專利名稱：用于電傳輸裝置的電化學反應性陰極的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及用于輸送有益物質(zhì)(如藥物)或抽取物質(zhì)(例如機體分析物如葡萄糖)通過患者體表的電傳輸裝置中所用的改進的陰極。更具體地說，本發(fā)明涉及用于電傳輸裝置的電化學反應性陰極。
背景技術(shù)：
術(shù)語“電傳輸”通常指將物質(zhì)(帶電荷的、不帶電荷的，或它們的混合物)輸送或抽提通過體表(例如皮膚、粘膜或指甲)，其中該輸送或抽提至少部分是靠電學方法來誘導產(chǎn)生的，或靠施加電勢幫助實現(xiàn)的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)電傳輸方法可用于許多藥物的經(jīng)皮給藥，這些藥物包括利多卡因、氫化可的松、氟化物、青霉素和地塞米松。電傳輸裝置的常見用途是在診斷囊性纖維化中通過離子電滲方法輸送毛果堿。毛果堿刺激產(chǎn)生汗液。然后收集汗液并分析其中的氯化物含量，以檢測該疾病的存在。
電傳輸裝置通常采用兩個電極，它們與動物身體的某些部分(例如皮膚)緊密接觸。第一個電極稱為活性電極或供體電極，它將治療劑(例如藥物)輸送到體內(nèi)。第二個電極稱為反電極或返回電極，它和第一個電極形成一個通過動物身體的閉合電路。電源(如電池)通過電極向身體提供電流。例如，如果待輸送到體內(nèi)的治療劑帶正電荷(即陽離子)，則陽極是活性電極，陰極是反電極，從而完成了電路。如果待輸送的治療劑帶負電荷(即陰離子)，則陰極是供體電極，陽極是反電極。
一種廣泛使用的電傳輸方法—電遷移(也稱為離子電滲)—涉及將帶電荷的離子(如藥物離子)電學誘導地傳輸通過體表。另一類電傳輸稱為電滲透，它涉及液體在施加的電場作用下跨體表(例如經(jīng)皮)流動。還有一類電傳輸方法稱為電穿孔，它涉及通過施加高壓脈沖在生物膜中形成一個暫時存在的孔。在任何給定的電傳輸系統(tǒng)中，這些方法之一種或多種可以在一定程度上同時發(fā)生。
大多數(shù)經(jīng)皮電傳輸裝置具有一個陽極電極組合件以及一個陰極電極組合件，每個電極組合件包含一個導電的電極，該電極與離子導電的液體貯器成離子傳送關(guān)系，該貯器在使用時與患者的皮膚接觸。凝膠貯器(例如Webster美國專利4,383,529中描述的那些)是較佳的貯器形式，因為水化的凝膠比填充了液體的容器更容易處理和生產(chǎn)。水是這些貯器中所用的最佳的液體溶劑，其部分原因是許多藥物鹽是水溶性的，部分原因是水具有優(yōu)秀的生物相容性，從而延長了水凝膠貯器與皮膚之間從刺激角度來說可以接受的接觸。
用于經(jīng)皮電傳輸裝置的電極通常有兩類從沒有電化學反應性的材料制得的電極以及從具有電化學反應性的材料制得的電極。沒有電化學反應性的電極，如不銹鋼、鉑和碳為基材的電極，有促進電極/貯器界面處液體溶劑發(fā)生電化學氧化或還原的趨勢。當溶劑是水時，氧化反應(在陽極界面處)產(chǎn)生了水合氫離子，而還原反應(在陰極界面處)產(chǎn)生了氫氧根離子。因此，使用沒有電化學反應性電極的一個嚴重的缺點是，在裝置運行時會由于電極/貯器界面處發(fā)生的水的氧化和還原反應產(chǎn)生pH變化。利用電化學反應性電極，如Phipps等人美國專利4,747,819和5,573,503中討論的電極，就可以很大程度地避免水的這種氧化和還原反應。用于陽極電極的較佳的可電化學氧化的材料包括金屬，如銀、銅和鋅。其中銀是最佳的，因為與其它大多數(shù)金屬相比，它具有較佳的生物相容性。用于陰極電極的較佳的可電化學還原的材料包括金屬鹵化物。其中鹵化銀(如氯化銀)是最佳的。盡管這些電極材料為電傳輸貯器中的pH漂移問題提供了較好的解決方案，但是它們卻具有其自身的一系列問題。
