專利名稱：雙氯高滅酸的透皮給藥裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及供輸送雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的透皮給藥裝置。特別是，本發(fā)明涉及含雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的壓敏皮膚粘合劑。
背景技術(shù)：
鄰-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基乙酸(下文稱為雙氯高滅酸)和它的藥學(xué)上可接受的鹽是已知的用于治療炎癥的化合物。[鄰[(2，6-二氯苯基)氨基]苯基]乙酸鈉，也稱為2-[2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸單鈉鹽和雙氯高滅酸鈉在藥理學(xué)研究中顯示了強抗炎和止痛性質(zhì)。例如，參見Riess等，Scand.J.Rheumatol.Suppl第22卷，第17-29頁(1978)。也已顯示了雙氯高滅酸鈉水溶液在治療眼睛炎癥中的應(yīng)用。例如，參見M.Agata等，Nihon Ganka Gakkai[日本眼科學(xué)年報]，第87卷，第19-28頁(1983)，和M.Agata等，Nihon Ganka Gakkai，第88卷，第6號，第61-66頁(1984)。
在各種出版物里業(yè)已揭示了雙氯高滅酸或它的藥學(xué)上可接受的鹽的透皮給藥。例如，EP 524582揭示了雙氯高滅酸鈉貼膏。該貼膏是一糊劑，它含有雙氯高滅酸鈉，諸如聚丙烯酸的水溶性聚合物和丙二醇和1-薄荷醇的混合物作為滲透增強劑。
EP 582727揭示了一種透皮治療制劑，它包含有重量比為98∶2-0∶100的親脂單體單元和親水單元的聚合物，藥物，醇和滲透增強劑。所述的合適的聚合物為丙烯酸類粘合劑，如丙烯酸烷酯和丙烯酸的共聚物。在所列的醇中，可提及的是諸如丙二醇的多元醇。EP 582727進一步揭示，可使用已知的滲透增強劑，如肉豆蔻酸異丙基酯。雙氯高滅酸是所列出的能用于透皮治療制劑的藥物之一。
EP 452837揭示了一種醫(yī)用粘合劑，包括含下列組分的膏藥層(1)藥物組分；(2)玻璃轉(zhuǎn)化溫度為-65℃到35℃的疏水聚合物；
(3)透皮吸收促進劑；(4)水，和(5)溶于水或在水中溶脹的親水聚合物。
疏水聚合物的存在量比親水聚合物的存在量大，該層形成了油包水型乳劑。它揭示雙氯高滅酸可用作藥物組分。
WO 91/9592揭示了具有貯庫層的透皮系統(tǒng)，它包括藥物和環(huán)狀化合物的絡(luò)合物。通過絡(luò)合物的解離來控制藥物從系統(tǒng)中的釋放速率。雙氯高滅酸是可用于這類系統(tǒng)里的藥物之一。
US 5，505，959揭示了諸如雙氯高滅酸的藥物從在背襯上有2-5層層疊物結(jié)構(gòu)的粘合劑層的透皮裝置里的輸送，每個粘合劑層有不同的吸水性能。粘合劑層含有粘合樹脂，如聚丙烯酸酯、滲透增強劑、水吸收材料，如多元醇和緩和劑。吡咯烷酮衍生物和高級脂肪酸酯可作為滲透增強劑。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供可用于制備供透皮輸送雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的透皮給藥裝置的壓敏皮膚粘合劑。本發(fā)明的再一個目的是改進雙氯高滅酸的透皮給藥。
本發(fā)明的這些目的通過提供一種壓敏粘合劑來達到。所述的壓敏粘合劑包括(a)一種或多種(甲基)丙烯酸烷酯(烷基含有4-12個碳原子)和一種或多種親水單體的共聚物；(b)一種滲透增強劑的混合物，包括(ⅰ)烷基中含1-5個碳原子的脂族單羧酸的烷基酯，(ⅱ)2-吡咯烷酮衍生物，和(ⅲ)烷多元醇；和(c)治療有效量的雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
