專(zhuān)利名稱(chēng)：超極化氦－3微泡氣體的截留方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及超極化的氦-3(“3He”)，具體地，本發(fā)明特別適合在核磁共振成像(“MRI”)和核磁共振譜醫(yī)療診斷中的應(yīng)用。
發(fā)明技術(shù)背景通常，人們一直采用MRI通過(guò)激發(fā)人體中氫分子(存在于水質(zhì)子中)核產(chǎn)生圖像。但是，最近人們發(fā)現(xiàn)，極化的惰性氣體可以得到某些人體區(qū)域和部位的改進(jìn)圖像，而迄今為止以這一形式所得到的圖像都不令人滿(mǎn)意。人們發(fā)現(xiàn)，極化的3He和氙-129(“129Xe”)特別適合于這一目的?？上?，正如下面將要討論的，氣體的極化狀態(tài)對(duì)處理?xiàng)l件和環(huán)境條件很敏感，并且令人不滿(mǎn)意地，它們可能相當(dāng)快地從極化狀態(tài)衰變。
某些惰性氣體核(如129Xe或3He)超過(guò)固有態(tài)或平衡態(tài)的“極化”或超極化，即玻耳茲曼(Boltzmann)極化，由于它增強(qiáng)和增加了MRI信號(hào)強(qiáng)度，允許物理學(xué)家們獲得體內(nèi)物質(zhì)更好的圖像，因此是合乎人們需要的。參見(jiàn)Albert等人的美國(guó)專(zhuān)利5,545,396，該專(zhuān)利的公開(kāi)部分作為參考文獻(xiàn)引入本文。
對(duì)于醫(yī)療應(yīng)用來(lái)說(shuō)，超極化氣體產(chǎn)生之后，在其注入到病人體內(nèi)之前，經(jīng)過(guò)處理以形成無(wú)毒或消過(guò)毒的組合物?？上?，在超極化氣體收集過(guò)程中及之后，它可能相當(dāng)快地變質(zhì)失效或衰變(失去其超極化狀態(tài))，因此必須小心地處理、收集、運(yùn)輸和儲(chǔ)存。與超極化氣體縱向馳豫時(shí)間相關(guān)聯(lián)的衰變常數(shù)“T1”，通常用于描述在一定容器內(nèi)氣體樣品去極化所花的時(shí)間長(zhǎng)度。因?yàn)槌瑯O化狀態(tài)對(duì)環(huán)境和操作因素很敏感，以及氣體從其超極化狀態(tài)到其計(jì)劃的最終應(yīng)用，即送達(dá)病人之前可能存在的不希望衰變，因此處理超極化氣體是非常關(guān)鍵的。超極化氣體的加工、運(yùn)輸和儲(chǔ)存-以及氣體送達(dá)病人或最終用戶(hù)-都可能使超極化氣體遇到各種馳豫機(jī)制，例如磁梯度、環(huán)境或接觸的雜質(zhì)等。
過(guò)去，為了把超極化氣體輸送給病人，人們提出了各種超極化傳輸方式，如注射和吸入方式。吸入超極化氣體典型地對(duì)肺或呼吸型圖像是優(yōu)選的。為了達(dá)到其他部位，可以采用其他輸送途徑和技術(shù)。但是，因?yàn)楹ぴ谌缰?lèi)或血液之類(lèi)的通常載體流體中比氙更不易溶解，所以幾乎只使用3He進(jìn)行肺部成像，而不是其他目標(biāo)部位成像。
最近的進(jìn)展提出了使用微泡懸浮液克服氦的低溶解度問(wèn)題。參見(jiàn)Chawla等人所著“使用激光極化的3He微泡的活體內(nèi)磁共振血管成像(In vivo magnetic resonance vascular imaging using laser-polarized3He microbubbles)”，95 Proc.Natl.Acad.Sci.美國(guó)，第10832-10835頁(yè)(1998年9月)。Chawla等人建議，使用射線照相造影劑作為在可注射的制劑中輸送超極化3He氣體微泡的注射流體。然后，為了使病人的血管系統(tǒng)成像，將該制劑注入病人體內(nèi)。
總地來(lái)說(shuō)，目前用于承載或生產(chǎn)微泡混合物的一種方法是通過(guò)“非能動(dòng)”滲透性。即基于泡本身的氦滲透性，超極化3He典型地進(jìn)入微泡壁。因此，這種氣體承載方法可能花費(fèi)相當(dāng)多的時(shí)間，這會(huì)使得超極化氣體過(guò)度地衰變。此外，與流體，甚至與微泡接觸都可能造成接觸所誘導(dǎo)的去極化作用，它可能支配了超極化3He的馳豫機(jī)制，還引起超極化的氣體壽命不合需要的減少。
同樣地，依然需要改進(jìn)微泡3He制劑和承載方法，以使極化氣體衰變降至最小，于是提高了微泡制劑的T1。
此外，還需要增加溶解超極化氣體氙的容易程度，而在以前這是一個(gè)難以解決的問(wèn)題。
發(fā)明目的和簡(jiǎn)要說(shuō)明因此，本發(fā)明的目的是提高可注射超極化3He微泡溶液的T1。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是減少接觸誘導(dǎo)的去極化影響，以增加可注射微泡產(chǎn)品的超極化壽命。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是以一種方法生產(chǎn)一種可注射的微泡溶液，它可提高了可注射制劑中超極化3He在微泡里的濃度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供以一種方式向受治療者提供極化微泡注射制劑的方法和設(shè)備，該方式能迅速混合并輸送制劑，以便在衰變失效之前就能利用極化狀態(tài)的氣體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是在改進(jìn)的容器和注射輸送系統(tǒng)中加工和制成超極化3He氣體混合物，這些容器和系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)能夠抑制收集的極化氣體的去極化作用。
本發(fā)明的另一目的是提供方法、表面材料和容器，它將使微泡溶液中3He氣體的超極化態(tài)因順磁性雜質(zhì)、氧暴露、雜散磁場(chǎng)和表面接觸馳豫等因素的一種或多種導(dǎo)致的去極化作用降至最低。
本發(fā)明的另一目的是提供一種把超極化129Xe由氣態(tài)轉(zhuǎn)換成液態(tài)的溶解輔助方法。
通過(guò)本發(fā)明能夠滿(mǎn)足這些以及其他一些目的，本發(fā)明涉及了與微泡相關(guān)的超極化氣體可注射溶液(溶解的或液體)產(chǎn)品，以及有關(guān)的生產(chǎn)和輸送方法、體系和裝置。
本發(fā)明的第一個(gè)方面是涉及一種生產(chǎn)可注射超極化3He制劑的方法。該方法包括以下步驟向小室中加入許多微泡，然后把一些超極化3He加入有許多微泡的小室中。容器中的壓力提高到高于一個(gè)大氣壓。然后在一定量的超極化氣體和微泡進(jìn)入小室之后，向小室中加入一些液體。有(充滿(mǎn))超極化3He的微泡接觸該液體，由此得到可注射的超極化3He微泡制劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，壓力提高到2個(gè)大氣壓以上，并且優(yōu)選地提高到約2-10大氣壓。在微泡加入小室之后而在液體加入小室之前實(shí)施提高壓力步驟是優(yōu)選的。
優(yōu)選地，液體溶液如此選擇，以致在氣體與液體溶液接觸時(shí)它可抑制氣體的去極化作用。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，液體如此選擇，3He在其液體中的溶解度值很低(優(yōu)選地小于約0.01，更優(yōu)選地小于約0.005-0.008)，或者3He在其液體中的擴(kuò)散系數(shù)值很高。在操作中，在缺少注射液的情況下形成微泡表面或壁，以使超極化3He自由地穿過(guò)微泡的外籠式的殼，然后流體或液體圍繞著籠式殼上的開(kāi)口，在那里以這樣一種方法俘獲超極化氣體，以抑制氣體從微泡轉(zhuǎn)移或浸出。此外，或者另外，流體本身的加入的量相對(duì)有限，這樣可以降低微泡中3He與流體中3He之間的壓力差，和/或一些3He可與液體溶液預(yù)混合。降低壓力差(微泡外部液體中3He飽和或平衡)能夠減少3He從那里遷移的量。