鹵化銀陰極在電化學還原()時只產(chǎn)生鹵化物(例如氯化物)的陰離子，而該陰離子大量天然存在于體內(nèi)。因此，將氯離子從陰極輸送到患者體內(nèi)沒有產(chǎn)生生物相容性問題。盡管鹵化銀陰極是非常生物相容的，但它們卻具有嚴重的缺點。
這些缺點部分是由用來制備現(xiàn)有技術(shù)鹵化銀陰極的方法而產(chǎn)生的。一般來說，現(xiàn)有技術(shù)的鹵化銀陰極是用幾種方法制得的。在這些方法中，有兩種方法是使銀箔與鹽酸發(fā)生電解反應，或?qū)y箔浸在熔融的氯化銀中，以便在箔上形成氯化銀涂層。這些涂層的厚度有限，從而限制了這些陰極的電化學容量。另外，通過任一種方式形成的涂層在銀箔彎曲時易發(fā)生剝落。銀箔與鹽酸發(fā)生電解反應的另一個缺點是這是非常緩慢的過程，不便進行商業(yè)上的生產(chǎn)。
制備現(xiàn)有技術(shù)中的鹵化銀陰極的第三種方法涉及將鹵化銀顆粒混入粘合劑(如聚合物基質(zhì))中。Myers等人在美國專利5,147,297和5,405,317中描述了該技術(shù)。由于聚合物粘合劑是電學上絕緣的材料，因此這些復合膜電極最好還具有導電的填料，如碳或金屬的顆粒、薄片或纖維。通常，這些復合陰極至少占20％的體積，更通常的是占惰性聚合物粘合劑的至少40％的體積。聚合物粘合劑和導電填料在電傳輸藥物輸送裝置中會產(chǎn)生幾個問題。例如，聚合物粘合劑有從緊密毗鄰的電解質(zhì)(即供體或反)貯器吸收藥物(和/或電解質(zhì)貯器配方中的其它非藥物的賦形劑，如抗微生物劑)的趨勢。在一些應用場合，供體電極中的粘合劑能吸收供體貯器中高達50％的藥物。這種吸收是成問題的，因為被吸收的藥物沒有輸送通過體表，從而導致治療不充分，或需要在貯器中加入過量藥物以補償這種吸收作用。這就意味著，為了補償電極粘合劑的藥物吸收作用，可能不得不在貯器中加入過量的藥物和/或賦形劑。這就增加了系統(tǒng)中的藥物/賦形劑總裝載量，使得這些系統(tǒng)更加昂貴，尤其是對于成本較高的藥物來說。第二，當導電填料是碳或石墨時，這些材料對有機化合物的親和力非常高，因此毗鄰藥物貯器中的藥物非常容易被吸附到導電填料表面上。
另外，由于粘合劑的惰性性質(zhì)，具有20％(體積)以上(典型的為40％(體積)以上)粘合劑的復合電極必須較厚，并具有較低的放電容量。電極厚度尤其受到關(guān)注，因為近幾年來，尤其是隨著微型電子電路(如集成電路)以及功率更大的輕便電池(例如鋰電池)的發(fā)展，電傳輸輸送裝置變得更小。另外，也不希望增加厚度，因為這將剝奪設計系統(tǒng)時的其它空間自由度，如采用較大的貯器，容量較高的厚電池、更先進的更厚的電子電路、生物反饋組件、LCD顯示屏和其它電子組件。
復合電極的另一個缺點是，不希望的化合物會從復合電極中瀝濾出來進入毗鄰的藥物或電解質(zhì)貯器中，并可能到達或通過體表。這些不希望的化合物可包括雜質(zhì)、殘余的溶劑、未反應的單體、溶解的粘合劑等。結(jié)果，這些化合物的存在可能會給現(xiàn)有技術(shù)電傳輸裝置的生物相容性、療效和安全性帶來不利影響。
復合電極還有一個缺點是，在生產(chǎn)電極時，有害材料(如溶劑)可能會被排入環(huán)境。例如，鹵化銀油墨可以通過混合鹵化銀顆粒與溶解在揮發(fā)性有機溶劑中的聚異丁烯來制得。通常是將該混合物噴涂或輥涂在基材上并干燥。如果過量的噴涂物沒有被過濾掉、擦掉或燃燒掉，它就會散發(fā)進入大氣中。而且，要回收隨油墨干燥而放出的溶劑很難，成本很高。因此，用來加工油墨為基礎的和其它聚合物電極的對環(huán)境有害的材料回收成本很高。
