專利名稱：：2－(嘌呤－9－基)四氫呋喃－3,4－二醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型化合物，其制備工藝，含有該化合物的醫(yī)藥配方及其在治療上的用途。發(fā)炎是對(duì)組織受傷和微生物入侵的最初反應(yīng)，其特征在于白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮的粘連、血細(xì)胞滲出和該組織內(nèi)部活化。白細(xì)胞活化會(huì)導(dǎo)致有毒氧形態(tài)(例如過氧化物陰離子)的產(chǎn)生，和顆粒產(chǎn)物(例如過氧物酶和蛋白酶)的釋放。循環(huán)白細(xì)胞包括嗜中性白細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、單核白細(xì)胞、和淋巴細(xì)胞。不同的發(fā)炎形式涉及不同類型的滲濾性白細(xì)胞，具體形象是由該組織內(nèi)部粘連分子、細(xì)胞分裂和趨因子表達(dá)的形象調(diào)控的。白細(xì)胞的基本功能是使宿生能抵御細(xì)菌和宿生蟲等生物的入侵。一旦某一組織受傷或受感染，一系列事件就隨之發(fā)生，引起白細(xì)胞的局部募集而從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入受影響組織。白細(xì)胞募集控制得能有序地破壞和吞噬外來細(xì)胞或死細(xì)胞，隨后進(jìn)行組織修復(fù)和消除發(fā)炎性滲濾物。然而，在慢性炎癥狀態(tài)下，募集往往是不恰當(dāng)?shù)?，消除不能得到恰?dāng)控制，且炎癥反應(yīng)會(huì)引起組織破壞。離體研究和活體研究的證據(jù)都表明，對(duì)腺苷A2a受體有活性的化合物將具有抗炎作用。Cronstein(1994)已對(duì)這一領(lǐng)域作了評(píng)論。對(duì)所分離嗜中性白細(xì)胞的研究顯示A2受體傳遞的、對(duì)過氧化物產(chǎn)生、脫粒、聚集和粘連的抑制作用(Cronstein等人，1983和1985；Burkey和Webster，1993；Richter，1992；Skubitz等人，1988)。當(dāng)使用對(duì)A2a受體有超過對(duì)A2b受體的選擇性的藥劑(例如CGS21680)時(shí)，抑制形象似乎與對(duì)A2a受體亞型的作用相一致(Dianzani等人，1994)。腺苷興奮劑也可能降低對(duì)其它白細(xì)胞種類的調(diào)控(Elliot和leonard，1989；Peachell等人，1989)。對(duì)整體動(dòng)物的研究已經(jīng)顯示氨甲蝶呤的抗炎效果是經(jīng)由腺苷和A2受體活化傳遞的(Asako等人，1993；Cronstein等人，1993和1994)。腺苷本身，和能提高腺苷循環(huán)水平的化合物，也顯示活體中的抗炎效果(Green等人，1991；Rosengren等人，1995)。此外(作為腺苷脫氨酶缺乏的結(jié)果)人體中循環(huán)腺苷水平的提高導(dǎo)致免疫抑制(Hirschorn，1993)。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一組新型化合物有廣泛的抗炎性能，它們能抑制白細(xì)胞募集和活化，而且是腺苷2a受體的興奮劑。因此，這些化合物對(duì)于發(fā)炎部位與白細(xì)胞有關(guān)的疾病，有能防止白細(xì)胞誘發(fā)組織損害的潛在治療效益。本發(fā)明的化合物也可以代表在炎性疾病治療中其使用因其副作用形象而受嚴(yán)格限制的皮質(zhì)類甾醇的一種較安全替代物。更具體地說，本發(fā)明化合物可以顯示出優(yōu)于已知A2a選擇性興奮劑的改善形象，該改善在于它們普遍缺乏在人體A3受體上的興奮活性。它們甚至可能具有在人體A3受體上的拮抗活性。這種形象也可以認(rèn)為是有效益的，因?yàn)橐舶l(fā)現(xiàn)白細(xì)胞(例如嗜曙紅白細(xì)胞)及其它炎性細(xì)胞(例如乳房細(xì)胞)上有A3受體，而且這些受體的活化可能具有發(fā)炎前效果(Kohno等人，1996；VanSchaick等人，1996)。甚至可以認(rèn)為，哮喘病中腺苷的支氣管收縮藥作用可能是通過腺苷A3受體傳遞的(Kohno等人，1996)。因此，按照本發(fā)明，我們提供式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑合物；式中R1和R2獨(dú)立地代表一個(gè)選自下列的基團(tuán)(ⅰ)C3-8環(huán)烷基-；(ⅱ)氫；(ⅲ)芳基2CHCH2-；(ⅳ)C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(ⅴ)C1-8烷基-；(ⅵ)芳基C1-6烷基-；(ⅶ)R4R5N-C1-6烷基-；(ⅷ)C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ⅸ)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(ⅹ)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(ⅹⅰ)被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))-(CH2)pR6基團(tuán)獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基-；(ⅹⅱ)H2NC(=NH)NHC1-6烷基-；(ⅹⅲ)下式的基團(tuán)或者其中與X相鄰的一個(gè)亞甲基碳原子或兩個(gè)這樣的原子(當(dāng)存在時(shí))有甲基取代的這樣一種基團(tuán)；(ⅹⅳ)-C1-6烷基-OH；(ⅹⅴ)-C1-8鹵烷基；(ⅹⅵ)下式的基團(tuán)(ⅹⅶ)芳基；和(ⅹⅷ)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基)2-g；R3代表甲基、乙基、-CH=CH2、正丙基、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、異丙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、-CH(OH)CH3、-(CH2)q鹵素-(CH2)nY(CH2)iH，-COO(CH2)iH，-CON(CH2)mH((CH2)nH)，-CO(CH2)oH，或-C((CH2)uH)=NO(CH2)vH；Y代表O、S或N(CH2)jH；a和b獨(dú)立地代表一個(gè)0～4的整數(shù)，先決條件是a+b在3～5的范圍內(nèi)；c、d和e獨(dú)立地代表一個(gè)0～3的整數(shù)，先決條件是c+d+e在2～3的范圍內(nèi)；f代表2或3，g代表一個(gè)0～2的整數(shù)；p代表0或1；q代表1或2；h代表1或2，i代表一個(gè)0～1的整數(shù)，使得h+i在1～2的范圍內(nèi)；j代表一個(gè)0～1的整數(shù)，使得h+i+j在1～2的范圍內(nèi)；l代表1或2；m和n獨(dú)立地代表一個(gè)0～2的整數(shù)，使得m+n在0～2的范圍內(nèi)；o代表一個(gè)0～2的整數(shù)；u和v獨(dú)立地代表0或1，使得u+v在0～1的范圍內(nèi)；R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基-或NR4R5合在一起可以代表吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、氮雜基、哌嗪基或NC1-6烷基哌嗪基；R6代表OH、NH2、NHCOCH3或鹵素；R7代表氫、-C1-6烷基、-C1-6烷基芳基或-COC1-6烷基；X代表NR7、O、S、SO或SO2。所謂Cx-y烷基系指含有x～y個(gè)碳原子可以是直鏈或支鏈的而且可以是飽和的或不飽和的脂肪族烴基。所謂烷氧基也可以作類似解釋。較好這些基團(tuán)是飽和的。所謂芳基系指單環(huán)和雙環(huán)的碳環(huán)芳香環(huán)(例如苯基、萘基)以及諸如含有1～3個(gè)選自N，O和S的雜原子的雜環(huán)芳香環(huán)(例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、呋喃基、吡咯基、噁唑基)，這些全都也可以有諸如C1-6烷基、鹵素、羥基、硝基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、SO2NH2或-CH2OH取代。R1和R2的C3-8環(huán)烷基實(shí)例包括單環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基)和雙環(huán)烷基(例如降冰片基如外降冰片-2-基)。R1和R2的(芳基)2CHCH2-實(shí)例包括Ph2CHCH2-或者其中一個(gè)或兩個(gè)苯基片斷有諸如鹵素或C1-4烷基取代的這樣一種基團(tuán)。R1和R2的C3-8環(huán)烷基C1-6烷基實(shí)例包括乙基環(huán)己基。R1和R2的C1-8烷基實(shí)例包括-(CH2)2C(Me)3、-CH(Et)2和CH2=C(Me)CH2CH2-。R1和R2的芳基C1-6烷基實(shí)例包括-(CH2)2Ph、-CH2Ph或者兩者中任意一種的Ph有(一個(gè)或多個(gè))鹵素(如碘)、氨基、甲氧基、羥基、-CH2OH或SO2NH2取代者；也可以有氨基取代的-(CH2)2吡啶基(例如-(CH2)2吡啶-2-基)；(CH2)2咪唑基(例如1H-咪唑-4-基)或者其中咪唑有C1-6烷基(特別是甲基)N-取代的該基團(tuán)。R1和R2的R4R5N-C1-6烷基-實(shí)例包括乙基哌啶-1-基、乙基吡咯烷-1-基、乙基嗎啉-1-基、-(CH2)2NH(吡啶-2-基)和-(CH2)2NH2。R1和R2的C1-6烷基-CH(CH2OH)-實(shí)例包括Me2CHCH(CH2OH)-。R1和R2的芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-實(shí)例包括PhCH2CH(CH2OH)-，尤其R1和R2的芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-實(shí)例包括PhCH2C(CH2OH)2-，R1和R2的有一個(gè)或多個(gè)-(CH2)pR6基團(tuán)(例如1、2或3個(gè)這樣的基團(tuán))獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基實(shí)例包括2-羥基環(huán)戊基(尤其反式-2-羥基環(huán)戊基)和4-氨基環(huán)己基(尤其反式-4-氨基環(huán)己基)。R1和R2的H2NC(=NH)NHC1-6烷基實(shí)例包括H2NC(=NH)NH(CH2)2-。R1和R2的下式基團(tuán)實(shí)例包括吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫-1,1-二氧化噻吩-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基和1,1-二氧代六氫1λ6-噻喃-4-基，或其中環(huán)上氮原子有C1-6烷基(如甲基)、C1-6烷基酰基(如乙?；?、芳基C1-6烷基(如芐基)取代的衍生物。R1和R2的-C1-6烷基-OH基團(tuán)實(shí)例包括-CH2CH2OH和-CH(CH2OH)CH(CH3)2。R1和R2的C1-8鹵烷基實(shí)例包括-CH2CH2Cl和(CH3)2ClC(CH2)3。R1和R2的下式基團(tuán)實(shí)例包括2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-3-基或其中環(huán)上氮原子有C1-6烷基(如甲基)或芐基取代的衍生物。R1和R2的芳基實(shí)例包括也可以有鹵素取代的苯基(例如氟、尤其4-氟)。R1和R2的-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基)2-g基團(tuán)實(shí)例是-(CH2)2SO2NHMe，而R1和R2的-(CH2)fSONHg(芳基C1-4烷基)2-g基團(tuán)實(shí)例是-(CH2)2SO2NHCH2Ph。R7的C1-6烷基實(shí)例是甲基，R7的C1-6烷基芳基實(shí)例是芐基，R7的-COC1-6烷基實(shí)例是乙?；?。我們偏愛R1和R2不同時(shí)代表氫。我們偏愛R1代表芳基2CHCH2-。我們也偏愛R1代表C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基-或氫。我們偏愛R2代表-CH(CH2OH)C1-3烷基、4-氨基環(huán)己基、吡咯烷基(尤其吡咯烷-3-基)或芳基CH2CH2-，特別是其中芳基代表(1-C1-3烷基-1H-咪唑-4-基)者。我們也偏愛R2代表有C1-6烷基或芐基N-取代的吡咯烷-3-基、R4R5NC1-6烷基、C1-6烷基-OH、芳基(特別是其中芳基代表有鹵素取代的苯基者)、芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-，C3-8環(huán)烷基、芳基(CH2)2(特別是其中芳基代表吡啶基(尤其吡啶-2-基)、1H-咪唑-4-基、苯基或有甲氧基二取代的苯基)或者有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))-(CH2)pR6基團(tuán)獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基。我們偏愛R3代表甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、-CH2OH、-COOCH3或-CH=NOH，更好的是甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基或-CH2OH。我們尤其偏愛R3代表甲基、乙基、正丙基或環(huán)丙基，最好的是甲基、乙基或環(huán)丙基，特別是甲基或乙基，最特別的是乙基。我們偏愛R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或者NR4R5合在一起可以代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、吖庚因基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基；我們尤其偏愛R4和R5獨(dú)立地代表氫或芳基或者NR4R5合在一起代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、吖庚因基。哌嗪基或N-甲基哌嗪基。我們偏愛p代表0。我們偏愛R6代表OH或NH2。我們偏愛q代表1。我們偏愛h代表1。我們偏愛i代表0。我們偏愛j代表1。我們偏愛l代表1。我們偏愛m和n代表0。我們偏愛o代表1。我們偏愛u代表0。我們偏愛v代表0。我們偏愛y代表0。我們偏愛a代表2，和b代表1或2。我們偏愛x代表NR7(例如NH)、O、S或SO2，尤其O、S或NH。我們偏愛c代表0，和要么d代表1且e代表1，要么d代表0且e代表2。我們偏愛R7代表氫。我們尤其偏愛R1代表Ph2CHCH2-。我們也尤其偏愛R1代表CH(CH2CH3)2、苯基乙基、環(huán)己基乙基、-(CH2)2C(CH3)3或氫。我們尤其偏愛R2代表-CH(CH2OH)CH(CH3)2(尤其1S-羥甲基-2-甲基-丙基)、反式-4-氨基環(huán)己基、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-或吡咯烷-3-基。我們也特別偏愛R2代表2-(1H-咪唑-4-基)乙基、嗎啉-1-基乙基、吡咯烷-1-基乙基、吡啶-2-基氨基乙基、(±)-外降冰片-2-基、3,4-二甲氧基苯基乙基、2-羥基乙基、4-氟苯基、N-芐基吡咯烷-3-基、吡啶-2-基乙基、1S-羥甲基-2-苯基乙基、環(huán)戊基、苯基乙基、哌啶-1-基乙基或2-羥基戊基(尤其反式-2-羥基戊基)。我們特別偏愛R1代表Ph2CHCH2-、-CH(CH2CH3)2、氫或苯基乙基。我們特別偏愛R2代表2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-、1S-羥甲基-2-苯基乙基、苯基乙基或1S-羥甲基-2-甲基丙基。式(Ⅰ)的最好化合物是(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-苯乙基氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-苯乙基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-甲基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；及其鹽和溶劑合物。式(Ⅰ)的表述指出了絕對(duì)立體化學(xué)。當(dāng)側(cè)鏈含有手性中心時(shí)，本發(fā)明擴(kuò)展到對(duì)映體(包括外消旋混合物)和非對(duì)映體的混合物以及各個(gè)對(duì)映體。一般來說，較好的是使用純化單一對(duì)映體形式的式(Ⅰ)化合物。我們也提供式(Ⅰ)化合物的第一種制備工藝，包括使式(Ⅱ)化合物或其受保護(hù)衍生物與式R2NH2化合物或其受保護(hù)衍生物反應(yīng)的步驟式中L代表一個(gè)離去基團(tuán)，例如鹵素，特別是氯。所述反應(yīng)一般將涉及在一種惰性溶劑例如DMSO的存在下使試劑加熱到50℃-150℃的溫度。式(Ⅱ)化合物可以以用諸如丙酮化合物或乙?；Ｗo(hù)了該兩個(gè)羥基的形式使用。式R2NH2化合物要么是已知的，要么可以用本身已知的慣常方法制備。式(Ⅱ)化合物可以從式(Ⅳ)化合物制備，即一種第一工藝，涉及使式(Ⅳ)化合物上的羧基活化，隨后在一種溶劑例如四氫呋喃中與式OH-N=C(R3)NH2的偕胺肟反應(yīng)，然后在一種溶劑例如甲苯中在20℃-150℃的溫度環(huán)化。羧基活化的方法包括在一種堿例如一種叔胺如二異丙基乙胺的存在下與一種酰氯例如新戊酰氯或一種酸酐反應(yīng)。也可以使用肽化學(xué)中使用的活化劑，例如EEDQ。羥基保護(hù)基可以在熟悉本門技術(shù)的人員已知的條件下脫除。例如，丙酮化合物可以通過在0℃-150℃的溫度用一種酸例如三氟乙酸或乙酸水溶液處理來脫除。