此外，即使3He離開(kāi)泡，所選擇流體低溶解度也會(huì)減少氦從泡遷移出的量，直到平衡/飽和，以延長(zhǎng)其相關(guān)的極化，由此延長(zhǎng)了可注射的微泡混合物的T1。事實(shí)上，在確定可注射制劑本身足夠長(zhǎng)的T1時(shí)，選擇流體將是一個(gè)很重要的因素。另外或者額外地，對(duì)于將3He溶解在液體中的制劑，該液體具有很高的3He擴(kuò)散系數(shù)是優(yōu)選的(高擴(kuò)散優(yōu)選地是指約1.0×10-5厘米2/秒，更優(yōu)選地是至少1.0×10-4厘米2/秒)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是涉及一種用于活體內(nèi)注射的極化氣態(tài)3He的混合與配制方法。該方法包括把一些微泡加入容器中，然后將容器抽真空等步驟。該方法還包括把第一個(gè)量的超極化3He加入有微泡的抽空容器中，該步驟之后把第二個(gè)量的流體加入容器中，以形成泡溶液。然后從容器中排走泡溶液，并注入被治療者。
優(yōu)選地，第二個(gè)量的流體含有基本除氧的流體，注射步驟包括往插入被治療者血管的原地定位的導(dǎo)管中輸送泡溶液。還優(yōu)選的是，接近注射步驟時(shí)臨時(shí)地進(jìn)行本方法的混合步驟(優(yōu)選地在注射前約30秒內(nèi)進(jìn)行)。
本發(fā)明的另一方面是涉及溶解氣態(tài)超極化129Xe的方法。該方法包括以下步驟向小室中加入第一個(gè)量的泡，然后把第二個(gè)量的超極化129Xe加入小室中，以致至少部分129Xe接觸微泡。該方法還包括溶解部分129Xe，然后在將129Xe溶解相輸送給受治療者之前，使所有的微泡與129Xe基本分離等步驟。微泡起作加速溶解氣態(tài)129Xe的加速劑作用。
本發(fā)明還有另一個(gè)方面是可活體內(nèi)注射的藥用流體超極化產(chǎn)品。該產(chǎn)品包括第一個(gè)量由第一種材料生成的微泡，和第二個(gè)量的超極化3He。該產(chǎn)品還包括第三個(gè)量的液體載體溶液。第三個(gè)量小于或基本上等于第一個(gè)和第二個(gè)量的和。
優(yōu)選地，微泡的直徑小于約10微米，可注射產(chǎn)品的單個(gè)丸劑大小約50cc。
本發(fā)明包括增加每個(gè)微泡中3He密度(增加負(fù)載密度)的方法，和增加泡填充密度的方法，以把泡更密實(shí)地填充在溶液中。每種方法都能提供一個(gè)或多個(gè)更強(qiáng)的信號(hào)強(qiáng)度和更有效的T1。
此外，本發(fā)明可以允許減小的丸劑型號(hào)的3He量。例如，靜脈超極化氣體微泡注射量約5-50cc，更優(yōu)選地約15-30cc，可為臨床應(yīng)用圖像提供足夠的信號(hào)。優(yōu)選地，本發(fā)明的微泡制劑還可以這樣形成，以致氣體微泡直徑小于約10微米，更優(yōu)選地約8微米或更小，以便能夠注射到循環(huán)系統(tǒng)的靜脈側(cè)，然后通過(guò)毛細(xì)作用到達(dá)循環(huán)系統(tǒng)的動(dòng)脈側(cè)。
有利地，一個(gè)或多次將氣體載入泡、延遲其逸出、流體填充和流體相容性可能有利于以一種方式輸送一定量的3He，這種方式能使氣體以充足的量和強(qiáng)度注射到目標(biāo)部位，以便提供臨床應(yīng)用信息。
認(rèn)識(shí)到微泡制劑的非常有限的(T1)壽命，本發(fā)明還提供了迅速混合和輸送的工具，該工具能臨時(shí)地在接近注射(優(yōu)選地通過(guò)導(dǎo)管進(jìn)行注射)之前進(jìn)行泡混合和制劑的制備。本發(fā)明還能使NMR線圈定位，和/或在操作上與微泡制劑相連接(在充氣泡制劑支撐小室上，或相連的管、導(dǎo)管或支撐小室桿上)，以便使極化測(cè)量值隨已計(jì)劃的輸送而獲取，以更好地校準(zhǔn)信號(hào)強(qiáng)度和/或減少去極化物質(zhì)的輸送。


圖1A圖示說(shuō)明了本發(fā)明的微泡結(jié)構(gòu)的另一實(shí)施方案。
圖2圖示說(shuō)明了將液體加入微泡和超極化3He氣體混合物中的裝置。
圖3圖示說(shuō)明了圖2的液體形成外壁或關(guān)閉微泡殼中的一個(gè)或多個(gè)籠狀開(kāi)口，以便俘獲在其中超極化氣體。
圖4圖示說(shuō)明了在準(zhǔn)備將預(yù)定量微泡混合物注射到目標(biāo)時(shí)，圖2微泡混合物從混合容器中的抽出。
圖5A是說(shuō)明抽空輸送和混合系統(tǒng)的前視圖。
圖5B是圖5A的前視圖，顯示了注射器(為了容易表示，注射器和容器都放大顯示)抽出和注射輸入技術(shù)。
圖6是可注射微泡產(chǎn)品配制方法框圖。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明現(xiàn)在參考附圖將更充分地描述本發(fā)明，其中展現(xiàn)了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案。但是，可以多種不同方式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，并且不應(yīng)該將本發(fā)明局限于這里所述的實(shí)施方案；更確切地說(shuō)，提供這些實(shí)施方案為的是使公開(kāi)得更徹底，更完整，并將本發(fā)明的保護(hù)范圍全面提供給本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員。在全篇中，相同的數(shù)字是指相同的部件。在圖中，為了清楚起見(jiàn)放大了某些圖，或?yàn)榱苏f(shuō)明的目的，畫(huà)出某些圖，同樣地，這些圖都未按比例畫(huà)出。例如，典型的微泡大小是這樣的，它(優(yōu)選地大小為約10微米或更小)比5_3He原子大得多(例如大約2000倍)。另外，將要認(rèn)識(shí)到，泡的分子組成(與一種或多種特定泡材料相對(duì)應(yīng))將提供一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口的特定構(gòu)型和大小以及殼和壁的結(jié)構(gòu)，這里這些圖僅用于用圖表示和討論。背景-極化氣體馳豫過(guò)程一旦超極化，極化氣體馳豫時(shí)間(T1)有一個(gè)理論上限，這是基于采用基礎(chǔ)物理學(xué)所說(shuō)明的碰撞馳豫作用，即在沒(méi)有其他去極化因素的條件下，一定樣品由于超極化原子互相碰撞而導(dǎo)致的衰變或去極化所花費(fèi)的時(shí)間。例如，3He原子通過(guò)3He-3He碰撞中的偶極-偶極相互作用而馳豫，同時(shí)129Xe原子在129Xe-129Xe碰撞中，通過(guò)N-I自旋旋轉(zhuǎn)相互作用(其中N是分子角動(dòng)量，I表示核自旋旋轉(zhuǎn))而馳豫。換句話說(shuō)，由碰撞的原子的旋轉(zhuǎn)角動(dòng)量通過(guò)吸收保持與核自旋翻轉(zhuǎn)相聯(lián)系的角動(dòng)量。無(wú)論如何，因?yàn)閮蓚€(gè)過(guò)程在惰性氣體-惰性氣體碰撞中都存在，得到的兩個(gè)馳豫速率都與氣體壓力成正比(T1與壓力成反比)。因此，在一個(gè)大氣壓時(shí)，3He的理論馳豫時(shí)間(T1)是約744-760小時(shí)，而對(duì)于129Xe來(lái)說(shuō)，相應(yīng)的馳豫時(shí)間是約56小時(shí)。參見(jiàn)Newbury等人所著“氣體3He-3He磁偶極自旋馳豫(Gaseous3He-3He MagneticDipolar Spin Relaxation)”，48物理評(píng)論(Phys.Rev.)A，No.6，第4411頁(yè)(1993)；Hunt等人所著“自然氙中129Xe核磁共振(NuclearMagnetic Resonance of129Xe in Natural Xenon)”，130物理評(píng)論，第2302頁(yè)(1963年)?？上?，其他馳豫過(guò)程阻礙了達(dá)到這些理論馳豫時(shí)間。例如，氣體129Xe和3He與容器壁的碰撞(“表面馳豫”)在歷史上一直支配大多數(shù)馳豫過(guò)程。對(duì)于3He來(lái)說(shuō)，在對(duì)氦低滲透性的特別玻璃容器中，已達(dá)到大多數(shù)已知的更長(zhǎng)馳豫時(shí)間。過(guò)去，表面馳豫機(jī)制的基本理解是難以捉摸的，這使得相關(guān)T1可預(yù)見(jiàn)性很困難。