特別觀察到，通過使用上述的滲透增強劑的組合能明顯改善雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的輸送。
本發(fā)明進一步提供了使用上述壓敏皮膚粘合劑的透皮給藥裝置，和所述的壓敏粘合劑在制造用于治療炎癥或緩解疼痛的透皮給藥裝置中的應(yīng)用。另外，本發(fā)明提供了在對象里引起痛覺喪失的方法，包括使對象的皮膚與上述的透皮給藥裝置接觸，讓該裝置與皮膚接觸一段時間，足以能建立或維持對象中雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療有效血藥濃度。
發(fā)明詳述本發(fā)明壓敏皮膚粘合劑含有丙烯酸烷酯和/或甲基丙烯酸烷酯和至少一種親水單體的共聚物。丙烯酸烷酯或甲基丙烯酸烷酯的烷基較好含有4-12個碳原子。
丙烯酸烷酯和甲基丙烯酸烷酯的例子包括丙烯酸和甲基丙烯酸的正丁基、正戊基、正己基、環(huán)己基、異庚基、正壬基、正癸基異己基、異冰片基、2-乙基辛基、異辛基、正辛基和2-乙基己基酯。丙烯酸異辛基酯特別優(yōu)選。
親水單體是有結(jié)合或吸收水的傾向的單體，優(yōu)選的單體是其均聚物能在水里溶脹或溶于水的單體。親水單體的例子包括含羧酸的單體，如丙烯酸和甲基丙烯酸；含羥基的單體，如丙烯酸2-羥基乙基酯；含乙烯基的單體，如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、乙烯基咪唑類和乙酸乙烯基酯；聚(氧化烯)的單-(甲基)丙烯酸酯、聚(烯化氧)烷基醚的單(甲基)丙烯酸酯；酰胺類，如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-乙烯基戊內(nèi)酰胺和N-乙烯基己內(nèi)酰胺；含季烷基銨的單體，如(甲基)丙烯酰氧基乙基三甲基氯化銨、(甲基)丙烯酰氧基乙基三乙基氯化銨和(甲基)丙烯酰氨基-乙基三甲基氯化銨；和含氨基的單體，如(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、二乙基氨基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸嗎啉代-乙基酯、(甲基)丙烯酸哌啶子基-乙基酯、哌啶子基-乙基-(甲基)丙烯酰胺、二甲基氨基-乙基(甲基)丙烯酰胺和二乙基氨基-乙基(甲基)丙烯酰胺。也可使用兩種或多種親水單體的混合物。最好的親水單體是丙烯酸或甲基丙烯酸。
共聚物可進一步包括衍生自除了(甲基)丙烯酸烷酯和親水單體外的單元。這類可與(甲基)丙烯酸和親水單體共聚的進一步的單體例子包括短鏈(1-4個碳原子)丙烯酸烷酯和甲基丙烯酸烷酯，如(甲基)丙烯酸乙基酯和(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯腈和苯乙烯。
根據(jù)本發(fā)明的特定實施方案，共聚物包括衍生自可與(甲基)丙烯酸烷酯和親水單體共聚的大分子單體(macromer)的單元。用相對于聚苯乙烯標準的GPC測量，該大分子單體的重均分子量優(yōu)選為5000-500000，更優(yōu)選的是2000-10000，最好是5000-30000。合適的大分子單體例子包括WO96/8229和Krampe等在美國專利4，693，776所述的那些，在此并入供參考，特別包括聚甲基丙烯酸甲酯大分子單體、聚丙烯酸甲基大分子單體、聚苯乙烯大分子單體和聚苯乙烯-丙烯腈大分子單體。
聚甲基丙烯酸甲酯大分子單體是市售的，商品名為“ELVACITE”，ICI Acrylics出售(如ELVACITE 1010，聚甲基丙烯酸甲酯大單體，特性粘度為0.070-0.080，Tg為105℃，GPC平均分子量為7，000-10，000，GPC的數(shù)均分子量為2，500-4，000，多分散性2.5-3.0，和ELVACITE 1020，聚甲基丙烯酸甲酯大單體，特性粘度為0.085-0.10，Tg為105℃，GPC平均分子量為12，000-15，000，GPC的數(shù)均分子量為4，600-6，000，多分散性2.5-3.0)。包含衍生自如上所述的大分子單體的單元的共聚物可特別用于具有非閉合性背襯的透皮藥物給藥的壓敏皮膚粘合劑。