以下提供一種涉及這種第一工藝的較好反應(yīng)方案較好的離去基團(tuán)L是鹵素(特別是氯)。式(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物中兩個(gè)核糖羥基的異丙基吡啶保護(hù)基是說明性的，其它保護(hù)基團(tuán)也可以考慮。式(Ⅳ)化合物的制備可以采用類似于國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO94/17090中制備4(R1=Ph2CHCH2-)所述的那種方法，或采用類似于這里所述的那些工藝。偕胺肟的合成詳見Flora等人1978年和Bedford等1986年的描述。式(Ⅱ)化合物的制備也可以采用如下工藝，包含使式(Ⅴ)化合物或其保護(hù)性衍生物與式R1NH2化合物反應(yīng)式中L1和L2獨(dú)立地代表一個(gè)離去基團(tuán)，特別是鹵素(例如氯)。這個(gè)反應(yīng)較好在一種堿例如一種胺堿(如二異丙基乙胺)的存在下，在一種溶劑例如一種醇(如異丙醇)中，在高溫(例如50℃)下進(jìn)行。我們也提供式(Ⅰ)化合物的第二種制備工藝，包括使式(Ⅵ)化合物或其受保護(hù)衍生物與一種羧基活化劑例如EEDQ和一種式OH-N=C(R3)NH2的偕胺肟化合物反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)一般來說可以在50℃-150℃的溫度在一種惰性溶劑例如二噁烷的存在下進(jìn)行。式(Ⅵ)化合物可以通過式(Ⅶ)化合物的羥甲基基團(tuán)的氧化來制備。適用的氧化方法包括式(Ⅶ)化合物與一種高錳酸鹽例如高錳酸鉀，在一種堿例如氫氧化鉀水溶液的存在下，在一種惰性水可混溶溶劑例如二噁烷中，在0℃-50℃的溫度反應(yīng)。進(jìn)一步適用的氧化方法包括在一種次氯酸鹽例如次氯酸鈉和一種金屬溴化物例如溴化鉀的存在下，在一種堿例如碳酸氫鈉的存在下，在一種兩相水基溶劑例如乙酸乙酯和水中，在0℃-50℃使用TEMPO。對(duì)熟悉本門技術(shù)的人員已知的其它氧化方法也可以使用。以下提供一種涉及這第二種工藝的較好反應(yīng)方案較好的離去基團(tuán)L是鹵素(尤其氯)。式(Ⅶ)化合物可以通過使式(Ⅷ)化合物與式R2NH2的胺在一種惰性溶劑例如DMSO中在50℃-150℃反應(yīng)來制備。式R2NH2的胺可以市購(gòu)，也可以用技術(shù)上已知的方法制備。式(Ⅷ)化合物可以用類似于國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO94/17090中制備3(R1=Ph2CHCH2-)中所述的那種方法制備。我們也提供式(Ⅰ)化合物的第三種制備工藝，包含使式(Ⅸ)化合物與式(Ⅹ)化合物或其受保護(hù)衍生物反應(yīng)式中L是一個(gè)離去基團(tuán)。當(dāng)核糖2-羥基和3-羥基諸如用乙酰基保護(hù)時(shí)，我們偏愛使用式(Ⅹ)化合物。離去基團(tuán)L可以代表OH，但較好代表C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、一個(gè)酯片斷(例如乙酰氧基或苯甲酰氧基)或鹵素。較好的基團(tuán)L是乙酰氧基。該反應(yīng)可以通過在一種惰性溶劑例如MeCN中，在一種路易斯酸(例如TMSOTf)和DBU的存在，使各該反應(yīng)物化合來進(jìn)行。這種工藝也適用于式(Ⅱ)化合物的制備，在這種情況下，將使用式(Ⅸ)的一種衍生化合物，其中片斷R2NH代之以L。一種類似工藝也適用于式(Ⅴ)化合物的制備。式(Ⅸ)化合物(和以上提到的衍生物)要么是已知的，要么可以用已知方法制備。例如，式(Ⅷ)化合物可以諸如按照方案3制備式(Ⅹ)化合物可以用類似于本文中為式(Ⅲ)化合物制備所描述的那些方法制備。我們也提供式(Ⅰ)化合物的第四種制備工藝，包括使式(Ⅱa)化合物或其受保護(hù)衍生物與式R1NH2化合物在類似于為以上第一種工藝所述的那些條件下反應(yīng)式中L代表一個(gè)離去基團(tuán)，例如氯。式(Ⅱa)化合物可以通過使式(Ⅺ)′化合物與式(Ⅹ)化合物在類似于為第三種工藝所述的那些條件下反應(yīng)來制備(特別是式中L代表鹵素例如氯者)。式(Ⅺ)′化合物可以按照方案3或用一種類似工藝制備。我們也提供其R1代表氫的式(Ⅰ)化合物的第五種制備工藝，包含式(Ⅱb)化合物諸如在用PPh3處理然后用水處理下的轉(zhuǎn)化。式(Ⅱb)化合物可以通過使式(Ⅴa)化合物與式R2NH2化合物在類似于以上為第一種工藝所描述的那些條件下反應(yīng)來制備。式(Ⅴa)化合物可以通過使式(Ⅴ)化合物〔式中L1和L2獨(dú)立地代表一個(gè)離去基團(tuán)，特別是鹵素(例如氯)〕或其受保護(hù)衍生物與式NaN3化合物反應(yīng)來制備。我們進(jìn)一步提供式(Ⅰ)化合物的第六種制備工藝，包括使受保護(hù)的式(Ⅰ)化合物脫保護(hù)并在希望或必要時(shí)使式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其另一種鹽的步驟。式R1NH2、R2NH2和OH-N=C(R3)NH2的化合物要么是已知的，要么可以用已知方法制備。本專利申請(qǐng)中提到的保護(hù)基團(tuán)實(shí)例及其脫除手段可參閱T.W.Greene“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(J.Wiley父子公司，1991年)。適用的羥基保護(hù)基團(tuán)包括可以用水解法脫除的烷基(如甲基)、縮醛(如丙酮化合物)和酰基(如乙?；虮郊柞；?，以及可以用催化氫解法脫除的芳烷基(如芐基)。適用的胺保護(hù)基包括適當(dāng)時(shí)可以用水解法或氫解法脫除的磺?；?如甲苯磺酰基)、酰基(如芐氧羰基或叔丁氧羰基)和芳烷基(如芐基)。式(Ⅰ)化合物的適用鹽包括生理上可接受的鹽，例如從無機(jī)酸或有機(jī)酸衍生的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、甲磺酸鹽，和適當(dāng)時(shí)的無機(jī)堿鹽例如堿金屬鹽如鈉鹽。式(Ⅰ)化合物的其它鹽，包括不是生理上可接受的但可用于式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽的制備的鹽。這樣的鹽的實(shí)例包括三氟乙酸鹽和甲酸鹽。式(Ⅰ)化合物的適用溶劑合物的實(shí)例包括水合物。式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽可以通過用一種適當(dāng)酸處理式(Ⅰ)的一種游離堿來得到。式(Ⅰ)化合物抑制白細(xì)胞功能的潛力，可以諸如用其對(duì)受到N-甲酰甲硫氨酰亮氨酰苯丙氨酸(fMLP)等化學(xué)吸引劑刺激的中性白細(xì)胞的過氧化物(O2-)產(chǎn)生的抑制能力來證實(shí)。因此，式(Ⅰ)化合物具有潛在治療效益，在發(fā)炎部位與白細(xì)胞有關(guān)的疾病中，能防止白細(xì)胞誘發(fā)的組織損害。本發(fā)明化合物對(duì)其具有潛在有益抗炎效果的疾病狀態(tài)實(shí)例，包括呼吸道疾病例如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎(包括慢性支氣管炎)、囊狀纖維變性、哮喘(包括過敏原誘發(fā)哮喘性反應(yīng))、肺氣腫、鼻炎和敗血性休克。其它有關(guān)病癥包括胃腸道疾病，例如腸道炎性疾病，包括炎性腸疾病(如節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎)、幽門螺桿菌誘發(fā)的胃炎和輻射暴露或過敏原暴露的繼發(fā)性腸道炎性疾病，以及非甾類抗炎藥誘發(fā)的胃病。進(jìn)而，本發(fā)明的化合物可以用來治療皮膚病，例如牛皮癬、過敏性皮炎和過敏性反應(yīng)，以及有諸如阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化等炎性成分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本發(fā)明化合物對(duì)其具有潛在有益效果的病癥的進(jìn)一步實(shí)例，包括心血管病，例如末梢血管病、缺血后再灌注受傷和自發(fā)性嗜曙紅細(xì)胞過多綜合征。能抑制淋巴細(xì)胞功能的本發(fā)明化合物可以用來作為免疫抑制劑，從而可以用于治療自免疫疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病。本發(fā)明化合物也可以用于抑制轉(zhuǎn)移或用于促進(jìn)傷口愈合。熟悉本門技術(shù)的人員將會(huì)知道，這里對(duì)治療(treatment)的提法延伸到預(yù)防(prophylaxis)以及所確定癥狀的治療。如以上提到的，式(Ⅰ)化合物可用于人體醫(yī)藥或獸醫(yī)藥，尤其作為抗炎劑。因此，作為本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步方面，提供了式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物，它們可用于人體醫(yī)藥或獸醫(yī)藥，尤其可用于治療那些有易受白細(xì)胞誘發(fā)組織損害的炎性癥狀的患者。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物用于那些有易受白細(xì)胞誘發(fā)組織損害的炎性癥狀的患者治療用藥劑的制造的用途。在一個(gè)進(jìn)一步或替代的方面，提供了那些有易受白細(xì)胞誘發(fā)組織損害的炎性癥狀的人體或動(dòng)物對(duì)象的治療方法，該方法包含向所述人體或動(dòng)物對(duì)象給藥某一有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物。按照本發(fā)明的化合物可以配制成以任何方便方式給藥用的配方，因此，本發(fā)明，在其范圍內(nèi)，也包括抗炎治療用醫(yī)藥組合物，包含式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物以及合意時(shí)一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑。也提供此類醫(yī)藥配方的一種制備工藝，包含將這些成分混合。按照本發(fā)明的化合物，例如，可以配制成經(jīng)口、經(jīng)頰、非經(jīng)腸、局部或經(jīng)直腸給藥用配方，較好是非經(jīng)腸或局部(例如氣霧劑)給藥用配方。經(jīng)口給藥用片劑和膠囊劑可以含有慣常賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、淀粉膠漿、纖維素或聚乙烯醇吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、微晶纖維素、糖、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素(croscarmellose)鈉或淀粉乙醇酸鈉；或者潤(rùn)濕劑，例如硫酸月桂酯鈉。這些片劑可以按照技術(shù)上眾所周知的方法包衣。經(jīng)口液體制劑可以呈諸如水基或油基懸浮液劑、溶液劑、乳液劑、糖漿劑或酏劑的形式，也可以制成臨使用前用水或其它適用載體調(diào)制的干產(chǎn)品。這樣的液體制劑可以含有慣常添加劑，例如懸浮劑，如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或加氫食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(可以包括食用油)，例如杏仁油、分級(jí)椰子油、油基酯類、丙二醇或乙醇；或者防腐劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。這些制劑也可以含有緩沖劑鹽、矯味矯臭劑、著色劑和/或增甜劑(如甘露醇)，只要適當(dāng)即可。為了經(jīng)頰給藥，這些組合物可以取以慣常方式配制的片劑或錠劑形式。這些化合物也可以配制成栓劑，其中諸如含有慣常栓劑基劑，例如可可脂或其它甘油酯。按照本發(fā)明的化合物也可以配制成團(tuán)式注射法或連續(xù)輸注法非經(jīng)腸給藥配方，而且可以呈單元?jiǎng)┝啃问剑绨碴硠?供多次用)藥瓶劑、小體積輸注劑或預(yù)灌裝注射器，還可以呈添加了防腐劑的多劑量容器形式。這些組合物可以取水基載體或非水基載體的溶液劑、懸浮液劑、或乳液劑等形式，而且可以含有各種處方劑例如抗氧劑、緩沖劑、抗微生物劑和/或張度調(diào)節(jié)劑。替而代之，該有效成分可以呈臨使用前用一種適用載體例如無菌、無熱原水調(diào)制的粉末形式。這種干固體制劑可以通過將一種無菌粉末以無菌方式灌裝到各個(gè)無菌容器中或者通過將一種無菌溶液以無菌方式灌裝到每個(gè)容器中并冷凍干燥來制備。如本文中使用的所謂局部給藥，我們包括用吹入法和吸入法的給藥。局部給藥用的各種制劑類型的實(shí)例包括軟膏劑、霜?jiǎng)⑾磩?、散劑、陰道栓劑、噴霧劑、氣霧劑、膠囊劑，或者吹入器或吹入器中使用的彈射劑，噴霧用溶液劑或滴劑(例如滴眼劑或滴鼻劑)。軟膏劑和霜?jiǎng)┛梢裕?，用一種水基或油基基劑并添加適用增稠和/或凝膠化劑和/或溶劑來配制。因此，這樣的基劑可以諸如包括水和/或油，例如液體石蠟，或花生油或蓖麻油等植物油，或聚乙二醇等溶劑?？梢允褂玫脑龀韯┌ㄜ浭?、硬脂酸鋁、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、微晶蠟和峰蠟。洗劑可以用一種水基或油基基劑配制，而且一般也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。外用散劑可以借助于任何一種適用粉末狀基劑例如滑石、乳糖或淀粉來形成。滴劑可以用一種水基或非水基基劑來配制，而且也包含一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑。噴霧組合物可以配制成，例如，水基溶液劑或懸浮液劑，或者利用一種適用推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、二氧化碳或其它適用氣體而從加壓罐輸送的氣霧劑。鼻內(nèi)噴霧劑可以用水基或非水基載體，和添加增稠劑、緩沖劑鹽或者調(diào)節(jié)pH的酸或堿、等滲度調(diào)節(jié)劑或抗氧劑等藥劑來配制。吸入器或吹入器中使用的、諸如明膠的膠囊劑和彈射劑或諸如層壓鋁箔的發(fā)皰藥，可以配制得含有本發(fā)明化合物和適用粉末狀基劑例如乳糖或淀粉的粉末狀混合物。噴霧吸入用溶液劑可以用一種水基載體配制，并添加酸或堿、緩沖劑鹽、等張性調(diào)節(jié)劑或抗微生物劑等藥劑。它們可以用過濾法或高壓釜加熱法滅菌，也可以作為一種非消毒產(chǎn)品形式提供。按照本發(fā)明的醫(yī)藥組合物也可以與其它治療劑組合使用，例如，抗炎劑(如皮質(zhì)類甾醇(如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、丙酮化曲安西龍或布地萘德)或非甾類抗炎藥(NSAID)(如色甘酸鈉))或β-腎上腺素能藥劑(例如沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、非諾特羅或特布他林及其鹽)或抗感染藥劑(例如抗生素、抗病毒劑)。因此，在一個(gè)進(jìn)一步方面，本發(fā)明提供一種組合，其中包含式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種治療上有效的藥劑，例如一種抗炎藥劑如皮質(zhì)類甾醇或非甾類抗炎藥(NSAID)。以上提到的組合，可以以醫(yī)藥配方形式方便地提供使用，因此，包含以上所定義的組合以及其醫(yī)藥上可接受的載體的醫(yī)藥配方代表本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步方面。此類組合的各個(gè)組成部分，可以以公開或合并的醫(yī)藥配方，要么按順序要么同時(shí)給藥。熟悉本門技術(shù)的人員將容易地了解各已知治療劑的適當(dāng)劑量。本發(fā)明的化合物可以方便地以諸如0.01～500mg/kg體重、較好0.01～100mg/kg體重的劑量、一天1～4次給藥。精確劑量當(dāng)然將取決于患者的年齡和狀況和所選擇的特定給藥途徑。本文中所述的某些中間體化合物是新型的，而且這些也是作為本發(fā)明的一個(gè)方面提供的。本發(fā)明的化合物的優(yōu)勢(shì)在于，與類似已知化合物相比，它們可以是更有效的，顯示更大的選擇性，有更少的副作用，有更長(zhǎng)的作用期限，可通過較好途徑更好地供生物利用，當(dāng)用吸入法給藥時(shí)顯示較少全身活性，或有其它更理想的性質(zhì)。具體地說，本發(fā)明化合物的優(yōu)勢(shì)在于，與迄今為止的已知化合物相比，它們對(duì)腺苷2a受體亞型有優(yōu)于其它腺苷受體亞型(特別是A1和A3受體亞型)的更大選擇性。本發(fā)明的化合物可以按照以下篩選法進(jìn)行離體和活體生物活性試驗(yàn)(1)對(duì)腺苷2a、腺苷1和腺苷3受體亞型的興奮劑活性各化合物對(duì)其它人體腺苷受體的興奮劑選擇性，是在采用基于Castanon和Spevak(1994年)方法的方法之后利用轉(zhuǎn)染了相關(guān)人體腺苷受體基因的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞測(cè)定的。這些CHO細(xì)胞也轉(zhuǎn)染了環(huán)腺苷酸(cAMP)響應(yīng)元素，以促使該基因分泌胎盤堿性磷酸酯酶(SPAP)(Wood,1995)。試驗(yàn)化合物的效果可以用它們對(duì)cAMP的基礎(chǔ)水平的影響(A2a)或?qū)orskolin增效cAMP的影響(A1和A3)來確定，而這些影響均如SPAP水平的變化所反映。然后，可以確定各化合物的EC50值，表示為對(duì)非選擇性興奮劑N-乙基羧酰胺腺苷(NECA)的該效果之比。(2)敏化豚鼠中抗原誘發(fā)的肺嗜曙紅細(xì)胞積累卵清蛋白敏化的豚鼠注射美吡拉敏(1mg/kg，經(jīng)腹膜內(nèi))，以防止過敏性支氣管痙攣。然后，經(jīng)由吸入途徑(呼吸30分鐘各該化合物氣霧劑)給予本發(fā)明化合物，隨即進(jìn)行卵清蛋白挑戰(zhàn)(呼吸30分鐘從50μg/ml卵清蛋白溶液發(fā)生的氣霧劑)。挑戰(zhàn)后24小時(shí)，宰殺豚鼠并洗出肺部。然后，對(duì)支氣管肺泡洗出流體獲得總體和差示白細(xì)胞計(jì)數(shù)，確定能給出嗜曙紅細(xì)胞積累降低50％的試驗(yàn)化合物劑量(ED50)(Sanjar等人，1992年)。