Driehuys等人的美國(guó)專(zhuān)利5,612,103描述了使用涂層抑制超極化惰性氣體，特別是的129Xe的表面-誘導(dǎo)核自旋馳豫。該專(zhuān)利公開(kāi)內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)引入，好像在這里閱讀全文。Driehuys等人認(rèn)識(shí)到，129Xe在聚二甲基硅氧烷(“PDMS”)表面涂層上的核自旋馳豫，可通過(guò)將129Xe核自旋與聚合物基質(zhì)中質(zhì)子偶極耦合加以控制。因此，已證明順磁雜質(zhì)(如存在像氧之類(lèi)的順磁分子)在那個(gè)系統(tǒng)中不是占優(yōu)勢(shì)的馳豫機(jī)制，因?yàn)槿藗冊(cè)谡{(diào)查研究中已發(fā)現(xiàn)核間偶極-偶極馳豫在系統(tǒng)中占優(yōu)勢(shì)。這是因?yàn)樵谡{(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)129Xe充分溶解在特別的聚合物基質(zhì)(PDMS)中。參見(jiàn)Bastiann Driehuys等人“激光極化的129Xe的表面馳豫機(jī)制(Surface Relaxation Mechanisms of Laser-Po1arized129Xe)”，74物理通訊(Phys.Lett.)，No.24，第4943-4946頁(yè)(1995年)。背景-材料馳豫度為了比較某些材料關(guān)于它們對(duì)超極化惰性氣體的各自馳豫影響的特征信息，使用術(shù)語(yǔ)“馳豫度”。如這里所述，使用術(shù)語(yǔ)“馳豫度”(“γ”)描述與超極化氣體樣品的去極化速率(“1/T1”)相聯(lián)系的材料性質(zhì)。參見(jiàn)題為“用于超極化氣體的容器及相關(guān)方法(Containers for Hyperpolarized Gases and AssociatedMethods)”的共同未決和共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)09/126,448，其公開(kāi)內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)引入本文。
通常來(lái)說(shuō)，溶解在聚合物表面上的氣體很快馳豫(低于一秒)，所以容器中的大部分超極化氣體呈游離氣體狀態(tài)。因此，該氣體的馳豫是通過(guò)游離氣體與溶解在聚合物中的氣體之間的連續(xù)交換發(fā)生。在材料參數(shù)中，該氣體交換的速率可用“吸收參數(shù)”-溶解度(“S”)、擴(kuò)散系數(shù)(“D”)和滲透性(“P”)描述。滲透性是原子或分子透過(guò)(聚合物)膜的傳送。它取決于材料的化學(xué)和物理結(jié)構(gòu)，以及滲透分子的結(jié)構(gòu)和物理特征。滲透性可定義為溶解度與擴(kuò)散系數(shù)的乘積(“P＝S×D”)。溶解度(“S”)是多少滲透可溶解于一定材料中的度量。擴(kuò)散系數(shù)(“D”)是原子在聚合物中隨機(jī)移動(dòng)的度量。因此，可以使用聚合物吸收參數(shù)表征在滲透性表面存在下超極化氣體的馳豫。
如在上述參考的專(zhuān)利申請(qǐng)中所討論的，在聚合物術(shù)語(yǔ)中馳豫速率(“ΓP”)可改寫(xiě)成T1，ΓP＝1/T1p。馳豫時(shí)間T1的解是T1=aST1pDp------(1.00)]]>該分析可擴(kuò)展到三維，得到T1=VcApST1pDp------(1.10)]]>式中，VC是小室的內(nèi)容積，AP是聚合物暴露的表面面積，S是氣體在聚合物中的溶解度。
T1和S之間反比關(guān)系是觀察這一進(jìn)展得到的關(guān)鍵結(jié)論。也存在與擴(kuò)散系數(shù)DP的表觀平方根反比的關(guān)系。但是，聚合物中馳豫時(shí)間1/Tp還取決于DP，抵銷(xiāo)了對(duì)T1的總影響。這樣只剩下溶解度成為確定T1時(shí)的決定性吸收特征。3He微泡馳豫需要考慮的問(wèn)題在配制懸浮液混合物時(shí)，把超極化3He加入到至少三種不同的與接觸有關(guān)的馳豫機(jī)理中與注射容器有關(guān)的參數(shù)如容器的大小、形狀和材料(以及靠近密封和其他組分的材料)，與微泡相關(guān)的參數(shù)如大小、形狀和材料，和注射流體材料。將在以后進(jìn)一步討論容器，但容器優(yōu)選地由對(duì)極化有利的材料構(gòu)成和形成。
通常來(lái)說(shuō)，微泡起到裝超極化3He的微小容器的作用。同樣地，優(yōu)選地以一種有效馳豫的方式將氣體加入“泡”中。此外，微泡的結(jié)構(gòu)優(yōu)選地是使3He能在沒(méi)有注射液的情況下，通過(guò)泡的外壁自由進(jìn)入泡中。此外，泡優(yōu)選地如此的裝填，以致保持可增加3He量。為了最優(yōu)化微泡可注射液的T1，本發(fā)明提供了幾種可選擇的適當(dāng)材料結(jié)構(gòu)，和當(dāng)微泡構(gòu)型與超級(jí)化3He有關(guān)時(shí)，與不同注射液及其優(yōu)選的相關(guān)材料性質(zhì)值相組合時(shí)多種微泡構(gòu)型的裝填方法。
此外，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，典型泡的殼或壁的厚度比臨界長(zhǎng)度范圍LP(以后再定義和描述)薄得多。例如，對(duì)于硅氧烷來(lái)說(shuō)，D＝4.1e-5厘米2/秒，TP＝4.5秒，而相關(guān)的長(zhǎng)度范圍是約100微米。相反地，典型泡的壁厚是要薄5-6個(gè)數(shù)量級(jí)(約100_)，因此在去極化分析中大大減少了泡壁的作用。因此，泡中3He的T1不比流體中3He的T1短，即它允許增加或改進(jìn)獲得圖像的時(shí)間或離注射點(diǎn)更遠(yuǎn)端的目標(biāo)成像區(qū)域。裝填假設(shè)微泡呈球狀，其半徑為“R”，殼厚度是“Δx”的相關(guān)面積為“A”，進(jìn)入微泡殼的氣體的初始體積(Vg)由殼材料中的氣體溶解度(S)、殼外的氣體密度[G]0和殼容積(ΔxA)的乘積給出，那么Vg＝S[G]0ΔxA(2)這個(gè)氣體體積滲透到內(nèi)部所花的時(shí)間受到擴(kuò)散的制約。在名義上，該時(shí)間由t＝(Δx2/D)給出。
