專利名稱：含有(2s,3s,5r)－2－(3,5－二氟苯基)－3,5－二甲基－2－嗎啉醇和有效穩(wěn)定量的藻酸 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-嗎啉醇(“活性劑”)或其鹽或溶劑化物的分散型口服劑型，例如片劑和膠囊。
化合物(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-嗎啉醇最常被制備和分離的是其鹽酸鹽，其如下式所示 該化合物與某些由它制備的藥品公開在美國專利號5104870(Kelley等人)中。在WO 99/25355中，公開應用這種化合物治療對含煙堿產(chǎn)品，尤其是煙草制品的癖嗜。
藻酸公開在《藥物賦形劑手冊》(Handbook of PharmaceuticalExeipients)10-11頁(美國藥物協(xié)會第2版，1994)中。
簡單而言，一方面，本發(fā)明提供了一種分散型口服劑型，其中含有治療有效量的(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-嗎啉醇或其生理可接受鹽或溶劑化物或其鹽的溶劑化物，以及有效穩(wěn)定量的藻酸。
另一方面，本發(fā)明提供一種預防或治療注意力缺乏運動機能亢進性疾病或抑郁癥的方法，其中包括施用本發(fā)明的分散型口服劑型。
再一方面，本發(fā)明提供了上述分散型口服劑型在制備用于預防或治療注意力缺乏運動機能亢進性疾病或抑郁癥的藥物中的應用。
治療中對本發(fā)明分散型口服劑型特別有效的抑郁癥在精神病的診斷和統(tǒng)計學手冊中(第3版-修訂，美國精神病學協(xié)會，華盛頓D.C.(1987)(DSM-III-R))被歸類為情感性精神病，包括情緒性精神病(DSM-III-R，296.2X—296.6X)，其他特殊情感性精神病(301.13和300.40)和兩極性(既有躁狂又有抑郁發(fā)作)及抑郁精神病沒有另外作出規(guī)定(296.70和311.00)。
一方面，本發(fā)明提供一種治療癖嗜含煙堿產(chǎn)品，尤其是含煙草產(chǎn)品的方法，該方法包括施用本發(fā)明的分散型口服劑型。
另一方面，本發(fā)明提供如上定義的分散型口服劑型在制備用于治療癖嗜含煙堿產(chǎn)品、尤其是含煙草制品的藥物中的應用。
含煙堿產(chǎn)品包括煙草制品(例如香煙、雪茄、管煙、咀嚼煙草等)和煙堿替代制品，例如煙堿口香糖、噴霧劑、貼劑和吸入劑等。對癖嗜含煙堿產(chǎn)品的治療包括部分和完全緩解該癖嗜。所以，就戒斷煙草制品以及此類活動如吸煙而言，還應包括降低此類行為的水平和次數(shù)，例如減少指定時間內所吸香煙的數(shù)量。對于其他含煙堿產(chǎn)品，治療還將包括戒斷和減少使用此類產(chǎn)品的水平。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療其他如美國專利號5104870中所述病癥的方法，該方法包括施用定義如上的分散型口服劑型。此類病癥包括如下文所述并且采用DSM-III-R中的分類(在其中指出)焦慮性精神病，包括恐懼性神經(jīng)官能癥(300.00，300.21，300.22，300.22，300.23和300.29)，焦慮性神經(jīng)官能癥(300.01，300.02和300.30)和產(chǎn)后緊張性精神病(309.89)；注意力缺乏精神病(314.00和314.01)；飲食性精神病，包括神經(jīng)性食欲缺乏(307.10)和食欲過盛(307.51)；人格性精神病，包括邊緣人格精神病(301.83)；性功能障礙，包括性欲活動減退性精神病(302.71)，女性性覺醒