參考文獻(xiàn)AsakoH,Wolf,RE,Granger,DN(1993)，胃腸病學(xué)，104，pp31-37；BedfordCD,HoWdRA,DaileyOD,MillerA,NolenHWⅢ,KenleyRA,KernJR,WinterleJS,(1986)，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志29,pp2174-2183；BurkeyTH,Webster,RO,(1993)，生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)，1175,pp312-318；CastanonMJ,SpevakW,(1994)，生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊，198,pp626-631；CronsteinBN,KramerSB,WeissmannG,HirschhornR,(1983)，美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)報(bào)，96,pp384-91；CronsteinBN,KramerSB,RosensteinED,WeissmannG,HirschhornR,(1985)紐約科學(xué)院年報(bào)，451,pp291-301；CronsteinBN,NaimeD,OstadE,(1993)臨床調(diào)研雜志，92,pp2675-82；CronsteinBN,NaimeD,OstadE,(1994)，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)生物學(xué)進(jìn)展，370,pp411-6；CronsteinBN,(1994)應(yīng)用生理學(xué)雜志，76,pp5-13；DianzaniC,BrunelleschiS,VianoI,FantozziR,(1994)，歐洲藥理學(xué)雜志，263,pp223-226；ElliotKRF,LeonardEJ,(1989),FEBS通訊254,pp94-98；FloraKP,van′tRietB,WamplerGL,(1978)，癌癥研究，38,pp1291-1295；GreenPG,BasbaumAl,HelmsC,LevineJD,(1991)，國(guó)家科學(xué)院院報(bào)，pp4162-4165；HirschornR,(1993)兒科學(xué)研究，33,ppS35-41；KohnoY；Xiao-duoJ；MawhorterSD；KoshibaM,JacobsonKA.(1996)。血液88p3569-3574。PeachellPT,LichtensteinLM,SchleimerRP,(1989)，生物化學(xué)藥理學(xué)，38,pp1717-1725；RichterJ,(1992)，白細(xì)胞生物學(xué)雜志，51,pp270-275；RosengrenS,BongGW,FiresteinGS,(1995)，免疫學(xué)雜志，154,pp5444-5451；SanjarS,McCabePJ,FattahD,HumblesAA,PoleSM,(1992)，美國(guó)呼吸道疾病評(píng)論，145,A40；SkubitzKM,WickmanNW,HammerschmidtDE,(1988)，血液72,pp29-33；VanSchaickEA；JacobsonKA；KimHO；IjzermanAP；DanhofM.(1996)歐洲藥理學(xué)雜志，308p311-314。WoodKV.(1995)當(dāng)前生物技術(shù)見解6p50-58。以下用實(shí)例說明本發(fā)明。實(shí)例一般實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在產(chǎn)物用柱色譜法精制的情況下，“閃急二氧化硅”系指色譜用硅膠，0.040～0.063mm篩分(例如MerckArt9385)，其中柱洗脫是通過施加可高達(dá)5p.s.i.(磅/平方英寸)氮?dú)鈮毫铀俚摹！癇iotage”系指使用預(yù)裝填正相二氧化硅柱的BiotageFlash40體系，其中溶劑洗脫是通過施加可高達(dá)20p.s.i.氮?dú)鈮毫铀俚?。在使用薄層色譜法(TLC)的情況下，它系指使用5×10cm硅膠60F254板(例如MerckArt5719)、除非另有指出否則用紫外光顯示的硅膠TLC。在產(chǎn)物用制備型HPLC精制的情況下，這是用C18逆相柱(1英寸DynamaxTM)、以水(含0.1％三氟乙酸)中乙腈(含0.1％三氟乙酸)梯度洗脫進(jìn)行的；除非另有說明，否則各化合物均以其三氟乙酸鹽形式分離。標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)化制備HPLC柱、條件與洗脫劑自動(dòng)化制備型高性能液相色譜法(autoprep.HPLC)是利用SupelcoTMABZ+5μm100mm×22mm內(nèi)徑柱、以ⅰ)0.1％甲酸水溶液和ⅱ)0.05％甲酸乙腈溶液組成的溶劑混合物洗脫進(jìn)行的，洗脫劑表達(dá)為該溶劑混合物中ⅱ)的百分率，流速為4ml/分鐘。除非另有說明，否則洗脫劑均以20分鐘時(shí)間內(nèi)5～95％的梯度使用。LC/MS系統(tǒng)液相色譜法-質(zhì)譜法(LC/MS)系統(tǒng)使用LC/MS系統(tǒng)A-一種SupelcoTMABZ+，3.3cm×4.6mm內(nèi)徑柱；洗脫溶劑A-水中0.1％(v/v)甲酸和0.77％(w/v)乙酸銨，和B-955乙腈水+0.05％(v/v)甲酸。使用下列梯度方案100％A，0.7分鐘；A+B混合物，梯度分布0～100％B，3.5分鐘；在100％B保持3.5分鐘；用0.3分鐘時(shí)間回到0％B。采用正的和負(fù)的電噴霧離子化。LC/MS系統(tǒng)B-一種SupelcoTMABZ+，5cm×2.1mm內(nèi)徑柱；洗脫溶劑A-水中0.1％(v/v)甲酸+0.77％(w/v)乙酸銨，和B-955乙腈水+0.05％(v/v)甲酸。使用下列梯度方案0～100％B，3.5分鐘；在100％B保持1.50分鐘；用0.50分鐘回到0％B。采用正的和負(fù)的電噴霧離子化。LC/MS系統(tǒng)C-一種SupelcoTMABZ+，3.3cm×4.6mm內(nèi)徑柱；洗脫溶劑A-水中0.1％(v/v)甲酸+10mmol乙酸銨，和B-95∶5乙腈水+0.05％(v/v)甲酸。使用下列梯度方案100％A，0.7分鐘；A+B混合物，梯度分布0～100％B，3.7分鐘；在100％B保持0.9分鐘；用0.2分鐘時(shí)間回到0％B。采用正的和負(fù)的電噴霧離子化。中間體中間體1(6R-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)甲醇2-氯-N-(2,2-二苯基乙基)-2,3,O-(1-甲基偏亞乙基)腺苷(制備3，國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO94/17090〕(0.20g,0.384mmol)添加到2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.24g,1.92mmol，從在甲醇中用稍缺量的固體氫氧化鈉中和對(duì)應(yīng)二鹽酸鹽產(chǎn)生)，蒸發(fā)脫除溶劑。向殘?jiān)刑砑覦MSO(0.7ml)，形成一種漿狀物，在90℃加熱25小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用閃急二氧化硅柱色譜法精制(200∶5∶1-200∶10∶1,DCM∶MeOH∶NH3)，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.226g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=3.97分鐘，m/z=611MH+中間體2(3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸中間體1(0.226g,0.370mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的溶液滴加到在0℃攪拌的、高錳酸鉀(0.292g,1.85mmol)和氫氧化鉀(0.166g,2.96mmol)在水(1ml)中的紫色溶液中。所得到的溶液在0℃攪拌3小時(shí)，然后用固體偏亞硫酸氫鈉處理直至紫色消失。所得到的灰色漿狀物用鹽酸溶液(2N)酸化到pH3，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(3×20ml)中。有機(jī)相用食鹽水(20ml)洗滌、干燥(MgSO4)，然后真空濃縮，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.100g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=3.96分鐘，m/z=625MH+中間體3{2-氯-9-[6S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基乙基)胺二異丙基乙胺(0.218ml,1.214mmol)添加到在0℃攪拌的、(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸〔制備4，國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO94/17090〕(0.50g,0.935mmol)在干燥四氫呋喃(10ml)中的混合物中。向冷卻的攪拌混合物中添加新戊酰氯(0.150ml,1.214mmol)，在0℃攪拌1小時(shí)?；旌衔锢鋮s到-10℃，滴加N-羥基丙酰脒(0.160g,1.87mmol)的干燥四氫呋喃(3ml)溶液，所得到的溶液攪拌1小時(shí)。讓混合物回升到室溫，再攪拌20小時(shí)。該溶液真空濃縮，然后與甲苯(2×10ml)共沸。黃色殘?jiān)偃苡诩妆?15ml)中，在80℃攪拌加熱1小時(shí)。一旦冷卻，就使反應(yīng)混合物真空濃縮而給出一種黃色油狀物，用閃急二氧化硅柱色譜法(35-50％乙酸乙酯-環(huán)己烷)精制，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.430g)。TLC(35％乙酸乙酯-環(huán)己烷)rf=0.58中間體4(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇中間體3(0.375mg,0.638mmol)在三氟乙酸(5.6ml)和水(1.4ml)的混合物中的溶液，在氮?dú)庀掠?-10℃攪拌8.5小時(shí)，然后真空濃縮。殘?jiān)c甲苯(2次)共沸，產(chǎn)生乳色固體狀標(biāo)題化合物(0.340mg)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.36分鐘，m/z=548MH+中間體52-氯-N-(1-乙基丙基)腺苷2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤**(10.1g,22.6mM)、異丙醇(300ml)、K2CO3(5g)和1-乙基丙胺(2.17g,24.84mM)的混合物在20℃攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物在54℃加熱73小時(shí)。真空脫除溶劑，加水(50ml)，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取，合并的萃取物干燥(MgSO4)，給出乳淡褐色泡沫狀標(biāo)題化合物(9.44g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=2.66分鐘，m/z=372MH+。**M.J.Robins和B.Uznanski，加拿大化學(xué)雜志，1981,59(17),2608。中間體6{6R-[2-氯-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基}-甲醇中間體5(9.3g,22.6mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(35ml)、丙酮(250ml)和對(duì)甲苯磺酸(8.1g)的混合物在20℃攪拌22小時(shí)。真空脫除溶劑，殘?jiān)靡宜嵋阴?200ml)收取、用碳酸氫鈉(飽和水溶液，3×70ml)洗滌。水基洗滌液用乙酸乙酯(50ml)反萃。合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)、真空脫除溶劑。殘?jiān)瞄W急二氧化硅柱色譜法(50％、60％、然后70％乙酸乙酯-環(huán)己烷)精制，給出白色泡沫狀標(biāo)題化合物(5.67g)。TLCSiO2(50％乙酸乙酯-環(huán)己烷)Rf=0.17中間體7(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氫-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸中間體6(5.431g,13.2mmol)、KBr(0.157g,1.32mmol)、TEMPO(0.010g,0.07mmol)在乙酸乙酯(205ml)和NaHCO3飽和水溶液(138ml)中的混合物，在0℃激烈攪拌20分鐘。用5分鐘時(shí)間滴加次氯酸鈉(13％活性氯，7.3ml)、固體NaHCO3(0.420g)和水(2ml)組成的混合物。30分鐘后，添加更多的試劑(KBr、TEMPO、次氯酸鈉、固體NaHCO3和水，數(shù)量同上)。又過30分鐘后，重復(fù)這種添加。一小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入Na2SO3(28g)水(400ml)溶液中，用乙酸乙酯(100ml)稀釋?；旌衔锛ち覔u蕩，有機(jī)相用水(100ml)洗滌。合并的水層冷卻到0℃，用2M鹽酸酸化到pH3，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，干燥(MgSO4)，真空脫除溶劑，留下白色泡沫狀標(biāo)題化合物(5.03g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.25分鐘，m/z=426MH+。中間體8{2-氯-9-[6S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(1-乙基丙基)胺中間體7(0.7g,1.647mmol)在無水四氫呋喃(12ml)中，在0℃，用二異丙基乙胺(0.372ml,2.14mmol)和新戊酰氯(0.263ml,2.14mmol)處理。所得到的溶液在0℃攪拌1.5小時(shí)，然后進(jìn)一步冷卻到-10℃，用15分鐘時(shí)間添加N-羥基丙酰脒(0.289g,3.29mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。此溶液在0～5℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，然后與甲苯(2×20ml)共沸。將殘?jiān)芙庠诩妆?15ml)中，然后在80℃加熱1小時(shí)。一旦冷卻，該溶液就進(jìn)行真空濃縮，然后用閃急二氧化硅柱色譜法(35％乙酸乙酯-環(huán)丙烷)精制，給出清油狀標(biāo)題化合物(0.780g)。TLCSiO2(30％乙酸乙酯-環(huán)已烷)Rf=0.26。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.53分鐘，m/z=478MH+。中間體9(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇中間體8(0.78g,1.63mmol)在三氟乙酸/水(10∶1,5ml)中于0℃攪拌4.5小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，與甲苯(3×10ml)共沸，給出粉紅色固體狀標(biāo)題化合物(0.705g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.05分鐘，m/z=438MH+。中間體10{2-氯-9-[2,2-二甲基-6S-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氫-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(1-乙基丙基)胺中間體7(0.7g,1.647mmol)在無水四氫呋喃(12ml)中，在0℃，用二異丙基乙胺(0.372ml,2.14mmol)和新戊酰氯(0.263ml,2.14mmol)處理。所得到的溶液在0℃攪拌1.5小時(shí)，然后進(jìn)一步冷卻到-10℃，用15分鐘時(shí)間添加N-羥基丙酰脒(0.244g,3.29mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。此溶液在0～5℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，然后與甲苯(2×20ml)共沸。殘?jiān)芙庥诩妆?15ml)中，然后在80℃加熱1小時(shí)。一旦冷卻，就使該溶液真空濃縮，然后用閃急二氧化硅柱色譜法(35％乙酸乙酯-環(huán)己烷)精制，給出清油狀標(biāo)題化合物(0.762g)。TLCSiO2(30％乙酸乙酯-環(huán)己烷)Rf=0.24。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.41分鐘，m/z=464MH+。中間體11(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇中間體10(0.76g,1.64mmol)在三氟乙酸/水(10∶1)(5ml)中在0℃攪拌4.5小時(shí)。混合物真空濃縮，與甲苯(3×10ml)共沸，給出淡粉紅色固體狀標(biāo)題化合物(0.692g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.92分鐘，m/z=424MH+。中間體122-氯腺苷一股氨氣流在0℃通過甲醇(25ml)鼓泡30分鐘。