因此，每單位時(shí)間滲透到殼內(nèi)的氣體體積表示為ddtVg=S[G]0DAΔx------(3)]]>更復(fù)雜的分析考慮到了氣體在微泡內(nèi)的積累，從而得到微分方程。由于泡內(nèi)氣體濃度增加，氣體從外部的轉(zhuǎn)移會(huì)減慢，會(huì)以充電電容器方式達(dá)到平衡。但是，不進(jìn)行這一分析，就能很好地估計(jì)要花多少時(shí)間在泡內(nèi)“裝填”極化3He。這一裝填時(shí)間描述為ddtVgtload=V------(4)]]>式中(V)是泡的內(nèi)容積。因此，可以根據(jù)方程式(5)計(jì)算出超級(jí)化氣體裝入泡的時(shí)間tload=RΔx3S[G]0D------(5)]]>例如，假設(shè)R＝5微米＝5×10-4厘米，[G]0＝1amagat，氦的溶解度S≈0.01(對(duì)于大多數(shù)優(yōu)選材料來(lái)說(shuō)是有代表性的)，氦在LDPE中的擴(kuò)散系數(shù)估計(jì)為D＝6.8×10-6平方厘米/秒，極薄壁Δx＝100_＝10-8厘米，擴(kuò)散時(shí)間計(jì)算為合理的t≈2.5毫秒。對(duì)于更大厚度的壁來(lái)說(shuō)，Δx＝1微米＝1.0×10-4厘米，裝填時(shí)間增加到0.25秒，這個(gè)時(shí)間雖然還是慢，但已經(jīng)相對(duì)好了。增加裝填密度如圖2所示，增加微泡混合物的T1的另一方法是增加裝入微泡中的3He的密度或數(shù)量。能夠通過(guò)增加制備容器的壓力，從而強(qiáng)迫額外數(shù)量的3He進(jìn)入微泡10而實(shí)現(xiàn)增加裝填密度。極化3He在微泡10中密度增加能夠延長(zhǎng)溶液的有效T1。例如，逸出的3He能夠起作平衡微泡周?chē)芤旱淖饔茫瑥亩兄谑共糠謹(jǐn)?shù)量的保護(hù)/隔離的超極化3He留在泡內(nèi)。增加裝填密度的另一優(yōu)點(diǎn)是增加微泡中3He的量能提供更大的信號(hào)強(qiáng)度。優(yōu)選地，為了裝填，微光球體定位在容器中，通過(guò)氣密封將超極化氣體引入容器內(nèi)，容器30的壓力增加到大于大氣壓力，優(yōu)選地，約2-8個(gè)大氣壓，更優(yōu)選地，超過(guò)8個(gè)大氣壓，更優(yōu)選地超過(guò)約10個(gè)大氣壓，以產(chǎn)生更密的裝填的泡。流體加入正如本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的那樣，典型地，其結(jié)構(gòu)(分子水平)允許分子3He進(jìn)入的微泡通常也同樣容易地允許它離開(kāi)。因此，優(yōu)選的是，一旦極化氣體在泡內(nèi)部，泡和/或液體混合物都能起到防止或抑制氣體從泡內(nèi)逸出的作用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶液或混合物液體如此選擇，以致如果超極化氣體不從泡出來(lái)，它就接觸對(duì)3He是低溶解度的液體，從而限制離開(kāi)泡的3He總量。“低溶解度”包括3He溶解度(“S”)小于約0.01，優(yōu)選地小于約0.008，更優(yōu)選地小于約0.005的如此選擇的溶液。
另外，對(duì)于以利于3He溶解在混合物中為目標(biāo)的溶液來(lái)說(shuō)，液體的選擇使極化3He與其有高擴(kuò)散系數(shù)。優(yōu)選地，“高分散”表示擴(kuò)散系數(shù)率高于1×10-6厘米2/秒，優(yōu)選地高于約6×10-6厘米2/秒，更優(yōu)選地至少約1.0×10-5厘米2/秒，特別優(yōu)選地至少1.0×10-4平方厘米/秒。有利地，對(duì)于3He溶解于流體來(lái)說(shuō)，通過(guò)選擇對(duì)3He具有高擴(kuò)散系數(shù)的流體，可以達(dá)到該溶液相對(duì)長(zhǎng)的T1。
本發(fā)明認(rèn)識(shí)到，通過(guò)優(yōu)化微泡結(jié)構(gòu)本身，以便提供在其中更快地運(yùn)送3He，可以改進(jìn)微泡注射制劑。優(yōu)選地，使用選擇具有3He低溶解度的表面接觸材料配制主要量的泡，可提供改進(jìn)的結(jié)構(gòu)。在另一可選擇的實(shí)施方案中，選擇具有相對(duì)薄的壁和3He高擴(kuò)散系數(shù)值的材料作為微泡材料，這使得3He更迅速地進(jìn)入泡中。
優(yōu)選地，這些泡的尺寸與結(jié)構(gòu)為薄的泡壁厚度和小型化的微泡直徑。正如這時(shí)所使用的，“薄”表示泡壁厚度小于約6微米，更優(yōu)選地小于約1-2微米?！靶⌒突摹卑ㄎ⑴葜睆叫∮诩s10微米，優(yōu)選地小于約8微米。小型化尺寸的泡對(duì)于灌注有關(guān)圖像有利的，以使泡小于約8微米，以致它們能自由地進(jìn)入和/或轉(zhuǎn)接毛細(xì)作用。
參照?qǐng)D1，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案認(rèn)識(shí)到，微泡10能夠有利地由生理學(xué)上相容的材料構(gòu)成，并且該材料具有籠狀結(jié)構(gòu)，其壁15能讓超極化氣體20更迅速地傳送進(jìn)微泡10。微泡壁15限定了開(kāi)口15a，該開(kāi)口的大小優(yōu)選地稍大于3He。3He原子直徑是約2-5_，因此微泡壁中的開(kāi)口15a優(yōu)選地大于2_。圖1A圖示說(shuō)明了另一微泡實(shí)施方案，在該圖中微泡10’具有籠狀壁15’。
在操作中，如圖2所示，3He 20和微泡10定位在有利極化的容器中，超極化3He 20自由地進(jìn)入微泡中的一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口15a，直到達(dá)到基本平衡的狀態(tài)。優(yōu)選地，在增壓(高于1個(gè)大氣壓)下單一劑量的輸送時(shí)間(氣體進(jìn)入微泡所花的時(shí)間)低于1分鐘。即，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，一些微泡加入合適制備的氣密封容器中(第一)。然后容器中的壓力升高到高于1個(gè)大氣壓，優(yōu)選地到高于約2-8個(gè)大氣壓，更優(yōu)選地高于8個(gè)大氣壓，更優(yōu)選地高于約10個(gè)大氣壓。然后一些極化3He氣體接著加入到容器中。壓力有利于部分超極化3He進(jìn)入泡結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，也可在加入3He期間或其之后非常短的時(shí)間內(nèi)(或者甚至在加入微泡之前增壓，雖然這不是優(yōu)選的)增加壓力。優(yōu)選地，當(dāng)壓力升高時(shí)，也向容器中注入液體。該液體升高的壓力可以與微泡/超極化氣體裝填壓力實(shí)際上相同，或較小。
同樣如圖2所示，在預(yù)定(相對(duì)短)輸送時(shí)間(如上所述，典型地少于約1分鐘，即至少一部分極化3He移動(dòng)到泡結(jié)構(gòu)所花的時(shí)間)之后，液體或流體40加入到容器30中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，液體40優(yōu)選地是流體對(duì)3He溶解度低(“S”小于約0.01，更優(yōu)選地小于約0.008，特別優(yōu)選地小于約0.005)。低溶解度有助于抑制極化衰變，優(yōu)選地堵住微泡壁中的縫隙和開(kāi)口，以抑制3He 20離開(kāi)微泡。如圖4所示，液體40圍繞著微泡，因?yàn)?He基本上不溶于該流體，則3He 20因與液體40接觸而被推開(kāi)。此外，如圖3所示，液體構(gòu)成了微泡10的外壁41，從而有效地將3He 20“捕獲”在微泡內(nèi)。當(dāng)然，如上所述，液體還可以選擇成對(duì)3He具有高擴(kuò)散系數(shù)的液體。無(wú)論如何，3He 20和微泡10連同溶液或流體混合物一起構(gòu)成了可注射的制劑，該制劑優(yōu)選地提供了可注射單一劑量的體積，該量是約5-50cc，優(yōu)選地約15-30cc。
加入微泡/極化3He組合的液體的選擇很重要。如上所述，由于氣體可能從微泡出來(lái)，或者當(dāng)它試圖通過(guò)微泡壁擴(kuò)散時(shí)接觸流體，因此液體40要選擇對(duì)超極化氣體具有相對(duì)長(zhǎng)的T1的液體。對(duì)于活體內(nèi)應(yīng)用來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的是，注射液應(yīng)選擇無(wú)毒并且不對(duì)超極化氣體進(jìn)行去極化的液體。優(yōu)選地，如上所述液體的選擇使其具有低質(zhì)子密度以及對(duì)3He的低溶解度。優(yōu)選地，質(zhì)子密度小于或等于約125摩爾/升，更優(yōu)選地小于約120摩爾/升，特別優(yōu)選地小于約115摩爾/升。更優(yōu)選的是，對(duì)于具有相對(duì)高氧溶解度的液體來(lái)說(shuō)，該液體要處理成與超極化氣體更相容。例如，優(yōu)選的是，在液體與超極化氣體一起加入容器或輸送容器之前，液體是至少部分地去氧和/或部分地去離子。更優(yōu)選的是，液體應(yīng)被消毒或基本上去氧和/或基本上去離子。也可對(duì)液體進(jìn)行其他的改性或處理，使其更有利地極化。例如，可替代或氘化等液體的某些元素。