性精神病或男性勃起性精神病(302.72)，受抑制女性性欲高潮(302.73)，受抑制男性性欲高潮(302.74)，早泄(302.75)，交媾困難(302.76)、陰道痙攣(306.51)和未特別規(guī)定的性功能障礙(302.70)；頭痛，包括偏頭痛、肌肉攣縮和混合(即聯(lián)合的偏頭痛和肌肉攣縮)型頭痛；和嗜眠發(fā)作-猝倒癥，一種特征為過度瞌睡(發(fā)作性睡眠)其形式常常為睡眠發(fā)作的病癥，似乎不可抗拒地需要睡眠的發(fā)作通常持續(xù)約15分鐘或更短的時間，同時短時間(常常持續(xù)1分鐘以內)喪失肌緊張(猝倒)，其發(fā)生與情緒的表達有關。
在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明提供一種預防或治療注意力缺乏運動機能亢進性精神病的方法，包括施用本發(fā)明的分散型口服劑型。
在另一優(yōu)選方面中，本發(fā)明提供定義如上的分散型口服劑型在制備用于預防或治療注意力缺乏運動機能亢進精神病的藥物中的應用。
另一方面，所述分散型口服劑型可以進一步應用在人體醫(yī)學中用來緩解戒斷非法藥物濫用后所引起的戒斷癥狀；用來加強嗎啡或類鴉片鎮(zhèn)痛劑引起的止痛效應，譬如用于護理和治療晚期癌癥患者；用來預防由于給予倦睡誘發(fā)性苯并二氮卓類鎮(zhèn)靜劑后引起的機能損傷和倦睡—適于用所述化合物和此類苯并二氮卓類藥物合并給藥的適應癥包括a)混合型焦慮和抑郁的治療，在這樣的情況中機能損傷和倦睡是不利的；和b)焦慮的治療，在這種情況中機能損傷或倦睡是不利的；用于預防苯并二氮卓鎮(zhèn)靜劑給藥后的記憶力喪失；用于恢復由于酗酒后急性損害所致的精神機能；用于抑制催乳激素的釋放或分泌，例如抑制產(chǎn)后泌乳或治療溢乳、血催乳素過多、血催乳素過多所致經(jīng)閉和催乳激素敏感性乳腺癌；或用于治療與良性衰老有關的記憶力喪失和其他失憶癥。
本發(fā)明的分散型口服劑型通常為片劑或膠囊并且可以通過標準方法制備。譬如，通過濕法制?；蛑苯訅浩梢灾苽浔景l(fā)明的片劑。
本發(fā)明的分散型口服劑型含有治療有效量的活性劑或其生理可接受鹽或溶劑化物或其鹽的溶劑化物，有效治療所必需的用量是基于活性劑本身計算而不包括任意結合的抗衡離子或溶劑。例如，通常制備的活性劑是其鹽酸鹽，但所需用量常?；诓话ńY合HCl重量在內的活性劑量。
活性劑(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-嗎啉醇及其鹽酸鹽是已知化合物并且可以通過已知技術制備，特別如美國專利號5104870(Kelley等人)中所述方法。
通常，本發(fā)明的分散型口服劑型含有至少0.1mg的活性劑，或其計算得到至少0.1mg活性劑的鹽或溶劑化物。
一般地，本發(fā)明的分散型口服劑型含有以片劑或膠囊總重量計至少0.1％(重量)的藻酸，優(yōu)選至少2％(重量)，更優(yōu)選至少5％(重量)的藻酸。特別優(yōu)選的藻酸是藻酸NF。
此處所用“％(重量)”、“重量％”、“wt％”或“％w/w”等術語是指基于組合物總重量計的重量百分比。除非另外指出，本發(fā)明的百分比是指由分散型口服劑型總重量計的重量百分比。
可以由任何適當來源如Mendel獲取藻酸。一般地，分子量并不重要，但通常為20000至200000。對于3％重量/體積的水分散體而言，藻酸的pH一般為1.5至3.5。
優(yōu)選本發(fā)明的分散型口服劑型進一步含有標準賦形劑，例如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或助流劑。本發(fā)明的分散型口服劑型也可以含有除藻酸以外的穩(wěn)定劑。