此溶液添加到2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤**(2.000g,4.5mmol)在干燥甲醇(5ml)中的混合物中，用24小時(shí)時(shí)間回升到20℃。再過6小時(shí)，以及隨后再過20小時(shí)，分別讓更多的氨通過該溶液鼓泡。真空脫除溶劑，殘?jiān)瞄W急二氧化硅柱色譜法(純乙酸乙酯)精制，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(1.152g)。TLCSiO2(純乙酸乙酯)Rf=0.15。**M.J.Robins和B.Uznanski，加拿大化學(xué)雜志，1981,59(17),2608。中間體13[6R-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基]-甲醇邊攪拌邊向中間體12(0.700g,2.3mmol)的丙酮(70ml)溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(1.70ml,13.8mmol)和對(duì)甲苯磺酸(0.438g,2.3mmol)，反應(yīng)混合物在20℃攪拌過夜。真空脫除溶劑，殘?jiān)靡宜嵋阴?150ml)收取。該懸浮液與碳酸氫鈉(飽和水溶液，3×50ml)和水一起搖蕩。水基洗液用乙酸乙酯(50ml)反萃。合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)、真空脫除溶劑，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.651g)。TLCSiO2(純乙酸乙酯)Rf=0.33。中間體14(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸中間體13(0.400g,1.2mmol)在1,4-二噁烷(12ml)和水(4ml)中的溶液，用20分鐘時(shí)間滴加到在0℃攪拌的KMnO4(0.924g,5.8mmol)和氫氧化鉀(0.524g,9.4mmol)的水(4ml)溶液中。該混合物在0℃進(jìn)一步攪拌3小時(shí)，添加固體偏亞硫酸氫鈉使紫色消褪，然后用2NHCl酸化到pH3。該混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有機(jī)溶液用食鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、真空脫除溶劑，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.316g)。TLCSiO2(純乙酸乙酯)Rf=0.10。中間體152-氯-9-[2,2-二甲基-6S-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氫-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基胺中間體14(0.400g)、二異丙基乙胺(0.154ml)在四氫呋喃(10ml)中，在氮?dú)庀拢谑覝財(cái)嚢?5分鐘，然后冷卻到0℃。添加新戊酰氯(0.18ml)，混合物在0℃攪拌1小時(shí)?；旌衔镉肗-羥基乙酰脒(0.196g)處理，在0℃攪拌1小時(shí)，然后使之回升到室溫過夜。反應(yīng)混合物真空濃縮，添加甲苯(20ml)，混合物在80℃加熱3小時(shí)。冷卻的混合物真空蒸發(fā)。用閃急二氧化硅柱色譜法精制，以〔二氯甲烷∶乙醇∶880氨(100∶8∶1)〕洗脫，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.328g)。TLCSiO2(二氯甲烷∶乙醇∶880NH3=100∶8∶1)Rf=0.47。中間體162-氯-9-[6S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基胺中間體14(0.500g)、二異丙基乙胺(0.318ml)在四氫呋喃(10ml)中的溶液在氮?dú)庀吕鋮s到0℃并攪拌15分鐘。添加新戊酰氯(0.225ml)，混合物在0℃攪拌1小時(shí)?；旌衔镉肗-羥基丙酰脒(0.246g)的四氫呋喃(2ml)溶液處理，在0℃攪拌1小時(shí)，然后使之回升到室溫過夜。冷卻的反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)。用閃急二氧化硅柱色譜法精制，用二氯甲烷∶乙醇∶880氨(100∶8∶1)洗脫，給出淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.389g)。TLCSiO2(二氯甲烷∶乙醇∶880NH3=100∶8∶1)Rf=0.5。中間體17(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇乙酸鹽中間體15(0.488g)在乙酸(20ml)和水(5ml)中的溶液在100℃加熱16小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，給出褐色油狀標(biāo)題化合物(0.537g)。TLCSiO2(二氯甲烷∶乙醇∶880NH3=100∶8∶1)Rf=0.14。中間體18(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-氯嘌呤-9-基)-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇乙酸鹽中間體16(0.381g)在乙酸(15ml)和水(3ml)中的溶液，在100℃加熱4.5小時(shí)，然后在119℃加熱3小時(shí)。再添加乙酸(5ml)和水(1ml)，反應(yīng)混合物在119℃加熱8小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，給出淺褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.410g)。TLCSiO2(二氯甲烷∶乙醇∶880NH3=100∶8∶1)Rf=0.15。中間體19[6R-(6-氨基-2-苯基乙基氨基嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基]-甲醇中間體13(10.0g,19.5mmol)和苯乙胺(12.2ml,97.3mmol)的溶液在110℃加熱7小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(400ml)稀釋，用1MHCl洗滌。水層用乙酸乙酯(3×200ml)反復(fù)萃取，合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，真空脫除溶劑，用閃急二氧化硅柱色譜法精制，以5％甲醇-二氯甲烷洗脫，給出褐色油狀標(biāo)題化合物(7.61g)。TLCSiO2(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)Rf=0.28。中間體20(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氨基-2-苯基乙基氨基嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氫-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸中間體19(4.0g,9.38mmol)在1,4-二噁烷(54ml)和水(13.3ml)中的溶液，用30分鐘時(shí)間滴加到在0℃攪拌的、KMnO4(7.5g,46.9mmol)和氫氧化鉀(4.24g,75mmol)的水(84ml)溶液中?；旌衔镌?℃進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。通過分批添加固體偏亞硫酸氫鈉，使過量KMnO4破壞，該溶液通過硅藻土層過濾，進(jìn)一步用1,4-二噁烷洗滌。濾液真空濃縮到20ml體積，用濃HCl酸化。所生成的固體過濾、用P2O5干燥過夜，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(2.25g)。TLCSiO2(二氯甲烷∶甲醇=5∶1)Rf=0.44。中間體212-苯基乙基氨基-9-[6S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基胺向中間體20(0.500g,1.14mmol)的DMF(10ml)溶液中添加N-羥基乙酰脒(0.168g,2.28mmol)和EEDQ(0.654g,2.28mmol)，回流加熱2小時(shí)。進(jìn)一步添加N-羥基乙酰脒(0.168g,2.28mmol)和EEDQ(0.654g,2.28mmol)，反應(yīng)物回流加熱4天，真空脫除溶劑，殘留物用閃急二氧化硅柱色譜法精制，以5％甲醇-乙酸乙酯洗脫，給出黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.256g)。TLCSiO2(乙酸乙酯∶甲醇=19∶1)Rf=0.33。中間體22{2-氯-9-[2,2-二甲基-6R-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氫-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4S-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基乙基)胺二異丙基乙胺(0.181ml,1.04mmol)添加到在0℃攪拌的、(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸〔制備4，國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO94/17090〕(0.428g,0.8mmol)在干燥四氫呋喃(8ml)中的混合物中。向冷卻的混合物中添加新戊酰氯(0.128ml,1.04mmol)，在0℃攪拌1小時(shí)。用10分鐘時(shí)間滴加N-羥基丁酰脒(0.163g,1.6mmol)在干燥四氫呋喃(7ml)中的溶液，所得到的溶液在0℃攪拌1小時(shí)。讓混合物回升到室溫，進(jìn)一步攪拌20小時(shí)。該溶液真空濃縮，然后與甲苯(2×10ml)共沸。黃色殘留物再溶解于甲苯(15ml)中，在80℃攪拌加熱1小時(shí)。一旦冷卻，反應(yīng)混合物真空濃縮，然后用閃急二氧化硅柱色譜法精制(40％乙酸乙酯-環(huán)己烷)，給清油狀標(biāo)題化合物(0.392g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=5.27分鐘，m/z=602MH+。中間體23(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基)-5-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇中間體22(0.392g,0.652mmol)在乙酸(10ml)和水(25ml)的混合物中的溶液，在氮?dú)庀?，?00℃攪拌26小時(shí)，然后真空濃縮。殘?jiān)c甲苯(2×10ml)共沸，產(chǎn)生米黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.355g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.41分鐘，m/z=562MH+。中間體24{2-氯-9-[2,2-二甲基-6S-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氫-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基乙基)胺二異丙基乙胺(0.063ml,0.364mmol)添加到在0℃攪拌的、(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸〔制備4，國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO94/17090〕(0.15g,0.28mmol)在干燥四氫呋喃(4ml)中的混合物中。向冷卻、攪拌的混合物中添加新戊酰氯(0.045ml,0.364mmol)，在0℃攪拌1.5小時(shí)。用10分鐘時(shí)間分批添加N-羥基乙酰脒(0.042g,0.56mmol)，所得到的溶液在0℃攪拌1小時(shí)。讓混合物回升到室溫，再攪拌20小時(shí)。溶液真空濃縮，然后與甲苯(2×10ml)共沸。黃色殘?jiān)偃苡诩妆?7ml)中，在80℃加熱攪拌1小時(shí)。一旦冷卻，反應(yīng)混合物真空濃縮，給出黃色油狀標(biāo)題化合物(0.146g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.58分鐘，m/z=574MH+。中間體25(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇中間體24(0.146g,0.255mmol)在乙酸(10ml)和水(2.5ml)的混合物中的溶液，在氮?dú)庀?，?00℃攪拌37小時(shí)，然后真空濃縮。殘?jiān)c甲苯(2×10ml)共沸，產(chǎn)生黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.132g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.23分鐘，m/z=534MH+。中間體26{2-氯-9-[6S-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(1-乙基丙基)胺中間體7(2.13g,5mmol)在氮?dú)庀氯芙庥谒臍溥秽?33ml)中，冷卻到5℃，添加N,N-二異丙基乙胺(1.9ml,11mmol)和三甲基乙酰氯(0.67ml,5.5mmol)，用1小時(shí)時(shí)間讓混合物回升到室溫。冷卻到5℃之后，添加N-羥基環(huán)丙烷羧酰脒**(0.61g,6mmol)，反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，使之回升到室溫。真空脫除溶劑，殘?jiān)芙庥诩妆?100ml)中，在氮?dú)庀禄亓骷訜?120℃)24小時(shí)。真空脫除甲苯，產(chǎn)物通過采用VarianMegaBondedElut萃取柱(10gSiO2)的固相萃取法精制，用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶2)洗脫，給出黃色樹膠狀標(biāo)題化合物(2.170g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=4.80分鐘，m/z=490MH+。**W.J.Fanshawe,V.J.Bauer,S.R.Safir,D.A.Blickens和S.J.Riggi，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志，1969,12,381。中間體27(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基)-5-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇中間體26(2.1g,4.5mmol)在氮?dú)庀?，?℃，溶解于三氟乙酸/水(9∶1,25ml)中，攪拌6小時(shí)，在冰箱(4℃)中放置16小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，慢慢傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取，用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，給黃白色固體狀標(biāo)題化合物(2g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.22分鐘，m/z=450MH+。中間體28{6R-(2-氯-6-苯基乙基氨基嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基}-甲醇乙酸4R-乙酰氧基-5R-乙酰氧甲基-2R-(2,6-二氯嘌呤-9-基)四氫呋喃-3R-基酯**(0.1g,0.224mmol)、2-苯基乙基胺(0.034ml,0.27mmol)和二異丙基乙胺(0.047ml,0.27mmol)在異丙醇(2ml)中的混合物，在一個(gè)密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于52℃加熱17.5小時(shí)。然后，該反應(yīng)混合物用甲醇(1ml)稀釋。添加甲醇鈉溶液(甲醇中25％(重量)，0.077ml,0.336mmol)，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后添加乙酸(0.2ml)到反應(yīng)混合物中。脫除揮發(fā)性物質(zhì)給出一種殘?jiān)瑢⑵淙苡诒?2.5ml)中，用2,2-二甲氧基丙烷(0.35ml)和對(duì)甲苯磺酸(0.081g)處理。添加更多的試劑，在66小時(shí)添加〔丙酮(3ml)和2,2-二甲氧基丙烷(0.35ml)〕，在90小時(shí)添加〔對(duì)甲苯磺酸(81mg)〕。在進(jìn)一步反應(yīng)21小時(shí)后，混合物在空氣射流下蒸發(fā)。所得到的混合物與飽和碳酸鈉水溶液(4ml)一起攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(3×3ml)萃取，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，給出淺褐色樹膠狀標(biāo)題化合物(0.118g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=4.50分鐘，m/z=446MH+(C21H2435ClN5O4)。**M.J.Robins和B.Uznanski，加拿大化學(xué)雜志，1981,59(17),2608。中間體29{6R-[2-氯-6-(2-環(huán)己基乙基氨基)嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基}-甲醇用2-環(huán)己基乙胺(0.034g,0.27mmol)，以類似于中間體28的方式制備中間體29。