因此，需要有一種含有可還原的鹵化銀(如氯化銀)的改進的電極，來代替涂覆鹵化銀的銀箔電極和含有氯化銀顆粒的聚合物復合電極，并克服它們所具有的缺點。還需要有一種機械性能和陰極放電性能改進的電化學反應性陰極電極。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種用于電傳輸裝置的陰極電極組合件，該裝置適合將一種治療劑(如藥物)輸送通過體表(如皮膚)或?qū)⒁环N體內(nèi)分析物(如葡萄糖)抽提出體表(如皮膚)。該陰極電極組合件包括一個固體鹵化銀陰極電極。該陰極電極組合件還包括一個陰極電解質(zhì)貯器，該貯器與陰極毗鄰并與其成離子傳送關(guān)系。該陰極電解質(zhì)貯器在使用時置于陰極和體表之間，與體表成離子傳送關(guān)系。
該陰極電極包含至少95％(體積)的鹵化銀，較佳的是包含基本上100％的鹵化銀。該陰極具有的有機物質(zhì)含量低于1％(體積)，較佳的是基本上沒有諸如粘合劑、膠粘劑或其它聚合物的有機材料。該陰極電極還基本上不含任何能吸收電解質(zhì)貯器所含之物質(zhì)的導電填料。一種特別佳的鹵化銀陰極電極形式是厚度為0.05至0.15毫米的基本上純的氯化銀箔。當陰極電極是基本上純的氯化銀時，電極的表面上宜具有一個導電的電流收集器。
本發(fā)明還提供了用于這種電傳輸輸送/取樣裝置的陰極電極組合件的制備方法。該方法包括制成一固體鹵化銀陰極電極，該電極包含至少95％(體積)的鹵化銀，含有低于1％(體積)的有機材料，并且基本上不含吸收陰極電解質(zhì)貯器中物質(zhì)的導電的填充劑。然后將該電極與電解質(zhì)貯器毗鄰放置，形成電極組合件。制成電極的步驟可以用以下任一技術(shù)來進行，這些技術(shù)包括(1)鍛造鹵化銀顆粒；(2)將熔融的鹵化銀澆鑄成一片材，然后將該片材壓延成箔；(3)將鹵化銀顆粒料漿沉積到篩網(wǎng)上，排出液體，形成鹵化銀片材，并將該片材壓延成箔；和(4)將鹵化銀顆?；旌系接袡C粘合劑中，將該混合物制成一片材，然后熱解該片材，燃燒除去有機粘合劑。
本發(fā)明克服了復合電極以及現(xiàn)有的氯化銀電極層所具有的缺點。本發(fā)明的電極不具有復合氯化銀電極所具有的缺點(例如吸收藥物和/或賦形劑，引入污染物，有不必要的高厚度，以及生產(chǎn)過程中的溶劑揮發(fā))。
附圖簡述

圖1是可用于本發(fā)明的電傳輸裝置的透視分解圖。
圖2是本發(fā)明的陰極電極組合件的一個較佳的結(jié)構(gòu)；和圖3的曲線描述了本發(fā)明的氯化銀箔陰極與現(xiàn)有技術(shù)中載有氯化銀的復合膜陰極相比的放電特性。
定義本文所用的術(shù)語“陰極電極組合件”包括用于電傳輸裝置中的至少一個陰極電極和陰極電解質(zhì)貯器的集合。
本文所用的術(shù)語“陰極”和“陰極電極”可互換使用，指與裝置電源之負極電連接的電傳輸裝置的電極。
本文所用的術(shù)語“薄層電阻”指單位正方形的材料相對邊緣之間的表面電阻。薄層電阻(有時文獻中也稱為表面電阻)在文獻中通常用符號ρs表示，用來表征在一表面上的電流。方形材料的電阻與方形材料的大小無關(guān)，薄層電阻的單位是歐姆，或更廣泛地說(如本文所用的)是歐姆/方(ohm/square)。由于導電表面總是具有限定厚度t的一層，因此薄層電阻通過下列方程式與gai層的體積電阻率ρv相關(guān)ρs=ρv÷t。任何給定電極或電流導體的薄層電阻均可根據(jù)美國測試和材料協(xié)會(ASTVM),WestConshohoken,PA,10.02卷，測試標準編號D4496-87(1993年重新批準)，題為“中等導電材料的D-C電阻或電導的標準測試方法”中描述的方法來測定。