在共聚物中，衍生自(甲基)丙烯酸烷酯的單體與衍生自親水單體的重量比典型的是98∶2-80∶20，優(yōu)選的是96∶4-88∶12。
可這樣制備本發(fā)明的壓敏皮膚粘合劑使(甲基)丙烯酸烷酯和親水單體，任選還有可共聚的其它單體和/或大單體，進行常規(guī)的游離基聚合反應(yīng)。聚合反應(yīng)可為溶液-或乳劑聚合，可為熱或光化學(xué)引發(fā)的聚合反應(yīng)。有用的游離基引發(fā)劑是本技術(shù)領(lǐng)域公知的，包括偶氮化合物，如偶氮-雙異丁腈和4，4’-偶氮雙(-4-氰基戊酸)，過氧化物，如枯烯、叔丁基和叔戊基氫過氧化物，二烷基過氧化物，如二叔丁基和二枯基過氧化物，過氧酯類，如過苯甲酸叔丁基酯和鄰苯二甲酸二叔丁基過氧酯，二酰基過氧化物，如苯甲酰基過氧化物和月桂?；^氧化物。優(yōu)選的是，所得的共聚物可溶于乙酸乙酯，其特性粘度為0.2dl/g到約2dl/g，更優(yōu)選的是0.4dl/g到約1.5dl/g。
雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如鈉鹽)在壓敏皮膚粘合劑里的存在量為“治療有效量”。后一術(shù)語表示用來構(gòu)成組合物的藥物的濃度能夠在使用劑型期間輸送治療水平的藥物；例如到或維持治療有效的血藥水平。這類輸送依賴于各種變量，包括，例如各單劑單位被使用的持續(xù)時間和來自系統(tǒng)的藥物流速。通過實驗可決定所需的藥物量。一般來說，雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明裝置里的存在量占壓敏皮膚粘合劑總重量的約1-12重量％，優(yōu)選的是約3-8重量％。在優(yōu)選的實施方案中，壓敏皮膚粘合劑沒有未溶解的固體藥物。
本發(fā)明的壓敏粘合劑含有至少3種不同類型的滲透增強劑，即至少一種脂族單羧酸的烷酯，烷基部分含1-5個碳原子，至少一種2-吡咯烷酮衍生物和至少一種烷多元醇。
優(yōu)選的脂族單羧酸烷酯是有6-20個碳原子的脂族單羧酸的低級烷(含1-6個碳原子)酯。其例子包括肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛酸乙酯、硬脂酸甲酯、月桂酸乙酯、油酸乙酯、油酸甲酯和油酸丙酯。最好的是肉豆蔻酸異丙酯。
用作組合物的滲透增強劑混合物的優(yōu)選的2-吡咯烷酮衍生物是烷基吡咯烷酮，特別優(yōu)選的是N-烷基2-吡咯烷酮和它們的衍生物。最好的是N-烷基2-吡咯烷酮中烷基含6-14個碳原子。合適的2-吡咯烷酮衍生物的例子包括美國專利4，863，952揭示的2-吡咯烷酮-5-羧酸的酯，在此全文并入供參考；N-辛基2-吡咯烷酮；N-癸基2-吡咯烷酮和N-十六烷基2-吡咯烷酮。
用于本發(fā)明滲透增強劑混合物的烷多元醇優(yōu)選的是有2-5個碳原子的低級烷多元醇。特定的例子包括低級烷二元醇，如乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇和1，5-戊二醇。也可使用諸如甘油(1，2，3-丙三醇)的烷三醇類。優(yōu)選的是丙二醇。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，滲透增強劑混合物由30-70重量％脂族單羧酸烷酯、3-25重量％2-吡咯烷酮衍生物和20-45重量％烷多元醇組成。最優(yōu)選的滲透增強劑混合物包含45-65重量％肉豆蔻酸異丙酯，3-20重量％N-辛基吡咯烷酮和25-40重量％丙二醇。滲透增強劑在壓敏皮膚粘合劑里的總量典型地占壓敏皮膚粘合劑總重量的10-40重量％。