得到淺褐色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.116g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=4.93分鐘，m/z=452MH+(C21H3035ClN5O4)。中間體30{6R-[2-氯-6-(3,3-二甲基丁基氨基)嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基}-甲醇用3,3-二甲基丁胺(0.036ml,0.27mmol)，以類似于中間體28的方式制備中間體30。得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.111g)，純度88％。LC/MS系統(tǒng)ARt=4.93分鐘，m/z=452MH+(C21H3035ClN5O4)。中間體31{6R-(6-苯乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)甲醇中間體28(0.118g,0.265mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.168g,1.344mmol，從在甲醇中用稍不足量固體氫氧化鈉中和對(duì)應(yīng)二鹽酸鹽產(chǎn)生)在二異丙基乙胺(0.3ml)和DMSO(0.3ml)的混合物中的混合物，在一個(gè)密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于104℃加熱20小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液(0.5M,5ml)稀釋，用二氯甲烷(4×5ml)萃取。合并的萃取物通過一根VarianMegaBondElut萃取柱(5gSi,20ml大小)過濾，用二氯甲烷、50％EtOAc-環(huán)己烷、EtOAc、然后用10％MeOH-EtOAc洗脫。含有所希望產(chǎn)物的級(jí)分合并、真空蒸發(fā)，給出透明樹膠狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.107g)。TLC(10％MeOH-EtOAc，用紫外光顯示)rf=0.13。中間體32{6R-{6-(2-環(huán)己基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基}甲醇用中間體29(0.116g,0.257mmol)，以類似于中間體31的方式制備中間體32。得到透明樹膠狀標(biāo)題化合物(0.09g)。TLC(10％MeOH-EtOAc，用紫外光顯示)rf=0.13。中間體33{6R-{6-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4R-基}甲醇用中間體30(0.111g,0.261mmol)，以類似于中間體31的方式制備中間體33。得到透明樹膠狀標(biāo)題化合物(0.097g)。TLC(10％MeOH-EtOAc，用紫外光顯示)rf=0.13。中間體34(3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-苯乙基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸向在0℃攪拌的、氫氧化鉀(0.1g)和高錳酸鉀(0.158g,1mmol)在水(1ml)中的混合物中，用5分鐘時(shí)間滴加中間體31(0.107g,0.2mmol)的二噁烷(1.6ml)溶液?；旌衔镌诒≈袛嚢?小時(shí)。添加固體偏亞硫酸氫鈉，直至紫色全部消失?；旌衔锿ㄟ^一個(gè)短而壓實(shí)的Harbourlite層過濾。所得到的水溶液用2M鹽酸水溶液小心酸化到pH3-4，用EtOAc(3×5ml)洗滌。所得到的水溶液冷凍干燥，給出一種白色固體，再用甲醇(3ml，然后2×1ml)萃取，給出一種乳白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.084g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.43分鐘，m/z=549MH+。中間體35(3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(2-環(huán)己基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸用中間體32(0.09g,0.17mmol)，以類似于中間體34的方式制備中間體35。得到乳白色固體狀標(biāo)題化合物(0.081g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.61分鐘，m/z=555MH+。中間體36(3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸氫氧化鉀(0.09g,1.52mmol)粉碎、溶于水(0.5ml)中，攪拌。邊攪拌邊添加高錳酸鉀(0.158g,0.95mmol)，將混合物冷卻到0℃，向其中添加溶于1,4-二噁烷(1.6ml)和水(0.5ml)中并預(yù)冷到0℃的中間體33(0.097g,0.19mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)，然后用固體偏亞硫酸氫鈉(0.15g)處理，直至紫色消褪。不溶物由一層Harbourlite濾出，用水(10ml)洗滌。水基混合物用二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并的有機(jī)層真空濃縮，給出一種黃色油狀標(biāo)題化合物(0.064g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.44分鐘，m/z=529MH+。中間體372-(吡啶-2-基氨基)乙胺2-溴吡啶(10.00g,63.3mmol)在氮?dú)庀?，?0℃，邊攪拌邊滴加到1,2-二氨基乙烷(76.00g,126.6mmol)中。反應(yīng)混合物在20℃攪拌4小時(shí)，然后回流24小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，用閃急二氧化硅柱色譜法精制，以二氯甲烷、乙醇和氨(30∶8∶1)洗脫，給出紅色油狀標(biāo)題化合物(1.23g)。TLCSiO2(二氯甲烷∶乙醇∶氨；30∶8∶1)Rf=0.14。質(zhì)譜m/z=138MH+(C7H11N3)。中間體38N-羥基丙酰脒丙腈(20ml,280mmol)、碳酸鉀(78g,560mmol)和羥胺鹽酸鹽(19.000g,280mmol)在乙醇(400ml)中的混合物，在室溫?cái)嚢?5分鐘，用1小時(shí)時(shí)間慢慢加熱到回流，然后回流7小時(shí)。冷卻時(shí)，混合物通過Harbourlite過濾助劑過濾，用乙醇(100ml)洗滌。真空蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)c甲苯(3×100ml)共沸，給出淺色油狀標(biāo)題化合物(17g)。TLCSiO2(5％甲醇/氯仿/1％氨)Rf=0.21。中間體393-乙基-5-(6R-甲氧基-2,2-二甲基四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4S-基)-[1,2,4]噁二唑按照國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO98/28319中中間體1的方法制備的(3aS,4S,6R,6aR)-甲氧基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸(14.800g,68mmol)、1-羥基苯并三唑(9.200g,68mmol)、和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(13.000g,68mmol)在DMF(200ml)中的混合物，在室溫?cái)嚢柽^夜。然后添加中間體38(6.000g,68mmol)的DMF(10ml)溶液，混合物加熱到70℃過夜。冷卻時(shí)，真空脫除溶劑。殘?jiān)杖〉揭宜嵋阴?100ml)中，用10％檸檬酸(2×100ml)、水(1×100ml)洗滌，有機(jī)層干燥(MgSO4)、真空蒸發(fā)，給出無色樹膠狀標(biāo)題化合物(17.00g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=1.77分鐘，m/z=271MH+。中間體40乙酸4S-乙酰氧基-2R-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5S-甲氧基四氫呋喃-3R-基酯中間體39(17g,62mmol)和濃鹽酸(3ml)在甲醇(200ml)中的混合物加熱回流過夜。冷卻時(shí)，混合物真空蒸發(fā)到50％體積，添加吡啶(50ml)。然后，混合物真空蒸發(fā)到原體積的大約25％。進(jìn)一步添加吡啶(100ml)，混合物真空蒸發(fā)。殘?jiān)杖〉綗o水吡啶(150ml)中，用乙酸酐(50ml，過量)處理，隨后用DMAP(0.38g,3mmol)處理。混合物在室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镎舭l(fā)，殘?jiān)杖〉揭宜嵋阴?200ml)中，用10％檸檬酸(2×100ml)、水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空脫除溶劑。用有Biotage柱(3×90g,SiO2)、以30％環(huán)己烷-乙酸乙酯洗脫的閃急柱色譜法進(jìn)行的精制，給出無色固體狀標(biāo)題化合物(17.500g)。TLCSiO2(50％環(huán)己烷/乙酸乙酯)Rf=0.52。中間體41乙酸4S-乙酰氧基-2R-(2,6-二氯嘌呤-9-基)-5S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氫呋喃-3R-基酯2,6-二氯嘌呤(0.829g,4.3mmol)在1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(5ml)中的混合物加熱回流過夜，然后真空脫除溶劑。所得到的殘?jiān)c無水甲苯(3×5ml)共沸。向該殘?jiān)臒o水乙腈(2ml)溶液中添加中間體40(0.500g,1.6mmol)和DBU(0.65ml,4.3mmol)。然后，混合物冷卻到0℃，添加TMSOTf(0.9ml,4.8mmol)。讓混合物回升到室溫，加熱回流過夜，給出一種深紅色溶液。冷卻時(shí)，將混合物傾入飽和碳酸氫鹽溶液(5ml)中，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)、真空脫除溶劑。得到的殘?jiān)糜蠦iotage柱(8g,SiO2)的閃急柱色譜法精制，用60％環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，給出灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.599g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=3.32分鐘，m/z=472MH+。中間體42乙酸4S-乙酰氧基-2R-[6-疊氮基-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氫呋喃-3R-基酯向在-10～-15℃冷卻的、中間體41(0.600g,1.27mmol)在無水DMF中的混合物中添加疊氮化鈉(0.088g,1.35mmol)?；旌衔镌?10℃攪拌2小時(shí)，添加3-(S)-(-)2-氨基-3-苯基丙醇(0.388g,2.8mmol)的無水DMF(1ml)溶液。讓混合物回升到室溫，攪拌過夜。加水(15ml)，混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)、真空蒸發(fā)。用有Biotage柱(8g,SiO2)的閃急柱色譜法精制，以30％環(huán)己烷/乙酸乙酯洗脫，給出無色樹膠狀標(biāo)題化合物(0.450g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=3.25分鐘，m/z=593MH+。中間體43乙酸4S-乙酰氧基-2R-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氫呋喃-3R-基酯中間體42(0.440g,0.74mmol)和三苯膦(0.220g,0.84mmol)在四氫呋喃(5ml)中的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。真空蒸發(fā)溶劑。用Autoprep.HPLC進(jìn)行的精制，給出灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.410g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.77分鐘，m/z=567MH+。實(shí)例實(shí)例1(2R,3R,4S,5S)-2-6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二(三氟乙酸鹽)中間體2(0.050g,0.08mmol)的1,4-二噁烷(2ml)溶液，用EEDQ(0.024g,0.096mmol)和N-羥基乙酰脒(0.012g,0.16mmol)處理。所得到的混合物在103℃加熱攪拌6天。溶液真空濃縮，給出一種黃色油狀物。向該黃色油狀物中添加三氟乙酸(0.9ml)和水(0.1ml)的一種冷溶液。所得到的溶液在0℃攪拌6小時(shí)，然后真空濃縮，與甲苯(3次)共沸。用制備型HPLC(30～70％乙腈水溶液)精制，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.006g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=3.98分鐘，m/z=623MH+。實(shí)例2(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二(二氟乙酸鹽)用N-羥基丙酰脒(0.014g,0.16mmol)，以類似于實(shí)例1的方式制備實(shí)例2。中間體2(0.050g,0.08mmol)的1,4-二噁烷(2ml)溶液用EEDQ(0.024g,0.096mmol)和N-羥基丙酰脒(0.014g,0.16mmol)處理。所得到的混合物在103℃加熱攪拌6天。溶液真空濃縮，給出一種黃色油狀物。向該黃色油狀物中添加三氟乙酸(0.9ml)和水(0.1ml)的一種冷溶液。所得到的溶液在0℃攪拌6小時(shí)，然后真空濃縮，與甲苯(3次)共沸。用制備型HPLC(30～70％乙腈水溶液)精制，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.012g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=4.02分鐘，m/z=637MH+。實(shí)例3(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體4(0.034g,0.062mmol)、(3R)-(+-3-氨基吡咯烷)(0.030ml,0.311mmol)和DMSO(0.03ml)的混合物在一個(gè)密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱28小時(shí)。所得到的粗產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.017g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=3.65分鐘，m/z=598MH+。實(shí)例4(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基環(huán)己基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽用反式-1,4-二氨基環(huán)己烷(0.035g,0.311mmol)，以類似于實(shí)例3的方式，生成實(shí)例4。冷凍干燥后，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.013g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.58分鐘，m/z=626MH+。實(shí)例5(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-甲基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽用(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(0.032g,0.311mmol)，以類似于實(shí)例3的方式并使反應(yīng)混合物在80～95℃加熱3天，生成實(shí)例5。冷凍干燥后，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.005g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.16分鐘，m/z=615MH+。實(shí)例6(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體11(0.069g,0.163mmol)和4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.107ml,0.815mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱26小時(shí)，頭20小時(shí)后進(jìn)一步添加一份4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.053ml,0.407mmol)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.059g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.19分鐘，m/z=517MH+。