當(dāng)然，還可以使用多種液體作為流體組分，如液體混合物或摻合物，不論其是混溶的或不相混溶的。試驗(yàn)表明水是合適的液體(優(yōu)選地經(jīng)過(guò)去氧處理)，以及D2O。水與3He相容，基本上不會(huì)對(duì)3He去極化。已知其他液體載體，如Pines等人的PCT/US97/05166所述的液體載體。
以前，如發(fā)明名稱(chēng)為“超極化惰性氣體的提取方法、掩蔽方法與相關(guān)的輸送容器(Hyperpolarized Noble Gas Extraction Methods，Masking Methods，And Associated Transport Containers)”的共同未決和共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)09/163,721所述，向250毫升容器的小室加入約20立方厘米經(jīng)部分脫氣處理的水，將容器中氣體的有關(guān)T1由約8小時(shí)改變成約5小時(shí)。因此該申請(qǐng)的內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)引入本文。
對(duì)于含有去氧水作為填充壁41的微泡混合物來(lái)說(shuō)，這樣的微泡混合物中的3He的T1估計(jì)值可用方程式1.10描述。為了估計(jì)，流體中的氦溶解度和質(zhì)子密度都要確定。如Weathersby等人在“惰性氣體在生物流體和組織中的溶解度(Solubility of inert gases inbiological fluids and tissues”(Undersea Biomedical Research7(4)，277-296(1980))中所述，氦在水中的溶解度為0.0098。水的質(zhì)子密度是111摩爾/升(與LDPE的131.4相比)。因此，水的馳豫度與LDPE的馳豫度的比是(0.0098/0.006)(111/131)1/2＝1.5。已知LDPE的馳豫度是約0.0012厘米/分鐘，水的馳豫度是約0.0018厘米/分鐘。因此，為了得到T1的估計(jì)值，泡的體積除以表面積。對(duì)于8微米的泡來(lái)說(shuō)，V/A是約2.7×10-4厘米，T1是約0.15分鐘(9秒)。把泡的直徑加倍為16微米能夠把時(shí)間增加到18秒。使用D2O作為液體可提供約36秒的T1。
圖6是制備可注射3He微泡溶液的優(yōu)選方法框圖。向容器(或氣體儲(chǔ)存小室)中加入一些微泡(框100)。優(yōu)選地這些微泡直徑是約10微米或更小(框102)。接下來(lái)，向容器中加入一些超極化3He氣體(框110)。容器中的壓力增加到大氣壓力之上(框120)，優(yōu)選地增加到2-10個(gè)大氣壓(框122)。當(dāng)然，可在加入3He之前增加壓力，或者更優(yōu)選地，在向容器加入3He之后或同時(shí)增加壓力。
然后向容器中加入液體(或液體溶液或混合物)(框130)，優(yōu)選地在預(yù)定的“輸送”時(shí)間之后。優(yōu)選地，預(yù)先選擇具有一個(gè)或多個(gè)對(duì)3He溶解度低和對(duì)3He有高擴(kuò)散系數(shù)的液體，并需要時(shí)經(jīng)過(guò)去氧和/或去離子處理(框132)。該液體可在數(shù)量上進(jìn)行限制(框134)和/或與另一數(shù)量的超極化氣體進(jìn)行預(yù)先混合(框136)。然后液體，以及微泡/3He一起組合或存在以形成可注射的微泡制劑(框140)。優(yōu)選地，可注射的制劑呈使用的丸藥形式，其大小為小于或等于約50cc(框142)。泡填充優(yōu)選的是，為了把3He填充在“已裝料的”微泡內(nèi)，加入進(jìn)有微泡/3He混合物的小室的液體的量限定為約等于或小于3He和微泡合并體積的體積。當(dāng)液體體積減少時(shí)，基于該液體體積的信號(hào)強(qiáng)度可能增加，周?chē)?He更少稀釋使得溶解度顯得更小。例如，液體與氣體/微泡的比為2比1或1比1或其更小，即20cc微泡、40cc3He和60cc液體將提供1-1的比。
另外，或額外地，在開(kāi)始可向液體(經(jīng)預(yù)混合)加入增加量的極化3He，以便通過(guò)在液體本身內(nèi)提供至少殘留量的3He來(lái)抑制3He從泡遷移的趨勢(shì)。這樣能夠增加在溶液中的量，減少?gòu)奈⑴莸牧魇АＴ谙蛉萜髦械奈⑴莼旌衔锛尤胍后w之前或同時(shí)，可向液體加入額外或“過(guò)剩的”3He。例如，對(duì)于含有約20cc微泡、20cc氣體和少于約40cc流體的混合物來(lái)說(shuō)，可向液體加入20cc3He(液體進(jìn)入容器之前加入)，以形成合并的預(yù)混合液體，該液體然后加入到有3He和微泡的小室中。
換句話說(shuō)，本發(fā)明認(rèn)識(shí)到溶液的T1對(duì)泡在液體中的稀釋很敏感。將加入到混合物中的液體減到最少，能夠使液體混合物中的平衡差減到最少，這反過(guò)來(lái)應(yīng)該減少了由于流失作用產(chǎn)生的去極化量。同樣地，泡中將保持更大部分的3He。飽和相應(yīng)于溶解度，根據(jù)本發(fā)明，它是約0.01(體積/體積)。
另外，或額外地，隨先前加入的氦氣量加入液體(即預(yù)混合溶液)也能減少合并混合物中的分壓差，這也便于在泡中保持更大部分的3He。
這些“泡填充”方法，特別是使用低溶解度液體時(shí)，能夠產(chǎn)生有更高T1的制劑。此外，使用氘化水作溶劑或液體(或作為其組分)還能有助于增加T1。
由于可注射微泡3He制劑具有較短的有效壽命，優(yōu)選的是，相對(duì)于起動(dòng)成像順序，臨時(shí)地使用迅速混合與輸送系統(tǒng)，將制劑提供給對(duì)象。也就是說(shuō)，藥用級(jí)的活體內(nèi)微泡制劑在現(xiàn)場(chǎng)混合，臨時(shí)地在靠近或接近注射點(diǎn)，優(yōu)選地在離注射時(shí)間約30秒內(nèi)混合，更優(yōu)選地，迅速和有效地在離注射時(shí)間約10秒內(nèi)混合。
無(wú)論如何，在操作中，優(yōu)選地預(yù)先或在通過(guò)在注射容器或輸送途徑(導(dǎo)管、注射器等)上的NMR線圈31注射的同時(shí)進(jìn)行測(cè)量，以確認(rèn)/確定溶液的極化水平，以使信號(hào)強(qiáng)度與輸送的超極化溶液的極化水平相關(guān)聯(lián)。