填充劑有時也被稱作載體，其可以是任何適當?shù)奶畛鋭?yōu)選的填充劑選自甘露糖醇、蔗糖、乳糖和微晶纖維素填充劑。首選乳糖，特別是乳糖一水合物。優(yōu)選所述分散型口服劑型含有40-95％(重量)，更優(yōu)選55-90％(重量)的填充劑。
優(yōu)選本發(fā)明的分散型口服劑型含有1-10％的崩解劑。崩解劑可以是任何適當?shù)谋澜鈩?yōu)選的崩解劑是吡喃葡萄糖類化合物。適用的吡喃葡萄糖類化合物一般是聚-α-或聚-β-吡喃葡萄糖類化合物，其中一些羥基已轉化為羧烷基(例如羧甲基)醚部分。某些羧烷基醚部分可以是藥學可接受鹽的形式(例如鈉鹽)。優(yōu)選吡喃葡萄糖化合物是淀粉甘醇酸鈉?！端幬镔x形劑手冊》462-466頁(美國藥物協(xié)會第2版，1994)描述了淀粉甘醇酸鈉。首選吡喃葡萄糖是低pH吡喃葡萄糖化合物。所謂“低pH”一般是指該化合物的pH為1-5的3.3％水分散體。分子量并不重要，但通常為500000至1000000。適用的低pH化合物實例是購自Mendell(一家Penwest公司2981Route 22，Patterson，NY，USA12563-9970)的EXPLOTAB。另外參見，EXPLOTAB低pH淀粉甘醇酸鈉產(chǎn)品表(Mendell 1996)。其它適用的吡喃葡萄糖類化合物包括低pH交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(參見，例如藥物賦形劑手冊，141頁)。
優(yōu)選本發(fā)明的分散型口服劑型含有0.1-5％潤滑劑?？捎脕韺嵤┍景l(fā)明的潤滑劑包括但不限于山崳酸甘油基酯、硬脂酸鎂和硬脂酸。優(yōu)選山崳酸甘油基酯和硬脂酸鎂。特別優(yōu)選硬脂酸鎂。
通過任何適當?shù)闹扑幏椒梢灾频盟龇稚⑿涂诜┬停龇椒ㄖ邪▽⒒钚詣?、藻酸和任意其它組分相結合的步驟。通常，采用填充劑或載體并且首先與藻酸和一種或多種選擇性組分如潤滑劑、穩(wěn)定劑和/或崩解劑相混合。一般地，本發(fā)明的制劑是通過將活性劑鹽酸鹽與固體顆粒載體、藻酸和選擇性組分均勻且緊密地混合來制得，如果必要隨后將所得化合物成形。例如，通過壓制或模制含有活性化合物的粉末或顆粒以及一種或多種選擇性組分可以制得片劑。通過在適當設備中將自由流動形式的化合物如粉末或顆粒壓縮可以制得壓制片劑，所述化合物選擇性地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑相混合。通過在適當設備中將用惰性液體粘合劑濕潤的粉狀化合物模制可以制得模制片劑。通過用活性劑、載體和輔助組分填充在兩片硬明膠膠囊中可以制得膠囊劑。
本發(fā)明的口服劑型在需要它的對象特別是人體中可作為抗抑郁藥用于預防或治療抑郁癥、肥胖和注意力缺乏性精神病，或協(xié)助戒煙，并且適合美國專利號5104870中所述的全部用途。
本發(fā)明以下列工作實施例舉例說明，其中“NF”是指國家處方級并且“mg”是指毫克。
在制備口服劑型所用常規(guī)賦形劑的存在下，活性劑(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-嗎啉醇是不穩(wěn)定的。活性劑的分解速度可能迅速到令人無法接受。通過測量(“分析”)活性劑的重量含量可以測出穩(wěn)定性，并且通過雜質在HPLC法中面積百分比的量測定出雜質含量。剩余活性劑的重量百分比表示為“％標定范圍(labelclaim)”或“LC”。小于90％標定范圍的測量值以及等于或大于3％的雜質水平一般表示不穩(wěn)定。優(yōu)選制劑在3個月以上保持穩(wěn)定，并且首選在6個月以上保持穩(wěn)定。參比實施例C1制備含有1mg活性劑當量的片劑。