實(shí)例7(2R,3R,4S,5S)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二(三氟乙酸鹽)中間體17(0.048g)、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.06g)的DMSO(0.05ml)溶液，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加熱20小時(shí)。粗物料用AutoprepHPLC精制兩次，然后用制備型HPLC(10～60％乙腈，22分鐘)精制，真空脫除溶劑，殘?jiān)鋬龈稍铮o出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.007g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=1.8分鐘，m/z443(MH+)。實(shí)例8(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(2-吡啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽中間體18(0.041g)、2-(2-氨基乙基)吡啶(0.06ml)、DMSO(0.05ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加熱16小時(shí)。樣品用AutoprepHPLC精制。真空脫除溶劑，殘?jiān)鋬龈稍铮o出淡褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.011g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=1.92分鐘，m/z454(MH+)。實(shí)例9(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3.4-二醇·甲酸鹽中間體18(0.041g)、(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.06g)、DMSO(0.05ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加熱32小時(shí)，然后在110℃加熱16小時(shí)。樣品用AutoprepHPLC精制兩次。真空脫除溶劑，殘?jiān)鋬龈稍?，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.36分鐘，m/z=483(MH+)。實(shí)例9(替代程序)2R-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3R,4S-二醇·甲酸鹽中間體43(0.160g,0.28mmol)和氰化鉀(0.009g,0.14mmol)在甲醇(3ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。溶劑真空蒸發(fā)，殘留物用AutoprepHPLC精制，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.050g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.35分鐘，m/z=483MH+。實(shí)例10(2R,3R,4S,5S)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽中間體18(0.041g)、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.06g)、DMSO(0.05ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加熱32小時(shí)，然后在110℃加熱16小時(shí)。樣品用AutoprepHPLC精制。真空脫除溶劑，殘?jiān)鋬龈稍?，給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.014g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=1.88分鐘，m/z=457(MH+)。實(shí)例11(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-環(huán)戊基氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體17(0.048g)、環(huán)戊基胺(0.06ml)和DMSO(0.05ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加熱20小時(shí)。粗物料用AutoprepHPLC精制，真空脫除溶劑，殘?jiān)鋬龈稍?，給出淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.006g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=2.2分鐘，m/z=403(MH+)。實(shí)例12(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體17(0.048g)、(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.06g)和DMSO(0.05ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加熱20小時(shí)。粗物料用AutoprepHPLC精制2次，真空脫除溶劑，殘?jiān)鋬龈稍?，給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=2.24分鐘，m/z=469(MH+)。實(shí)例13(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體9(0.070g,0.161mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.101g,0.807mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在氮?dú)庀掠?5-100℃加熱8天，在頭5天后進(jìn)一步添加一份2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.101g,0.807mmol)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出乳式固體狀標(biāo)題化合物(0.010g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=3.36分鐘，m/z=526MH+。實(shí)例14(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體11(0.069g,0.163mmol)和2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.102g,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在氮?dú)庀掠?5-100℃加熱7天，頭5天后進(jìn)一步添加一份2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.102g,0.815mmol)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出米黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.013g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=3.32分鐘，m/z=512MH+。實(shí)例15(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-苯乙基氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·三氟乙酸鹽中間體21(0.210g,0.44mmol)溶解在三氟乙酸和水(9∶1,2ml)中，溶液在20℃攪拌3小時(shí)，真空脫除溶劑。制備型HPLC(10-90％乙腈-水)精制，冷凍干燥后給出淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.088g)。質(zhì)譜m/z439(MH+，C20H23N8O4)分析發(fā)現(xiàn)C,46.70；H,4.05；N,19.51；C20H22N8O4·C2HF3O2·0.5H2O要求C,46.54；H,4.24；N,19.56。實(shí)例16(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體11(0.069g,163mmol)和反式-1,4-二氨基環(huán)己烷(0.093g,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-90℃加熱66小時(shí)，在頭20小時(shí)后進(jìn)一步添加一份反式-1,4-二氨基環(huán)己烷(0.093g,0.815mmol)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出一種褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.063g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.12分鐘，m/z=502MH+。實(shí)例17(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體11(0.069g,0.163mmol)和3-(S)-(-)-2-氨基-3-苯基丙醇(0.123g,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-95℃加熱5.5天。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.014g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.80分鐘，m/z=539MH+。實(shí)例18(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體11(0.069g,0.163mmol)和2-哌啶子基乙胺(0.116ml,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱40小時(shí)，頭20小時(shí)后進(jìn)一步添加一份2-哌啶子基乙胺(0.058ml,0.407mmol)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.031g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.25分鐘，m/z=516MH+。實(shí)例19(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體9(0.070g,0.161mmol)和4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.106ml,0.807mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱26小時(shí)，在頭6小時(shí)后進(jìn)一步添加一份4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.053ml,0.403mmol)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出米黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.049g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.27分鐘，m/z=532MH+。實(shí)例20(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體9(0.070g,0.161mmol)和2-哌啶子基乙胺(0.115ml,0.807mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱40小時(shí)，在頭20小時(shí)后進(jìn)一步添加一份2-哌啶子基乙胺(0.057ml,0.403mmol)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出褐色樹膠狀標(biāo)題化合物(0.035g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.33分鐘，m/z=530MH+。實(shí)例21(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體9(0.070g,0.161mmol)和2-(2-氨基乙基)吡啶(0.096ml,0.807mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱46小時(shí)，在頭20小時(shí)后進(jìn)一步添加一份2-(2-氨基乙基)吡啶(0.096ml,0.807mmol)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出米黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.035g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.38分鐘，m/z=524MH+。實(shí)例22(2R,3R,4S,5S)-2-[2-環(huán)戊基氨基-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體11(0.069g,0.163mmol)和環(huán)戊基胺(0.08ml,0.815mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱20小時(shí)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出米黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.007g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.87分鐘，m/z=472MH+。實(shí)例23(2R,3R,4S,5S)-2-[2-環(huán)戊基氨基-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體9(0.070g,0.161mmol)和環(huán)戊基胺(0.08ml,0.807mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱20小時(shí)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出乳色固體狀標(biāo)題化合物(0.008g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.01分鐘，m/z=486MH+。實(shí)例24(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2S-羥基環(huán)戊-(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體11(0.069g,0.163mmol)和(R,R)-氨基環(huán)戊烷-2-醇**(0.082g,0.815mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-95℃加熱68小時(shí)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.005g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.57分鐘，m/z=489MH+。**L.E.Overman和S.Sugai，有機(jī)化學(xué)雜志，1985,50,4154。實(shí)例25(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2S-羥基環(huán)戊-(S)-基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體9(0.070g,0.161mmol)和(R,R)-氨基環(huán)戊烷-2-醇**(0.082g,0.807mmol)溶解于DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-95℃加熱68小時(shí)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.005g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.68分鐘，m/z=503MH+。**L.E.Overman和S.Sugai，有機(jī)化學(xué)雜志，1985,50,4154。實(shí)例26(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體11(0.069g,0.163mmol)和(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷(0.070g,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱6小時(shí)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出乳色固體狀標(biāo)題化合物(0.04lg)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.24分鐘，m/z=474MH+。