干重的0.1-20％w/w。
6.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的高粘度可溶脹聚合物是聚羧乙烯。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的輸送劑包括或選自乳糖、淀粉、滑石粉及其混合物。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述的輸送劑的含量高達(dá)聚合物干重的100％。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的輸送劑的含量高達(dá)聚合物干重的60％。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述的輸送劑的含量高達(dá)聚合物干重的30％。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中有潤(rùn)滑劑，而且選自滑石粉、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、氧化硅膠體及其混合物。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的潤(rùn)滑劑的含量高達(dá)成膜聚合物干重的200％。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的潤(rùn)滑劑的含量高達(dá)成膜聚合物干重的100％。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的增塑劑加入到膜內(nèi)，而且選自聚乙二醇、乙酰單酸甘油乙酯、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三乙基檸檬酸乙酸酯、三乙基檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯及其混合物。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述的增塑劑的含量高達(dá)成膜聚合物干重的40％。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述的增塑劑是聚乙二醇(PEG)。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，它含有的聚合物干重占核重量的0.5-30％。
18.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述的包衣顆粒配制成噴粉、干粉、liquitabs、懸浮液、乳液或整片可咀嚼或可分散片或任何其他合適的口服劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含藥物的藥物核的膜包衣用的包衣組合物，該組合物含有合適的成膜物質(zhì)與高粘度可溶脹聚合物。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1615121SQ99816588
公開日2005年5月11日 申請(qǐng)日期1999年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月19日
發(fā)明者G·慕克吉, M·庫(kù)馬爾, H·森 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司