本發(fā)明的壓敏皮膚粘合劑可進一步地包含增塑劑或增粘劑以改善粘合劑組合物的粘合特性。合適的增粘劑是本技術(shù)領(lǐng)域已知的，包括(1)脂族烴；(2)混合的脂族和芳族烴；(3)芳烴；(4)取代的芳烴；(5)氫化酯；(6)多萜；和(7)氫化的木樹脂或松香本發(fā)明的藥物透皮給藥裝置可通過將含有上述壓敏皮膚粘合劑的粘合層施加到背襯上而得到?？蛇@樣制備本發(fā)明的透皮給藥裝置，例如將共聚物、滲透增強劑和雙氯高滅酸或它的藥學(xué)上可接受的鹽溶于有機溶劑(如乙酸乙酯)得到涂覆配方。涂覆配方可用常規(guī)的方法涂覆在合適的防粘襯里上，以得到預(yù)定的厚度均勻的涂覆制劑。合適的防粘襯里包括常規(guī)的防粘襯里，包含已知的片材料，如聚酯織物、聚乙烯織物或聚苯乙烯織物或用合適氟代聚合物基或硅烷基涂層涂覆的聚乙烯涂覆的紙。優(yōu)選的防粘襯里是SCOTCHPAKTM1022膜(3M，美國明尼蘇達圣保羅)。
然后干燥粘合劑涂覆的防粘襯里，并用已知的方法在背襯上成層。背襯按需可以是閉合的、非閉合的或可呼吸的膜。背襯是撓性的以便與皮膚貼合。它可為任何通常用于壓敏粘合劑帶的材料，如聚乙烯，特別是低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、無規(guī)取向的尼龍纖維、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、人造纖維等。成層的背襯，如聚乙烯-鋁-聚乙烯復(fù)合物也是合適的。背襯應(yīng)當(dāng)基本上與制劑的組分不反應(yīng)。特別優(yōu)選的背襯是SCOTCHPAKTM1109和COTRANTM9726，它是閉合的背襯，3M出售，COTRANTM9726是非閉合的背襯，3M出售。
透皮給藥裝置可制成諸如帶、貼膏、片、敷料或本技術(shù)領(lǐng)域已知的任何其它已知形式。一般來說，裝置可為適當(dāng)大小的貼膏形式，以通過皮膚輸送預(yù)定量雙氯高滅酸或它的藥學(xué)上可接受的鹽。一般來說，裝置的表面積為約10厘米2到約100厘米2，優(yōu)選的是30-85厘米2。
本發(fā)明的含有雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的透皮給藥裝置可用于治療能用該藥物治療的任何疾病，特別是治療炎癥和緩解疼痛。裝置可放在皮膚上達足以得到或維持治療效果的時間。足夠的時間由本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員考慮到本發(fā)明裝置的流速和被治療的疾病來選擇。
下列實施例用于闡述本發(fā)明，并非限制本發(fā)明。
體外皮膚滲透試驗法用下述試驗法得到下面的實施例中給出的皮膚滲透數(shù)據(jù)。使用靜態(tài)擴散池(Franz-室類型)。使用無毛小鼠(雌性無毛小鼠，3-4周齡)皮膚或人體皮膚(從外科手術(shù)獲得)。將皮膚表皮面朝上地固定于池的上部和下部之間，該上下部系用球節(jié)夾夾在一起。
用接受液“HEPES”(N-[2-羥乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])(以Hanks平衡鹽溶液緩沖，pH7.2，以4毫升/升抗生物素(7292，Sigma出售)補充)充滿池的安裝皮膚的下部，以使接受液與皮膚接觸。用磁力攪拌棒攪拌接受液。除使用時以外，蓋住取樣口。
評價透皮給藥裝置時，從1.55cm2的貼膏上剝?nèi)シ勒骋r里，將貼膏敷貼在皮膚上并加壓以使其與皮膚均勻接觸，然后把皮膚放在擴散池下部的孔上。裝好擴散池并用接受液灌入下部。
擴散池然后放置在恒溫(32±1.5℃)和恒濕(45±10％相對濕度)的室中。在整個實驗過程中用磁力攪拌器攪拌接受液以確保試樣均勻和減少皮膚真皮面?zhèn)鹊臄U散屏障。以規(guī)定的時間間隔(3、6、12、24、36和48小時)抽出全量接受液并用新鮮接受液迅速置換。用常規(guī)的高效液相色譜分析抽出的接受液。算出透過皮膚的藥物的累積量。
實施例使用了下列縮寫IPM肉豆蔻酸異丙酯PG丙二醇OCPN-辛基吡咯烷酮雙氯高滅酸-Na雙氯高滅酸的鈉鹽IOA/AA-1含90％重量丙烯酸異辛酯和10重量％丙烯酸的共聚物。
IOA/AA-2與IOA/AA相似，但含有94重量％丙烯酸異辛酯和6重量％丙烯酸。