實(shí)例27(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體9(0.070g,0.161mmol)和(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷(0.07g,0.807mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱6小時(shí)。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出乳色固體狀標(biāo)題化合物(0.041g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.31分鐘，m/z=488MH+。實(shí)例28(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-甲基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體11(0.069g,0.163mmol)和L-2-氨基-3-甲基丁醇(0.084g,0.815mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-95℃加熱5.5天。產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出黃色樹膠狀標(biāo)題化合物(0.030g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.59分鐘，m/z=491MH+。實(shí)例29(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體9(0.070g,0.161mmol)和反式-1,4-二氨基環(huán)己烷(0.092g,0.807mmol)溶解在DMSO(0.03ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80-90℃加熱66小時(shí)，在頭20小時(shí)后進(jìn)一步添加一份反式-1,4-二氨基環(huán)己烷(0.092mg,0.807mmol)產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.082g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.21分鐘，m/z=516MH+。實(shí)例30(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(2-吡啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽中間體17(0.048g)、2-(2-氨基乙基)吡啶(0.06ml)溶解于DMSO(0.05ml)中，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃加熱20小時(shí)。添加2-(2-氨基乙基)吡啶(0.05ml)，混合物在110℃加熱16小時(shí)。用AutoprepHPLC精制，隨后冷凍干燥，給出淺褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.0015g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=1.88分鐘，m/z=440MH+。實(shí)例31(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體4(0.034g,0.062mmol)、4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.041ml,0.31mmol)和DMSO(0.03ml)在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱28小時(shí)。用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.015g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=3.67分鐘，m/z=642MH+。實(shí)例32(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體4(0.034g,0.062mmol)、2-哌啶子基乙胺(0.044ml,0.311mmol)和DMSO(0.03ml)的混合物在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于80℃加熱28小時(shí)。用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出白色固體狀標(biāo)題化合物(0.010g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=3.72分鐘，m/z=640MH+。實(shí)例33(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基]-5-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體23(0.075g,0.135mmol)、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.085g,0.677mmol)、二異丙基乙胺(0.04ml)和DMSO(0.04ml)的混合物，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于85℃加熱40小時(shí)。頭20小時(shí)后，進(jìn)一步添加一份2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.085g,0.677mmol)。用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出乳色固體狀標(biāo)題化合物(0.037g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.71分鐘，m/z=651MH+。實(shí)例34(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體25(0.132g,0.248mmol)、組胺(0.138g,1.24mmol)、二異丙基乙胺(0.04ml)和DMSO(0.04ml)的混合物，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于85-90℃加熱40小時(shí)。所得到的粗產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出乳色固體狀標(biāo)題化合物(0.032g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.59分鐘，m/z=609MH+。實(shí)例35(2S,3S,4R,5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽中間體27(70mg,0.15mmol)、2-哌啶子基乙胺(0.117ml,0.83mmol)和二甲基亞砜(0.3ml)的混合物在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中攪拌加熱到90℃4小時(shí)。所得到的粗產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.015g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.32分鐘，m/z=542MH+。實(shí)例36(2S,3S,4R,5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽用4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.108ml,0.825mmol)，在類似于實(shí)例35的方法，在90℃加熱4小時(shí)，制備實(shí)例36。冷凍干燥后，給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.009g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.32分鐘，m/z=544MH+。實(shí)例37(2S,3S,4R,5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-(2-吡啶基)乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽用2-(2-氨基乙基)吡啶(0.104ml,0.825mmol)，以類似于實(shí)例35的方式，在90℃加熱4小時(shí)，制備實(shí)例37。冷凍干燥后，給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.012g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.18分鐘，m/z=535MH+。實(shí)例38(2S,3S,4R,5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽用2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙胺(0.14g,0.825mmol；從在甲醇中用稍不足量固體氫氧化鈉中和對(duì)應(yīng)二鹽酸鹽并在氮?dú)馍淞飨抡舭l(fā)任何揮發(fā)性物質(zhì)而產(chǎn)生)，在類似于實(shí)例35的方法，在90℃加熱4小時(shí)，制備實(shí)例38。冷凍干燥后，給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.015g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.32分鐘，m/z=542MH+。實(shí)例39(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽中間體3(70mg,0.15mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.114g,1mmol)、二甲基亞砜(0.2ml)的混合物在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中，在90℃攪拌加熱4小時(shí)。所得到的粗產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.008g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=2.67分鐘，m/z=626MH+。實(shí)例40(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽用中間體37(0.137g,1mmol)，以類似于實(shí)例39的方式，在90℃加熱4小時(shí)，制備實(shí)例40。冷凍干燥后，給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)ARt=2.74分鐘，m/z=649MH+。實(shí)例41(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽用(±)-外-2-氨基降冰片烷(0.110g,1mmol)，以類似于實(shí)例39的方式，在90℃加熱4小時(shí)，制備實(shí)例41。冷凍干燥后，給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.008g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.77分鐘，m/z=623MH+。實(shí)例42(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-[3,4-二甲氧基苯基]乙基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽用2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺(0.181g,1mmol)，以類似于實(shí)例39的方式，在90℃加熱4小時(shí)，制備實(shí)例42。冷凍干燥后，給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.42分鐘，m/z=693MH+。實(shí)例43(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氫基)-2-(2-羥基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽用2-羥基乙胺(0.061g,1mmol)，以類似于實(shí)例39的方式，在90℃加熱4小時(shí)，制備實(shí)例43。冷凍干燥后，給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.013g)。LC/MS系統(tǒng)BRt=3.02分鐘，m/z=573MH+。實(shí)例44(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(4-氟苯基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·甲酸鹽中間體3(50mg,0.09mmol)、4-氟苯胺(0.11g,1mmol)和DMSO(0.2ml)的混合物，在密封管形瓶(例如Reacti-vialTM)中于90℃攪拌加熱20小時(shí)，然后在110℃加熱另外20小時(shí)。所得到的粗產(chǎn)物用AutoprepHPLC精制，冷凍干燥后給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.005g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=3.60分鐘，m/z=623MH+。實(shí)例45(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-芐基吡咯烷-3S-基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽用1-芐基-3S-氨基吡咯烷(0.18g,1mmol)，以類似于實(shí)例35的方式，在90℃加熱20小時(shí)，制備實(shí)例45。冷凍干燥后，給出褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.75分鐘，m/z=688MH+。實(shí)例46(2R,3R,4S,5S)-2-{6-苯基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽中間體34(0.083mg,0.15mmol)用超聲波聲處理溶于DCM/THF(9∶1,3ml)中。在0℃，在氮?dú)庀?，邊攪拌邊添加N,N-二異丙基乙胺(0.057ml,3.32mmol)和三甲基乙酰氯(0.021ml,0.16mmol)。用2小時(shí)時(shí)間使反應(yīng)物回升到室溫，再次冷卻到0℃，邊攪拌邊添加N-羥丙酰脒(0.015g,0.18mmol，在0.5ml四氫呋喃中)。讓反應(yīng)物回升到室溫，攪拌16小時(shí)。溶劑真空蒸發(fā)，反應(yīng)混合物溶解在甲苯(10ml)中。反應(yīng)混合物加熱回流(120℃)8小時(shí)。產(chǎn)物用VarianMegaBondElut萃取柱(5gSi,20ml大小)精制，用乙酸乙酯/甲醇(50∶1～1∶1)洗脫，給出黃色油狀粗產(chǎn)物(0.01g)。產(chǎn)物在0℃，在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，溶解于三氟乙酸/水(4ml,9∶1)中。真空蒸發(fā)溶劑，與甲苯(2×50ml)共沸，用AutoprepHPLC精制，給出黃色樹膠狀標(biāo)題化合物(0.004g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.39分鐘，m/z=561MH+。實(shí)例47(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-環(huán)己基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽用中間體35(0.081g,0.146mmol)、三甲基乙酰氯(0.02ml,0.16mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.056ml,0.32mmol)、DCM/THF(9∶1,2ml)和N-羥基丙酰脒(0.014g,0.175mmol)，以類似于實(shí)例46的方式，制備實(shí)例47。用AutoprepHPLC精制，給出黃色樹膠狀標(biāo)題化合物(0.003g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.54分鐘，m/z=567MH+。實(shí)例48(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇·二甲酸鹽用中間體36(0.05g,0.09mmol)、三甲基乙酰氯(0.012ml,0.1mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.035ml,0.2mmol)、DCM/THF(9∶1,2ml)和N-羥基丙酰脒(0.0087g,0.11mmol)，以類似于實(shí)例46的方式，制備實(shí)例48。用AutoprepHPLC精制，給出黃色樹膠狀標(biāo)題化合物(0.002g)。LC/MS系統(tǒng)CRt=2.42分鐘，m/z=541MH+。