如圖4所示，注射混合物45從混合室/輸送容器30出來(lái)進(jìn)入注射器70(圖5B)，該注射器安置于與容器底部的閥門(mén)50呈可操作相連的口或隔膜上，以使以液體限制的混合物能夠很容易地排出(借助重力)。還采用閥門(mén)50和51來(lái)控制容器壓力。典型的閥包括Luer LokTM閥，如可從Konte KimblesTM公司買(mǎi)到這類(lèi)玻璃閥門(mén)，也可使用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的聚合物材料閥門(mén)。當(dāng)然，也可采用其他抽取方法和設(shè)備，例如在上述共同未決和共同轉(zhuǎn)讓的專(zhuān)利申請(qǐng)中所描述的那些方法和設(shè)備。優(yōu)選地，注射器70和任何O形環(huán)和與其鄰近的閥門(mén)可用下面將進(jìn)一步描述的有利極化的材料構(gòu)成或涂布這種材料(至少是氣體接觸表面)。此外，容器和注射器和其他氣體接觸裝置優(yōu)選地制備成以除去順磁性和磁性雜質(zhì)和氧等，這在以后也會(huì)進(jìn)一步描述。此外，如共同未決和共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)09/334,400所述，可利用毛細(xì)管和其他分離或隔離工具，將可能的去極化閥門(mén)組件與極化氣體隔離，該申請(qǐng)內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)引入?；谡婵盏姆椒ㄔ诹硪粋€(gè)微泡生產(chǎn)方法中，采用真空微泡配制方法。參考圖5A和5B，可在真空下向抽空的(已清潔/準(zhǔn)備好的)容器30加入一些微泡殼10。可向容器中加入一些氣體3He 20(真空迫使氣體進(jìn)入容器)。微泡的抽空狀態(tài)導(dǎo)致3He氣體迅速地進(jìn)入和/或填充微泡殼。接下來(lái)，將預(yù)先裝滿(mǎn)液體載體溶液(如去氧的流體、液體或水)的附屬容器70，如注射器，注射到容器30中?？稍俅问谷萜?0換向，以使如注射器70之類(lèi)的附屬容器反充以(優(yōu)選地飽和)泡/極化3He/流體溶液。如圖5B所示，經(jīng)反充的注射器然后被脫開(kāi)并插入安在對(duì)象上的導(dǎo)管中。另外，操作LUER LOKTM閥門(mén)系統(tǒng)，引導(dǎo)溶液向下流入導(dǎo)管中，從而注射。在操作中，真空優(yōu)選地是至少50微米(毫乇)，更優(yōu)選地到至少10微米。因此，抽空方法還能用于較迅速或快的混合與輸送系統(tǒng)。容器容器的優(yōu)選材料包括如Pyrex_之類(lèi)的硅鋁酸鹽或構(gòu)成超極化氣體接觸表面的材料，其中包括非磁性高純度金屬膜、高純度金屬氧化物、高純度絕緣體或半導(dǎo)體(如高純度硅)和聚合物。正如這里使用的，“高純度”包括含有1ppm以下亞鐵的或順磁性雜質(zhì)的材料，更優(yōu)選含有約1ppb以下亞鐵的或順磁性雜質(zhì)。在所述容器中使用的優(yōu)選聚合物包括對(duì)超極化氣體具有低溶解度的材料。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“聚合物”是廣義的，包括均聚物、共聚物、三聚物等，還應(yīng)包括其摻和物和混合物。術(shù)語(yǔ)“其摻和物和混合物”包括混溶或不混溶的摻和物和混合物。合適的材料實(shí)例包括(但不局限于)聚烯烴(例如聚乙烯、聚丙烯)、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯、聚二烯、聚酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酰亞胺、聚腈、纖維素、纖維素衍生物及其摻和物和混合物。更優(yōu)選的是容器的涂層或表面含有高密度聚乙烯、約50％結(jié)晶度的聚丙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚酰胺、聚酰亞胺或纖維素及其摻和物和混合物。同樣參見(jiàn)共同未決和共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)09/334,400，該申請(qǐng)內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)引入。
當(dāng)然，聚合物可以改性。例如使用鹵素作為取代基，或者使聚合物呈氘化(或部分氘化)狀態(tài)(用氘核替代氫質(zhì)子)都能減少馳豫速率。本技術(shù)領(lǐng)域已知氘化方法。例如，在美國(guó)專(zhuān)利3,657,363、3,966,781和4,914,160描述了烴聚合物的氘化方法，這些專(zhuān)利公開(kāi)內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)引入本文。典型地，這些方法使用氘核催化取代質(zhì)子。優(yōu)選的氘化烴聚合物和共聚物包括氘化的鏈烷烴、聚烯烴等。這些的聚合物和共聚物等還可以是根據(jù)已知方法交聯(lián)的。
更優(yōu)選的是，聚合物基本上不含順磁污染物或雜質(zhì)，例如發(fā)色中心、自由電子、著色劑、其他降解填料等。應(yīng)該選擇任何使用的增塑劑或填料，以便使接觸的或與離超極化惰性氣體距離近的磁性雜質(zhì)最少。
另外，在另一實(shí)施方案中，接觸表面可由高純度金屬構(gòu)成。高純度金屬可有利地提供相對(duì)于超極化惰性氣體的低馳豫度/耐去極化的表面。
如上所述，這些材料中的任何一種都可用作在底層基質(zhì)上的表面涂層，或作為材料層形成，以確定有利的接觸表面。如果用作涂層，可通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何一些技術(shù)進(jìn)行涂布(例如采用溶液涂布、化學(xué)蒸汽沉積、熔焊、粉末燒結(jié)等)。烴潤(rùn)滑脂也可用作涂層。儲(chǔ)存容器或容器可是剛性的或是有彈性的。剛性容器可以用PyrexTM玻璃、鋁、塑料、PVC等制成。有彈性的容器優(yōu)選地用形成如可折疊的袋，例如可折疊的聚合物或金屬薄膜袋。能提高抗氧性以及低溶解度的材料例如包括(但不限于)PET(聚對(duì)苯二甲酸乙烯酯)、PVDC(聚偏二氯乙烯)、TedlarTM(聚氟乙烯)、玻璃紙和聚丙烯腈。
優(yōu)選地，注意保證那些接觸超極化氣體或與其離得相對(duì)近的所有零件、密封件等，都由對(duì)有利極化或基本上不會(huì)使超極化氣體的極化狀態(tài)降低的材料制成。例如，如上所述，許多市售的密封件包括氟聚合物或填料等，由于這些材料與超極化氣體溶解作用，所以它們不能特別好地用來(lái)保存3He超極化氣體。
由于許多普通的墊圈材料是氟聚合物，或者含有不合需要的填料，所以它們可能對(duì)氣體有相當(dāng)大的去極化影響。這對(duì)3He是特別有害的。這可歸因于氦在大多數(shù)氟聚合物中具有較高的溶解度，這是由于大的氟原子造成聚合物中存在更大的空穴。實(shí)際上，預(yù)備試驗(yàn)表明，普通O形材料(如VitonTM、Kel-FTM、乙烯-丙烯、Buna-NTM和硅氧烷)具有比由純聚合物馳豫度所預(yù)料的差得多的馳豫性。大多數(shù)常規(guī)O形環(huán)有如此的去極化性，以致他們支配了整個(gè)超極化氣體小室的馳豫。實(shí)際上，對(duì)于129Xe，市售乙烯丙烯O形環(huán)的馳豫時(shí)間是純LDPE馳豫時(shí)間的1/3-1/2。較快的馳豫速度可解釋是，通過(guò)著色劑或填充料等這些材料把磁性雜質(zhì)引入到O形環(huán)中。因此，優(yōu)選的是，本發(fā)明容器采用的密封件、O形環(huán)、墊圈等是使用基本純的(基本上不含有磁性雜質(zhì))烴材料，如那些含有聚烯烴的材料制成。合適的聚烯烴實(shí)例包括聚乙烯、聚丙烯及其共聚物和摻和物，這些聚烯烴經(jīng)改性使其中使用的磁性摻雜填料含量最少。另外的合適密封件包括由聚乙烯等制成的烴潤(rùn)滑脂和烴墊圈和O形環(huán)。因此，如果使用閥來(lái)包容小室30內(nèi)的氣體，優(yōu)選的是，用低磁性雜質(zhì)(至少在表面)的O形環(huán)和/或用烴潤(rùn)滑脂結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，因?yàn)椴捎昧颂盍虾驮鏊軇?，因此?yōu)選的是，它們要選擇能使磁性雜質(zhì)減到最少的材料，一種優(yōu)選材料是基本純的炭黑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，如對(duì)容器表面所討論的那樣，O形環(huán)密封件呈以高純度金屬涂敷的暴露表面結(jié)構(gòu)，同樣地，O形環(huán)或密封件可涂敷或形成有厚度至少為“Lp”的聚合物外露層。例如，純的聚乙烯層可定位在市售的O形環(huán)上。如上所述，一種優(yōu)選的市售的用于129Xe的O形環(huán)材料是涂布TeflonTM的O形環(huán)或低馳豫度的聚合物。TeflonTM(盡管它是氟聚合物)中的空穴并不會(huì)像它們對(duì)3He的影響那樣影響129Xe，因?yàn)?29Xe比氟大得多，而氟比3He大得多。如前所述，氟聚合物可用作129Xe的密封件，但該密封件可能會(huì)接觸超極化3He時(shí)，對(duì)于這種配置使用則不是優(yōu)選的。