實施例1(比較)向123.6克含16重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克雙氯高滅酸-Na、9克IPM、16克乙醇和30克正己烷。密切混合得到均勻的涂覆溶液。
將溶液涂覆在防粘襯里(ScotchpakTM1022)上，濕厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分鐘。干燥的涂層然后與ScotchpakTM1109背襯層疊。所得裝置的藥物負載為每1厘米20.64毫克雙氯高滅酸-Na。
大小為1.55cm2的裝置樣品就經(jīng)人體皮膚(手術(shù)得到)的體外滲透特征進行試驗。結(jié)果如下表1所示，其中每個藥物滲透值是4個獨立測定的平均值。
實施例2(比較)向95.2克含20.8重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克雙氯高滅酸-Na、6.3克IPM、3.2克PG和16克乙醇。密切混合，得到均勻的涂覆溶液。
將溶液涂覆在防粘襯里上(ScotchpakTM1022)，濕厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分鐘。干燥的涂層然后與ScotchpakTM1109背襯成層。所得裝置的藥物負載為每1厘米20.56毫克雙氯高滅酸-Na。
大小為1.55cm2的裝置樣品就經(jīng)人體皮膚(手術(shù)得到)的體外滲透特征進行試驗。結(jié)果如下表1所示，其中每個藥物滲透值是4個獨立測定的平均值。
實施例3向90.2克含22重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克雙氯高滅酸-Na、4.6克IPM、3.14克PG、1.55克OCP和16克乙醇。密切混合，得到均勻的涂覆溶液。
將溶液涂覆在防粘襯里上(ScotchpakTM1022)，濕厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分鐘。干燥的涂層然后與ScotchpakTM1109背襯成層。所得裝置的藥物負載為每1厘米20.58毫克雙氯高滅酸-Na。
大小為1.55cm2的裝置樣品就經(jīng)人體皮膚(手術(shù)得到)的體外滲透特征進行試驗。結(jié)果如下表1所示，其中每個藥物滲透值是4個獨立測定的平均值。
實施例4向95.4克含20.8重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克雙氯高滅酸-Na、5.72克IPM、3.1克PG、0.61克OCP和16克乙醇。密切混合，得到均勻的涂覆溶液。
將溶液涂覆在防粘襯里上(ScotchpakTM1022)，濕厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分鐘。干燥的涂層然后與ScotchpakTM1109背襯成層。所得裝置的藥物負載為每1厘米20.58毫克雙氯高滅酸-Na。
大小為1.55cm2的裝置樣品就經(jīng)人體皮膚(手術(shù)得到)的體外滲透特征進行試驗。結(jié)果如下表1所示，其中每個藥物滲透值是4個獨立測定的平均值。
實施例5向58.3克含34重量％IOA/AA-2在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克雙氯高滅酸-Na、4.6克IPM、3.15克PG、1.6克OCP和16克乙醇。密切混合，得到均勻的涂覆溶液。
將溶液涂覆在防粘襯里上(ScotchpakTM1022)，濕厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分鐘。干燥的涂層然后與ScotchpakTM1109背襯成層。所得裝置的藥物負載為每1厘米20.58毫克雙氯高滅酸-Na。
大小為1.55cm2的裝置樣品就經(jīng)人體皮膚(手術(shù)得到)的體外滲透特征進行試驗。結(jié)果如下表1所示，其中每個藥物滲透值是4個獨立測定的平均值。