本文所用的術(shù)語“身(機)體表面(體表)”包括活動物的皮膚，粘膜和/或指甲。它特別包括活人的皮膚。
本文所用的術(shù)語“電解質(zhì)貯器”指含有溶解的離子的液體，或在裝置運行時接收溶解的離子的液體。該術(shù)語包括用于陰極反電極中的鹽溶液，以及陰極供體電極中的藥物溶液或懸液。該術(shù)語還包括含有這種溶液或懸液的基質(zhì)如海綿、織物，或聚合物如凝膠。該術(shù)語包括水性和非水性的溶液(例如電解質(zhì)溶解在乙二醇或甘油的溶液)。
本文所用的術(shù)語“電解質(zhì)貯器配方物質(zhì)”指電解質(zhì)貯器中含有的任何物質(zhì)。
本文所用的術(shù)語“有機物質(zhì)”指含有碳氫化合物的物質(zhì)如粘合劑、膠粘劑或其它聚合物。
本文所用的術(shù)語“體積放電容量”指在鹵化銀電化學還原期間，每單位體積陰極能在鹵化銀陰極和陰極電解質(zhì)貯器之間通過的電荷量。體積放電容量的單位為每立方厘米電極的毫安小時數(shù)(mAhr/cm3)。
實施發(fā)明的方式本發(fā)明提供了一種具有特定組成的鹵化銀電極作為電傳輸輸送或取樣裝置中的陰極電極。與常規(guī)的陰極電極組合件一樣，本發(fā)明的陰極電極組合件含有一個陰極電極，它與一個陰極電解質(zhì)貯器成離子傳送關(guān)系放置。該電解質(zhì)貯器在使用時與體表(例如皮膚)成離子傳送關(guān)系放置，通過該體表來輸送或抽提物質(zhì)。本發(fā)明的鹵化銀電極可以作為供體電極(例如用來輸送陰離子治療劑)或作為反電極(在這種情況下從陽極電極組合件中的供體貯器的來輸送物質(zhì))與治療劑輸送聯(lián)合使用。當本發(fā)明的陰極電極用作供體電極時，陰極電解質(zhì)貯器將含有待輸送的治療劑。當其用作反電極時，陰極電解質(zhì)貯器將含有生物相容性電解質(zhì)如鹽溶液。
本發(fā)明的鹵化銀陰極呈固態(tài)，其包含至少95％(體積)的鹵化銀。鹵化銀的高體積載量給予本發(fā)明的陰極電極非常高的體積放電容量。本發(fā)明最佳的基本純(即100％的鹵化銀載量)的鹵化銀電極的進一步優(yōu)點是，回收生產(chǎn)過程中殘留的不使用的鹵化銀原料較為容易，成本較低，因為無需從聚合物粘合劑中分離并回收鹵化銀。
本發(fā)明的陰極電極含有低于1％(體積)的有機物質(zhì)，較佳的是基本上不含任何有機物質(zhì)。該陰極電極還基本上不含任何導電的填料如碳和石墨，這些填料能吸收或吸附毗鄰的陰極電極貯器中的大量藥物和/或其它賦形劑。箔基本上不含導電填料的一個允許的例外是金屬銀。金屬銀可以存在于本發(fā)明的鹵化銀電極中，用來改善它們的導電性。允許金屬銀是因為銀基本上沒有吸附毗鄰陰極貯器中的藥物和/或其它賦形劑的趨勢。金屬銀應當均勻地分散在陰極電極中，其存在的量應不超過電極體積的大約5％。
本發(fā)明鹵化銀電極的一個特別佳的形式是縱橫尺寸比(按片材或箔的最長長度(l)與片材或箔的厚度(t)之比來測定)至少為5、較佳的至少為10的片材或箔。最佳的，片材/箔的厚度不超過大約0.5毫米，較佳的是低于約0.25毫米。鹵化銀箔既柔韌又可延展，這樣箔可經(jīng)壓延來獲得所需的厚度用于任何給定的電傳輸裝置。另外，鹵化銀箔不易碎，這樣它們就不會有現(xiàn)有技術(shù)中涂覆氯化銀的金屬箔陰極之剝落或粉碎的傾向。一種基本純的氯化銀(以厚度為0.05毫米(0.002英寸)的條形式出售)的商業(yè)來源由Engelhard-CLAL of Carteret,NJ制得。
本發(fā)明的鹵化銀陰極可以從鹵化銀(如氯化銀、溴化銀、碘化銀和氟化銀)制得。其中氯化銀是最佳的。