生物學(xué)數(shù)據(jù)這些實(shí)例的化合物進(jìn)行篩選(1)試驗(yàn)(對(duì)受體亞型的激動(dòng)劑活性)，所得到的結(jié)果如下<tablesid="table1"num="001"><table>實(shí)例號(hào)A2aA3A111.19＞197130620.64＞19718233*4.63＞304671945.37＞383＞=399656.12＞3091391.26*41.35＞642＞48337*11.02＞1171013.48*14.05＞215＞=38659*0.81＞2311692.49**0.086＞287300610*7.66＞2693449.611*6.66＞266145.512*4.54＞3021863.5130.61＞289＞=4370140.66＞239＞4587152.29＞130＞551116*11.87＞362＞624417*3.97＞362＞624418*8.16＞314＞624419*34.52＞694＞586020*17.08＞694＞=185321*9.39＞303＞50902222.25＞19378.282312.72＞16317.022418.13＞284＞52642519.35＞163515.3526*5.18＞284＞526427*10.5＞284263.1428*5.49＞284＞5263</table></tables>*該數(shù)據(jù)是最小值，因?yàn)闇y(cè)試后發(fā)現(xiàn)該制劑含有無活性雜質(zhì)。**重新測(cè)試的精制化合物的數(shù)據(jù)。表中給出的值是EC50值，表示為與NECA的數(shù)值之比。縮略語TMS三甲基甲硅烷基TFA三氟乙酸DMFN,N-二甲基甲酰胺NECAN-乙基羧酰胺腺苷DMAP4-二甲胺基吡啶TEMPO2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧自由基TMSOTf三氟甲基磺酸三甲基甲硅烷酯DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯BSA二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺DCM二氯甲烷DAST二乙胺基·三氟化硫Ph苯基CDI羰基二咪唑EEDQ2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫醌NSAID非甾類抗炎藥DMSO二甲基亞砜Me甲基Et乙基THF四氫呋喃權(quán)利要求1．式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑合物式中R1和R2獨(dú)立地代表一個(gè)選自下列的基團(tuán)(ⅰ)C3-8環(huán)烷基-；(ⅱ)氫；(ⅲ)芳基2CHCH2-；(ⅳ)C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(ⅴ)C1-8烷基-；(ⅵ)芳基C1-6烷基-；(ⅶ)R4R5N-C1-6烷基-；(ⅷ)C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ⅸ)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(ⅹ)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(ⅹⅰ)被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))-(CH2)pR6基團(tuán)獨(dú)立取代的C3-8環(huán)烷基-；(ⅹⅱ)H2NC(=NH)NHC1-6烷基-；(ⅹⅲ)下式的基團(tuán)或者其中與X相鄰的一個(gè)亞甲基碳原子或兩個(gè)這樣的原子(當(dāng)存在時(shí))有甲基取代的這樣一種基團(tuán)；(ⅹⅳ)-C1-6烷基-OH；(ⅹⅴ)-C1-8鹵烷基；(ⅹⅵ)下式的基團(tuán)(ⅹⅶ)芳基；和(ⅹⅷ)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基)2-g；R3代表甲基、乙基、-CH=CH2、正丙基、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、異丙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、-CH(OH)CH3、-(CH2)q鹵素-(CH2)nY(CH2)iH，-COO(CH2)iH，-CON(CH2)mH((CH2)nH)，-CO(CH2)oH，或-C((CH2)uH)=NO(CH2)vH；Y代表O、S或N(CH2)jH；a和b獨(dú)立地代表一個(gè)0～4的整數(shù)，先決條件是a+b在3～5的范圍內(nèi)；c、d和e獨(dú)立地代表一個(gè)0～3的整數(shù)，先決條件是c+d+e在2～3的范圍內(nèi)；f代表2或3，g代表一個(gè)0～2的整數(shù)；p代表0或1；q代表1或2；h代表1或2，i代表一個(gè)0～1的整數(shù)，使得h+i在1～2的范圍內(nèi)；j代表一個(gè)0～1的整數(shù)，使得h+i+j在1～2的范圍內(nèi)；l代表1或2；m和n獨(dú)立地代表一個(gè)0～2的整數(shù)，使得m+n在0～2的范圍內(nèi)；o代表一個(gè)0～2的整數(shù)；u和v獨(dú)立地代表0或1，使得u+v在0～1的范圍內(nèi)；R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基-或NR4R5合在一起可以代表吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、氮雜基、哌嗪基或NC1-6烷基哌嗪基；R6代表OH、NH2、NHCOCH3或鹵素；R7代表氫、-C1-6烷基、-C1-6烷基芳基或-COC1-6烷基；X代表NR7、O、S、SO或SO2。2．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R3代表甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基或-CH2OH。3．按照權(quán)利要求2的式(Ⅰ)化合物，其中R3代表甲基、乙基或正丙基。4．按照權(quán)利要求2的式(Ⅰ)化合物，其中R3代表乙基。5．按照權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2并非都代表氫。6．按照權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基或氫。7．按照權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表芳基2CHCH2-。8．按照權(quán)利要求6的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表-CH(CH2CH3)2、苯乙基、環(huán)己基乙基、-(CH2)2C(CH3)3或氫。9．按照權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表Ph2CHCH2-、-CH(CH2CH3)2、氫或苯乙基-。10．按照權(quán)利要求7的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表Ph2CHCH2-。11．按照權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表-CH(CH2OH)C1-3烷基、4-氨基環(huán)己基、吡咯烷基或芳基CH2CH2-。12．按照權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表有C1-6烷基或芐基N-取代的吡咯烷-3-基，R4R5NC1-6烷基、C1-6烷基-OH，芳基，芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-、C3-8環(huán)烷基，芳基(CH2)2-或有一個(gè)或多個(gè)-(CH2)pR6基團(tuán)獨(dú)立地取代的C3-8環(huán)烷基。13．按照權(quán)利要求12的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表2-(1H-咪唑-4-基)乙基、嗎啉-1-基乙基、吡咯烷-1-基乙基、吡啶-2-基氨基乙基、(±)-外降冰片烷-2-基、3，4-二甲氧基苯乙基、2-羥基乙基、4-氟苯基、N-芐基吡咯烷-3-基、吡啶-2-基乙基、1S-羥甲基-2-苯基乙基、環(huán)戊基、苯乙基、哌啶-1-基乙基或2-羥基戊基。14．按照權(quán)利要求11的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表-CH(CH2OH)CH(CH3)2，反式-4-氨基環(huán)己基、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-或吡咯烷-3-基。15．按照權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-、1S-羥甲基-2-苯基乙基、苯乙基或1S-羥甲基-2-甲基丙基。16．按照權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物，其中R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基，或NR4R5合在一起代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、氮雜基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基。17．按照權(quán)利要求16的式(Ⅰ)化合物，其中R4和R5獨(dú)立地代表氫、芳基，或NR4R5合在一起代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、氮雜基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。18．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，該化合物是(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇或其鹽或溶劑合物。19．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，該化合物是(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇或其鹽或溶劑合物。20．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，該化合物是(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基環(huán)己基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-甲基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(2-吡啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-環(huán)戊基氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-乙基丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-苯乙基氨基嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-環(huán)戊基氨基-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-環(huán)戊基氨基-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2S-羥基環(huán)戊-(S)-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2S-羥基環(huán)戊-(S)-基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(1S-羥甲基-2-甲基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基環(huán)己基氨基)-6-(1-乙基丙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-氨基-2-(2-吡啶-2-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-(2-吡啶基)乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-環(huán)丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(1-乙基丙基氨基)-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基)嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-[3,4-二甲氧基苯基]乙基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(2-羥基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基乙基氨基)-2-(4-氟苯基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-芐基吡咯烷-3S-基氨基)-6-(2,2-二苯基乙基氨基)嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-苯乙基氨基-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-環(huán)己基乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]嘌呤-9-基}-5-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇；或其中任何一種的鹽或溶劑合物。21．醫(yī)藥組合物，包含權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物，并配合一種或多種醫(yī)藥上可接受的稀釋劑或載體。22．用來作為醫(yī)藥的、權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。23．權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物在哮喘或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)等炎性疾病治療用藥劑的制造中的用途。24．哮喘或COPD等炎性疾病的治療或預(yù)防方法，包含對(duì)患者給藥某一有效量的權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。25．權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括；(ⅰ)使式(Ⅱ)化合物式中R1同權(quán)利要求1、5～10和18～20中任何一項(xiàng)的定義，R3同權(quán)利要求1～4和18～20中任何一項(xiàng)的定義，L代表一個(gè)離去基團(tuán)例如鹵素特別是氯，或其受保護(hù)衍生物與式R2NH2化合物，式中R2同權(quán)利要求1、5、11～15和18～20中任何一項(xiàng)的定義，或其受保護(hù)衍生物反應(yīng)；(ⅱ)使式(Ⅵ)化合物式中R1同權(quán)利要求1、5～10和18～20中任何一項(xiàng)的定義，R2同權(quán)利要求1、5、11～15和18～20中任何一項(xiàng)的定義，或其受保護(hù)衍生物與一種羧基活化劑以及式OH-N=C(R3)NH2的偕胺肟化合物，式中R3同權(quán)利要求1～4和18～20中任何一項(xiàng)的定義，反應(yīng)；(ⅲ)使式(Ⅸ)化合物式中R1同權(quán)利要求1、5～10和18～20中任何一項(xiàng)的定義，R2同權(quán)利要求1、5、11～15和18～20中任何一項(xiàng)的定義，與式(Ⅹ)化合物式中R3同權(quán)利要求1～4和18～20中任何一項(xiàng)的定義，L是一個(gè)離去基團(tuán)，或其受保護(hù)衍生物反應(yīng)；或(ⅳ)使式(Ⅰ)的受保護(hù)化合物脫保護(hù)，并在希望或必要的情況下，使式(Ⅰ)化合物或其一種鹽轉(zhuǎn)化成其另一種鹽。26．權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括(ⅰ)使式(Ⅱa)化合物式中R2同權(quán)利要求1、5、11～15和18～20中任何一項(xiàng)的定義，R3同權(quán)利要求1～4和18～20中任何一項(xiàng)的定義，L代表一個(gè)離去基團(tuán)例如氯，或其受保護(hù)衍生物與式R1NH2化合物，式中R1同權(quán)利要求1、5～10和18～20中任何一項(xiàng)的定義，反應(yīng)；或(ⅱ)通過使式(Ⅱb)化合物轉(zhuǎn)化來制備其中R1代表氫的式(Ⅰ)化合物式中R2同權(quán)利要求1、5、11～15和18～20中任何一項(xiàng)的定義，R3同權(quán)利要求1～4和18～20中任何一項(xiàng)的定義。27．式(Ⅱ)化合物或其受保護(hù)的衍生物；式中R1同權(quán)利要求1、5～10和18～20中任何一項(xiàng)的定義，R3同權(quán)利要求1～4和18～20中任何一項(xiàng)的定義，L代表一個(gè)離去基團(tuán)。28．式(Ⅴ)化合物或其受保護(hù)的衍生物式中R3同權(quán)利要求1～4和18～20中任何一項(xiàng)的定義，L1和L2獨(dú)立地代表一個(gè)離去基團(tuán)。29．式(Ⅹ)化合物或其受保護(hù)的衍生物式中R3同權(quán)利要求1～4和18～20中任何一項(xiàng)的定義，L代表一個(gè)離去基團(tuán)。全文摘要按照本發(fā)明,提供了式(Ⅰ)的新型化合物[式中R文檔編號(hào)A61K31/70GK1296491SQ99804984公開日2001年5月23日申請(qǐng)日期1999年2月12日優(yōu)先權(quán)日1998年2月14日發(fā)明者C·陳,C·M·庫(kù)克,B·科克斯,R·P·C·庫(kù)辛斯,H·J·戴克,F·埃利斯,J·V·格登,S·斯萬森,D·貝斯申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司