表1
實施例6(比較)向96.2克含20.6重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克雙氯高滅酸-Na、9克IPM和16克乙醇。密切混合，得到均勻的涂覆溶液。
將溶液涂覆在防粘襯里上(ScotchpakTM1022)，濕厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分鐘。干燥的涂層然后與CotranTM9725背襯成層。所得裝置的藥物負載為每1厘米20.58毫克雙氯高滅酸-Na。
大小為1.55cm2的裝置樣品就經(jīng)人體皮膚(手術(shù)得到)的體外滲透特征進行試驗。結(jié)果如下表2所示，其中每個藥物滲透值是4個獨立測定的平均值。
實施例7向123.3克含16.3重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克雙氯高滅酸-Na、6克IPM、3克OPC和16克乙醇。密切混合，得到均勻的涂覆溶液。
將溶液涂覆在防粘襯里上(ScotchpakTM1022)，濕厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分鐘。干燥的涂層然后與CotranTM9725背襯成層。所得裝置的藥物負載為每1厘米20.52毫克雙氯高滅酸-Na。
大小為1.55cm2的裝置樣品就經(jīng)人體皮膚(手術(shù)得到)的體外滲透特征進行試驗。結(jié)果如下表2所示，其中每個藥物滲透值是4個獨立測定的平均值。
實施例8向122.7克含16.3重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克雙氯高滅酸-Na、4.5克IPM、3.0克PG、1.5克OCP和16克乙醇。密切混合，得到均勻的涂覆溶液。
將溶液涂覆在防粘襯里上(ScotchpakTM1022)，濕厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分鐘。干燥的涂層然后與ContranTM9725背襯成層。所得裝置的藥物負載為每1厘米20.57毫克雙氯高滅酸-Na。
大小為1.55cm2的裝置樣品就經(jīng)人體皮膚(手術(shù)得到)的體外滲透特征進行試驗。結(jié)果如下表2所示，其中每個藥物滲透值是4個獨立測定的平均值。
實施例9向123克含16.3重量％IOA/AA-1在乙酸乙酯里的溶液里加入1.8克雙氯高滅酸-Na、5.4克IPM、3.0克PG、0.62克OCP和16克乙醇。密切混合，得到均勻的涂覆溶液。
將溶液涂覆在防粘襯里上(ScotchpakTM1022)，濕厚900微米，在60℃的烘箱里干燥20分鐘。干燥的涂層然后與ScotchpakTM1109背襯成層。所得裝置的藥物負載為每1厘米20.59毫克雙氯高滅酸-Na。
大小為1.55cm2的裝置樣品就經(jīng)人體皮膚(手術(shù)得到)的體外滲透特征進行試驗。結(jié)果如下表2所示，其中每個藥物滲透值是4個獨立測定的平均值。
表2
本發(fā)明業(yè)已在前述說明書和實施例里作了闡述，它僅供闡述和理解用，并非用作限定。本技術(shù)領(lǐng)域人員應(yīng)當(dāng)明白，對所述的實施方案可作出許多改變而不背離發(fā)明范圍。因此本發(fā)明的范圍不限于組合物的部位揭示的組合物和結(jié)構(gòu)的特定細節(jié)，而由權(quán)利要求書單獨限定。
權(quán)利要求