取活性劑鹽酸鹽稱重使每片中游離堿的計算量為1mg。除了硬脂酸鎂和二氧化硅經(jīng)#20目篩以外，片劑是通過將各種組分過篩來制備。將過篩的組分加入V形外殼混料機中混合15分鐘。硬脂酸鎂和二氧化硅經(jīng)#20目篩篩分并加入V形外殼混料機中。將內容物繼續(xù)混合5分鐘。在帶有8.6mm圓形刀具的轉盤式壓片機上壓制該混合物，片上部有刻線而下部為平面，每片約250mg。片劑的組成歸納在表1中。表1組分 含量/片，重量％活性劑，HCl 0.463無水乳糖 76.9微晶纖維素PH 102 20.0硬脂酸鎂 0.400聚乙烯吡咯烷酮 2.00二氧化碳 0.200測試初始時和在3種條件下經(jīng)過1個月后片劑的％標定范圍30℃，40℃且相對濕度為75％，和50℃。穩(wěn)定性試驗的結果概括在表2中。表2試驗時間點標定范圍，重量％ 雜質總量，面積％初始 95.71.930℃ 90.86.540℃/75％RH76.517.750℃ 78.815.0數(shù)據(jù)顯示這些片劑的穩(wěn)定性無法令人接受。參比實施例C2和C3按照參比實施例C1制備含有1.25mg活性劑的片劑，但分別用硬脂酸和淀粉甘醇酸鈉作為潤滑劑和崩解劑，同時參比實施例C2含有4.8％(重量)的抗壞血酸，參比實施例C3含有4.8％(重量)的檸檬酸。理論上講，這些羧酸的pH和/或抗氧劑作用將使制劑穩(wěn)定。穩(wěn)定性試驗的結果歸納在下表3中。表3
如數(shù)據(jù)顯示，初始試驗點的穩(wěn)定性非常差以致于不需要在加速條件下保藏片劑。這些組合物實際上比不含有羧酸的組合物更不穩(wěn)定。
首先經(jīng)美國標準30目手持篩將活性劑鹽酸鹽(“活性劑HCl”)過篩除去物質中的所有大塊。此后，用裝有0.5mm篩的離心磨研磨活性劑HCl。
隨后用固定有美國標準14目不銹鋼篩的振動過篩器篩分預定量的研磨后的活性劑HCl。此后將活性劑HCl加入V形混料機中。1.25mg片劑的制備中采用了5立方尺的混料機。在0.25mg和0.5mg片劑的制備中采用3立方尺的混料機。用1立方尺的混料機混合5mg的片劑。用固定有美國標準14目不銹鋼篩的振動過篩器篩分所需量的噴霧干燥改性的乳糖一水合物、藻酸和低pH淀粉甘醇酸鈉并且加入混料機中。此后令V形混料機旋轉20分鐘。用固定有美國標準14目不銹鋼篩的振動過篩器篩分適量的山崳酸甘油酯并且加入混料機中。令V形混料機繼續(xù)旋轉5分鐘。
在轉盤式壓片機中壓制活性劑HCl。壓制采用圓形、直徑5mm、平面、標準凹面的刀具。目標壓縮量是75mg。最后，將片劑除塵。片劑的組成歸納在表4中。表4組分 實施例123 4活性劑(mg)/片 0.25 0.5 1.25 5研磨的活性劑HCl(wt0.3830.7671.927.67％)噴霧干燥改性的乳糖一 87.6187.2386.08 80.33水合物，NF，(wt％)藻酸，NF，(wt％)555 5淀粉甘醇酸鈉NF，(低 555 5pH)(wt％)山崳酸甘油酯，NF，(wt 222 2％)在三種條件下評估片劑的穩(wěn)定性25℃和60％相對濕度(“RH”)，40℃75％RH，和50℃和環(huán)境濕度(“AMB”)。穩(wěn)定性評估的結果概括在表5中。在表5中，L.C.的數(shù)據(jù)為重量％并且雜質總量的數(shù)據(jù)為面積％。表5
NT＝未測試數(shù)據(jù)顯示，藻酸可以穩(wěn)定這些活性劑強度不同的片劑中的活性劑HCl，并且可以使活性劑HCl在不同的溫度和濕度條件下穩(wěn)定。