為了確定厚度“Lp”，其中層厚度(“Lth”) 至少與極化衰變長(zhǎng)度范圍(“Lp”)厚度相同，可根據(jù)下述方程式計(jì)算或測(cè)定特定材料品種的厚度Lp=TpDp------(6)]]>其中Tp是惰性氣體在聚合物中的核自旋馳豫時(shí)間，Dp是惰性氣體在聚合物中的擴(kuò)散系數(shù)。例如，基本上純的聚乙烯層可安置在市售的O形環(huán)上。另外，O形環(huán)或密封件可涂有如LDPE或氘化HDPE或其他低馳豫性材料的表面材料。對(duì)3He優(yōu)選低于約0.0012厘米/分鐘的馳豫度“γ”也是優(yōu)選的。
當(dāng)具有長(zhǎng)的表面馳豫時(shí)間的袋用作容器時(shí)，其他馳豫機(jī)制可能變得重要了。一個(gè)最重要的附加馳豫機(jī)制是由于惰性氣體與順磁氧碰撞。因?yàn)檠蹙哂写啪兀虼怂芤耘c質(zhì)子相同的方法使超極化氣體松馳。考慮到這個(gè)問(wèn)題，應(yīng)該注意通過(guò)仔細(xì)預(yù)處理容器，如通過(guò)反復(fù)抽空和純氣體清洗程序，以減少儲(chǔ)存容器中氧的含量。優(yōu)選地，容器經(jīng)過(guò)處理，以致氧濃度造成約T1為1000小時(shí)或以上。更優(yōu)選地，容器經(jīng)過(guò)處理，以獲得氧濃度約6.3×10-6大氣壓或更少，或約10-7大氣壓或更少，甚至更優(yōu)選地小于約1×10-10大氣壓。此外，抽空/清洗程序能包括加熱容器或其他抽空或抽吸方法，以便另外便于除去任何殘留的(單層)殘量濕氣或水。
優(yōu)選地，混合容器/界面、注射器和導(dǎo)管在使用前預(yù)先制作，以便在使用時(shí)在氣體注射地需要的準(zhǔn)備減到最少。因此，如清潔、抽空、清洗組件之類(lèi)的除去氧和順磁性雜質(zhì)的優(yōu)選預(yù)處理或設(shè)備制作方法優(yōu)選地在場(chǎng)外進(jìn)行。制作/處理之后，預(yù)處理過(guò)的注射器可儲(chǔ)存在醫(yī)院，在惰性氣體壓力下或良性液體條件下待用。這種預(yù)先填充氣體或流體的儲(chǔ)存方法能使容器、注射器或組件脫氣(來(lái)自材料基質(zhì)的氣體如氧能夠遷移到接觸表面上的小室中)的可能性減少到最小，并且也能使空氣泄漏進(jìn)容器減到最小。另外，或者除了預(yù)處理，加壓的導(dǎo)管和輸送容器(和/或注射器)可用止回閥或其他帶閥門(mén)的口密封。在另一個(gè)方法中，真空封閉閥門(mén)能使導(dǎo)管和容器在真空下而不是在正壓力下儲(chǔ)存待用。
在存在磁場(chǎng)的情況下收集(以及儲(chǔ)存、運(yùn)輸和優(yōu)選地輸送)超極化氣體。對(duì)于3He來(lái)說(shuō)，磁場(chǎng)優(yōu)選地是至少5-30高斯，盡管更高的(均勻的)磁場(chǎng)也能使用?？捎呻姶呕蛴谰么盆F提供磁場(chǎng)。在實(shí)施方案中，由以約一個(gè)磁軛定位的多個(gè)永久磁鐵提供磁場(chǎng)，它定位于收集到的超極化氣體附近。優(yōu)選地，磁場(chǎng)均勻保持在超極化氣體周?chē)?，以使磁?chǎng)導(dǎo)致的降解減到最小。
在操作中，本發(fā)明注射的超極化3He，甚至采用以已知的NMR光譜和成像方法探測(cè)的相對(duì)少量時(shí)也能提供信號(hào)強(qiáng)度。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二個(gè)量的3He通過(guò)吸入輸送，這既允許灌注(基于注射)、也允許通氣(基于吸入)MR圖像或“VQ掃描”。因?yàn)榧ぐl(fā)/采集數(shù)據(jù)都使用3He，對(duì)于血管系統(tǒng)成像來(lái)說(shuō)，通常使用單個(gè)NMR激發(fā)線圈(胸部線圈)就能得到兩種信號(hào)。溶解氙此外，微泡可用作溶解機(jī)制，以有助于將氙溶解在液體中，而氙通常極難溶解進(jìn)載體液體中。作為實(shí)例，提供了裝有多個(gè)微泡的小瓶。接下來(lái)，將極化的129Xe加到瓶中。加入溶劑或液體混合物(優(yōu)選地生理上相容，無(wú)毒和消過(guò)毒)，以提供最佳泡填充部分(即如上所討論的有限量的液體)。另外，可增加液體的量，以提供稀釋的液體混合物，從而使氙逸出泡以達(dá)到平衡。無(wú)論如何，氙迅速?gòu)奈⑴轁B入液體中。優(yōu)選地，在注射前，濾去或過(guò)濾掉泡，留下帶有溶解氙的液體。有利地，微泡能起到有助于氙溶解于液體中的加速劑的作用，這在過(guò)去這是耗費(fèi)時(shí)間并且是成問(wèn)題的。
當(dāng)然，因?yàn)閮?yōu)選地從溶解的氙中過(guò)濾出微泡，微泡的大小不受將其注射到活體內(nèi)系統(tǒng)的限制。示范性的相容流體在Pines等人的PCT/US97/05166中描述過(guò)。藥物評(píng)價(jià)盡管優(yōu)選的是，可注射微泡制劑是藥用級(jí)的活體內(nèi)制劑(如無(wú)毒和已消毒的溶液)，它根據(jù)FDA標(biāo)準(zhǔn)(對(duì)于堿金屬自旋交換超極化氣體)以堿金屬與超極化氣體分離，本發(fā)明并不局限于此。實(shí)際上，采用新藥物和藥物治療能夠治療許多疾病和針對(duì)許多疾病獲得了快速進(jìn)展。基于超極化氣體的NMR光譜可以用于觀察所用藥物對(duì)機(jī)體生物化學(xué)所產(chǎn)生的影響，或者藥物服用后藥物所發(fā)生的變化。對(duì)于評(píng)價(jià)在體內(nèi)有關(guān)所要求靶組織或器官疾病狀態(tài)下的治療或甚至化學(xué)過(guò)程，本發(fā)明可用于改進(jìn)敏感度和有更高的分辨率信息。例如，可注射微泡溶液輸送到動(dòng)物或活體內(nèi)目標(biāo)，可以評(píng)價(jià)在肺部血管系統(tǒng)、心臟、大腦或其他組織、器官或系統(tǒng)中對(duì)功能或狀態(tài)的進(jìn)展或恢復(fù)/改善方面的治療效果。
上文是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，但并不用來(lái)限制它。盡管描述了本發(fā)明的幾個(gè)示范性實(shí)施方案，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員將很快理解，這些示范性實(shí)施方案實(shí)際上沒(méi)有超出本發(fā)明新的內(nèi)容和優(yōu)點(diǎn)。因此，所有這樣的修改都試圖包括在如權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明范圍內(nèi)。在權(quán)利要求書(shū)中，方法-加-功能條款在執(zhí)行陳述功能時(shí)，試圖覆蓋這里所述的結(jié)構(gòu)，并且不僅覆蓋結(jié)構(gòu)等效物，而且還覆蓋等效結(jié)構(gòu)。因此，應(yīng)該理解，上文用于說(shuō)明本發(fā)明，但不是對(duì)具體公開(kāi)實(shí)施方案的限制，對(duì)公開(kāi)的實(shí)施方案所作的修改以及其他實(shí)施方案，都應(yīng)包括在內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)活體內(nèi)可注射超極化3He制劑的方法，它包括以下步驟(a)向小室中加入多個(gè)微泡；(b)將一些超極化3He導(dǎo)入有多個(gè)微泡的小室中；(c)在一定量超極化氣體和微泡裝入小室后，向小室導(dǎo)入一些液體；(d)使容器中的壓力增加到一個(gè)大氣壓以上，和(e)讓微泡和超極化3He與液體接觸，由此生產(chǎn)出可注射的超極化3He微泡制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述增壓步驟包括把壓力增加到2個(gè)大氣壓以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述增壓步驟是在所述加入步驟之后進(jìn)行的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述增壓步驟包括把壓力增加到至少約5-10個(gè)大氣壓。