1．一種壓敏皮膚粘合劑，包括(a)一種或多種烷基含4-12個碳原子的(甲基)丙烯酸烷酯和一種或多種親水單體的共聚物；(b)滲透增強劑混合物，包括(ⅰ)烷基部分含1-5個碳原子的脂族單羧酸烷酯；(ⅱ)2-吡咯烷酮衍生物和(ⅲ)烷多元醇；和(c)治療有效量的雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏皮膚粘合劑，其中衍生自所述(甲基)丙烯酸烷酯的單體單元與衍生自所述親水單體的單體單元在所述共聚物中的重量比為98∶2-80∶20。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏粘合劑，其中所述親水單體選自含羧酸的單體，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，乙烯基咪唑類，乙酸乙烯基酯，(甲基)丙烯酰胺，N-乙烯基戊內(nèi)酰胺，N-乙烯基己內(nèi)酰胺，含羥基的單體，聚(氧化烯)的單-(甲基)丙烯酸酯，含四烷基銨的單體，和含氨基的單體。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏皮膚粘合劑，其中所述的親水單體選自丙烯酸和甲基丙烯酸。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏皮膚粘合劑，其中所述的烷多元醇選自丙二醇和乙二醇。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏皮膚粘合劑，其中所述的2-吡咯烷酮衍生物是N-烷基-2-吡咯烷酮，其中烷基含6-14個碳原子。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的壓敏皮膚粘合劑，其中所述的2-吡咯烷酮衍生物是N-辛基2-吡咯烷酮。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏皮膚粘合劑，其中所述的脂族單羧酸烷酯是肉豆蔻酸異丙酯。
9．根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏皮膚粘合劑，其中所述滲透增強劑混合物的總量占所述壓敏皮膚粘合劑總量的10-40重量％。
10．根據(jù)權(quán)利要求9所述的壓敏皮膚粘合劑，其中所述滲透增強劑混合物包含30-70重量％所述脂族單羧酸烷酯，3-25重量％所述2-吡咯烷酮衍生物和20-45重量％所述烷多元醇。
11．根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏皮膚粘合劑，其中雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽是雙氯高滅酸鈉。
12．根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓敏皮膚粘合劑，其中雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的存在量占所述壓敏皮膚粘合劑總量的約3-8重量％。
13．一種透皮給藥裝置，包括在背襯上的粘合劑層，所述的粘合劑層包含如權(quán)利要求1所述的壓敏皮膚粘合劑。
14．一種治療對象炎癥或緩解疼痛的方法，包括將權(quán)利要求1所述的壓敏皮膚粘合劑與對象的皮膚接觸，讓該壓敏皮膚粘合劑與皮膚接觸一段足以讓對象建立或維持雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療有效血藥水平的時間。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種壓敏皮膚粘合劑,包括:(a)一種或多種烷基含有4—12個碳原子的(甲基)丙烯酸烷酯和一種或多種親水單體的共聚物;(b)滲透增強劑混合物,包括:(i)脂族單羧酸的烷酯,烷基部分含1—5個碳原子;(ii)烷基吡咯烷酮和(iii)烷多元醇;(c)治療有效量的雙氯高滅酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進一步提供了含壓敏皮膚粘合劑的透皮給藥裝置。
文檔編號A61K47/34GK1296407SQ9980487
公開日2001年5月23日 申請日期1999年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月2日
發(fā)明者J·J·埃芬, A·N·貝克, C·庫爾斯 申請人:美國3M公司