除了利用標準技術將片劑薄膜包衣以外按照實施例1-4所述方法制備片劑。薄膜包衣為Opadry，White，YS-1-18034。采用75mg的片重。片劑組成歸納在下表6中。表6組分 實施例56活性劑(mg)/片 1.25 5研磨的活性劑HCl，(重量％) 0.3837.66噴霧干燥改性的乳糖一水合物87.6180.84(重量％)藻酸，NF(重量％) 10 10山崳酸甘油酯，NF(重量％) 21.5分別在40℃和75％RH下在初始、2周后和1個月后評估片劑的穩(wěn)定性。兩個批次包裝在箔/箔泡罩中。通過測定兩種制劑的雜質總量和活性劑含量來評估穩(wěn)定性。穩(wěn)定性試驗的結果概括在表7中，L.C.的數(shù)據(jù)為重量％，雜質總量的數(shù)據(jù)為面積％。表7
實施例7和8制備含有2種不同含量活性劑的片劑。取活性劑鹽酸鹽稱重以使實施例7和8每個片劑分別釋放10mg和5mg活性劑。各片劑中含有2.5％(重量)藻酸。
除了使實施例7和8的片劑直徑增長至6.5mm并且片重分別為150mg和135mg以外，按照實施例1-4所述方法制備片劑。這些片劑沒有薄膜包衣。片劑組成概括在表8中。表8組分 實施例78活性劑(mg)/片10 5研磨的活性劑HCl，(重量％)7.66 4.26噴霧干燥改性的乳糖一水合物(重量％) 83.8457.74微晶纖維素PH113，NF(重量％) 030藻酸，NF(重量％) 2.5 2.5淀粉甘醇酸鈉，NF，(低pH)，(重量％) 55硬脂酸鎂，NF(重量％) 10.5將片劑保存在敞口和密封的瓶內以評估在兩種狀態(tài)下的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性結果歸納在下表9中，L.C.的數(shù)據(jù)為重量％，雜質總量的數(shù)據(jù)為面積％。表9
實施例9和10制備含有2種不同含量微晶纖維素的片劑。取活性劑鹽酸鹽稱重以使實施例9和10每個片劑釋放7.5mg活性劑。各片劑中含有5％(重量)藻酸。
按照上述實施例制備片劑，片劑直徑為6.5mm并且片重為135mg。這些片劑沒有薄膜包衣。片劑組成概括在下表10中。表10組分實施例910活性劑(mg)/片 7.5 7.5研磨的活性劑HCl，(重量％) 6.39 6.39噴霧干燥改性的乳糖一水合物(重量％)78.1173.1微晶纖維素PH102，NF(重量％)510藻酸，NF(重量％) 55淀粉甘醇酸鈉，NF，(低pH)，(重量％) 55硬脂酸鎂，NF(重量％) 0.5 0.5將片劑保存在敞口和密封的瓶內以評估在兩種狀態(tài)下的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性結果歸納在下表11中，L.C.的數(shù)據(jù)為重量％，雜質總量的數(shù)據(jù)為面積％。表11
實施例11和12
制備含有2種不同含量微晶纖維素的片劑。取活性劑鹽酸鹽稱重以使實施例11和12每個片劑釋放1.25mg活性劑。各片劑中含有5％(重量)藻酸。
除了片劑直徑為6.5mm并且片重為135mg以外按照上述方法制備片劑。這些片劑沒有薄膜包衣。片劑組成概括在下表12中。表12組分 實施例11 12活性劑(mg)/片1.25 1.25研磨的活性劑HCl，(重量％)1.06 1.06噴霧干燥改性的乳糖一水合物(重量％) 83.4478.44微晶纖維素PH102，NF(重量％)510藻酸，NF(重量％) 55淀粉甘醇酸鈉，NF，(低pH)，(重量％) 55硬脂酸鎂，NF(重量％) 0.5 0.5將片劑保存在敞口和密封的瓶內以評估在兩種狀態(tài)下的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性結果歸納在下表13中，L.C.的數(shù)據(jù)為重量％，雜質總量的數(shù)據(jù)為面積％。表13