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中液體的量基本上等于或小于微泡和超極化3He的合并體積。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中小室中超極化3He的量大于液體的量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中小室中超極化3He的量是液體量的至少約兩倍以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括額外量的超極化3He與液體在所述加入步驟前預(yù)混合步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中微泡直徑小于約10微米。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中液體含有氘化的液體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中液體含有基本去氧的水。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中液體是基本去離子的。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中液體含有D2O。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中液體含有低質(zhì)子密度。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中液體對(duì)3He有低的溶解度。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中液體對(duì)3He有高的擴(kuò)散系數(shù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在接近注射點(diǎn)臨時(shí)進(jìn)行所述步驟(b)到(e)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中可注射制劑的大小小于約50cc。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中可注射制劑的大小是約15-30cc。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中可注射制劑的大小是約5-15cc。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括在制劑后和接近輸送處測(cè)量極化的步驟以確定極化水平。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括基于檢測(cè)通過(guò)可注射微泡超極化制劑活體內(nèi)輸送的超極化氣體來(lái)獲得NMR數(shù)據(jù)的步驟。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括基于檢測(cè)通過(guò)可注射微泡超極化制劑在活體內(nèi)輸送的超極化氣體來(lái)獲得NMR圖像的步驟。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，還包括通過(guò)吸入第二個(gè)量的超極化3He氣體的輸送步驟，其中MR圖像包括與注射的和吸入的超極化3He氣體相關(guān)的數(shù)據(jù)。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，該方法還包括基于所述NMR探測(cè)步驟以分析對(duì)目標(biāo)條件的藥物治療效力的步驟。
26.一種制備并接著在活體內(nèi)注射極化氣體3He的方法，該方法包括以下步驟(a)向容器中加入一些微泡；(b)將容器抽真空；(c)第一個(gè)量的超極化3He導(dǎo)入有微泡的抽空容器中；(d)第二個(gè)量的流體導(dǎo)入容器中，形成泡溶液；和(e)向被試者注射泡溶液。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中第二個(gè)量的流體含有基本去氧的流體。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中注射步驟包括把泡溶液輸送到插入被試者血管中的導(dǎo)管中。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中在接近步驟(e)時(shí)臨時(shí)進(jìn)行步驟(b)到(d)。
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中步驟(b)到(e)在小于約30秒以?xún)?nèi)進(jìn)行。
31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，該方法還包括基于檢測(cè)通過(guò)泡溶液輸送給目標(biāo)的超極化氣體來(lái)獲得NMR信號(hào)數(shù)據(jù)的步驟。
32.一種溶解氣態(tài)超極化129Xe的方法，它包括以下步驟向小室中加入第一個(gè)量的泡；將第二個(gè)量的超極化129Xe導(dǎo)入小室中，以致至少部分129Xe接觸微泡；溶解部分129Xe；和在輸送給被試者之前，所有的微泡與129Xe基本分離。
33.一種在活體內(nèi)可注射的藥用流體超極化產(chǎn)品，它包括由第一種材料構(gòu)成的第一個(gè)量的微泡；第二個(gè)量的超極化3He；和第三個(gè)量的液體載體溶液，其中第三個(gè)量小于或基本上等于第一和第二個(gè)量的和。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的可注射藥用產(chǎn)品，其中微泡直徑小于約10微米。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的可注射藥用產(chǎn)品，其中所述第一、第二和第三個(gè)量的總和約為55cc。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的可注射藥用產(chǎn)品，其中所述流體載體溶液具有對(duì)3He有低溶解度和對(duì)3He有高擴(kuò)散系數(shù)中的至少之一。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥用產(chǎn)品，與帶有氣體儲(chǔ)存小室的容器相組合，其中所述小室由對(duì)3He有低溶解度的材料構(gòu)成的壁界定。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥用產(chǎn)品，其中所述容器的結(jié)構(gòu)能承受比一個(gè)大氣壓高一個(gè)或多個(gè)大氣壓的壓力和低于一個(gè)大氣壓的壓力。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的藥用產(chǎn)品，其中所述容器包括在操作上聯(lián)用的NMR線圈。
全文摘要
增加可注射超極化
文檔編號(hào)A61B5/055GK1337885SQ99815356
公開(kāi)日2002年2月27日 申請(qǐng)日期1999年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月3日
發(fā)明者B·德里胡伊斯 申請(qǐng)人:醫(yī)療物理有限公司