上文舉例說明了本發(fā)明，但不限定本發(fā)明。本發(fā)明由下面所附的權利要求書限定，等同于其中所包括的權利要求。
權利要求
1.一種分散型口服劑型，含有治療有效量的(2S，3S，5S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-嗎啉醇或其生理可接受鹽或溶劑化物，或所述鹽的溶劑化物，以及有效穩(wěn)定量的藻酸。
2.如權利要求1所述的分散型口服劑型，其中所述鹽是鹽酸鹽。
3.如權利要求1或2所述的分散型口服劑型，其中所述治療有效量至少為0.25mg。
4.如權利要求1-3任一項所述的分散型口服劑型，其中含有至少0.2％(重量)的藻酸。
5.如權利要求1-3任一項所述的分散型口服劑型，其中含有至少2％(重量)的藻酸。
6.如權利要求1-3任一項所述的分散型口服劑型，其中含有至少5％(重量)的藻酸。
7.如權利要求1-6任一項所述的分散型口服劑型，其中進一步含有40-95％(重量)的填充劑。
8.如權利要求7所述的分散型口服劑型，其中所述填充劑選自甘露糖醇、蔗糖、乳糖和微晶纖維素。
9.如權利要求1-8任一項所述的分散型口服劑型，其中進一步含有0.1-5％(重量)的潤滑劑。
10.如權利要求11所述的分散型口服劑型，其中所述潤滑劑選自山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂和硬脂酸。
11.如權利要求1-10任一項所述的分散型口服劑型，進一步含有1-10％的低pH聚α或β吡喃葡萄糖類化合物。
12.如權利要求11所述的分散型口服劑型，其中所述吡喃葡萄糖類化合物是低pH的淀粉甘醇酸鈉。
13.如權利要求1所述的分散型口服劑型，含有0.1-25mg的(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽；40-95％(重量)的填充劑；0.1-15％低pH聚α或β吡喃葡萄糖類化合物，此類化合物中的一些羥基已經(jīng)轉化為羧烷基醚；0.1-10％藻酸，和0.1-5％(重量)的潤滑劑。
14.如權利要求1-13任一項所述的分散型口服劑型，其中該劑型為片劑。
15.如權利要求14所述的分散型口服劑型，其中所述片劑為薄膜包衣片劑。
16.如權利要求1-13任一項所述的分散型口服劑型，其中所述劑型為膠囊。
17.如權利要求1-16任一項所述的分散型口服劑型在治療中的應用。
18.一種預防或治療注意力缺乏運動機能亢進性精神病或抑郁癥的方法，該方法包括給予如權利要求1-16任一項所述的分散型口服劑型。
19.權利要求1-16任一項所述分散型口服劑型在制備用于預防或治療注意力缺乏運動機能亢進性精神病或抑郁癥的藥物中的應用。
20.一種治療癖嗜含煙堿制品的方法，該方法包括給予如權利要求1-16任一項所述的分散型口服劑型。
21.如權利要求20所述的方法，其中含煙堿制品為含煙草制品。
22.權利要求1-16任一項所述的分散型口服劑型在制備用于治療癖嗜含煙堿制品的藥物中的應用。
23.如權利要求22所述的用途，其中含煙堿制品為含煙草制品。
全文摘要
本發(fā)明提供一種分散型口服劑型,該劑型通常為片劑或膠囊,其中含有(2S,3S,5R)－2－(3,5－二氟苯基)－3,5－二甲基－2－嗎啉醇或其生理可接受鹽或溶劑化物,或所述鹽的溶劑化物,以及有效穩(wěn)定量的藻酸。這些劑型適用于預防或治療注意力缺乏運動機能亢進或抑郁癥,或用于治療癖嗜含煙堿產(chǎn)品,尤其是含煙草制品,例如協(xié)助戒煙。
文檔編號A61K47/12GK1328459SQ99813675
公開日2001年12月26日 申請日期1999年9月24日 優(yōu)先權日1998年9月28日
發(fā)明者S·B·巴利克 申請人:葛蘭素集團有限公司