由于本發(fā)明的鹵化銀電極具有如此高(大于等于95％(體積))的鹵化銀含量，因此電極本身具有高的體積放電容量。通常，本發(fā)明的鹵化銀電極的體積放電容量至少約為500mAhr/cm3，更佳的至少約900mAhr/cm3。因此，本發(fā)明的銀箔陰極提供了比含有大量(例如大于40％(體積))惰性粘合劑材料的復合陰極更高的體積放電容量。
本發(fā)明最佳的鹵化銀箔陰極之厚度通常低于0.5毫米，較佳的約為0.05至0.2毫米。即使是如此薄的箔，鹵化銀箔陰極仍因其鹵化銀高含量而具有很高的體積放電容量。較佳的鹵化銀箔可用許多不同的方法來制得，因此本發(fā)明并不局限于這些方法。例如，可以通過鍛造制得箔，其中在高壓(例如大于1000千克/平方厘米)下壓制鹵化銀顆粒，形成薄的柔性的片材?？捎脕碇苽潲u化銀箔的另一種技術(shù)是將鹵化銀顆粒的漿料沉積到一個篩網(wǎng)上，排出液體，然后壓延所得的鹵化銀片材。制備鹵化銀箔的還有一種方法是將熔融的鹵化銀(氯化銀的熔點為455℃)澆鑄成片材，然后壓延該片材獲得所需的厚度。
圖1顯示了可和本發(fā)明的氯化銀箔陰極一起使用的典型的電傳輸輸送裝置。裝置10包括一個含有電路板組合件18的上殼16、下殼20，電極22和24，電解質(zhì)凝膠貯器26和28，以及與皮膚相容的膠粘劑30。上殼16有側(cè)翼15，它有助于將裝置10保持在患者皮膚上。上殼16宜由可注射模鑄的彈性體(例如乙烯乙酸乙烯酯)組成。印刷線路板組合件18包含一個或多個電子元件19(例如集成電路)和電池32。電路板組合件18靠通過開孔13a和13b的端子(圖1中未示出)與外殼16相連，端子的末端經(jīng)過加熱或熔融，以便將電路板組合件18熱鉚接到外殼16上。下殼20通過膠粘劑30來連接上殼16，膠粘劑30遠離皮膚側(cè)與下殼20以及包括側(cè)翼15底表面的上殼16粘合。
電路板組合件18的輸出端(圖1中未示出)分別通過電流收集器42和42′與陰極電極24(即本發(fā)明的鹵化銀陰極)和陽極電極22電接觸。電流收集器42和42′由導電膠粘劑組成，它們分別粘附在電極24和22的遠離皮膚側(cè)。電流收集器42和42′的遠離皮膚側(cè)通過下殼20中形成的凹陷部位中的開口23′,23與電路板組合件18下側(cè)的電路輸出端(未顯示)固定。電極22和24再進而與電解質(zhì)凝膠貯器26和28的遠離皮膚側(cè)直接機械接觸和電接觸。電解質(zhì)凝膠貯器26、28的靠近皮膚的一側(cè)通過膠粘劑30中的開口29′和29與患者的皮膚接觸。
如圖1所示，本發(fā)明的鹵化銀陰極24宜為一個薄層，它的一個面與一個導電電流收集器42接觸，該收集器也最好是薄片或薄層的形式。電流收集器42最好是與陰極24的幾乎所有遠離皮膚的表面接觸，最好是如圖2所示。電流收集器是高度導電的材料如金屬箔，載有導電填料(如碳或金屬的顆?；蚶w維)的膠粘劑薄片，或沉積在陰極24表面上或沉積在靠陰極24放置的基材上的導電的油墨或涂層。
裝置10有一個任選的特征，它能允許患者用電傳輸裝置給予自己一劑藥物。在按下按鈕開關(guān)12后，電路板組合件18上的電子電路將預定的直流電流輸送至電極/電解質(zhì)貯器42′,42以及26和28，輸送預定長度的間隔時間。按鈕開關(guān)12方便地位于裝置10的頂部，易隔開衣物來啟動。宜通過在短時間(如3秒)內(nèi)按該按鈕開關(guān)12兩次來啟動裝置進行藥物輸送，從而最大程度地減少了無意啟動裝置10的可能性。較佳的，該裝置通過LED14變亮和/或來自″笛音器″的聽覺信號向使用者傳遞藥物輸送期開始的視覺和/或聽覺確認信號。通過在預定輸送時間內(nèi)的電傳輸，將藥物輸送通過患者的皮膚(例如在手臂上)。
用粘合劑將按鈕開關(guān)12、電路板18上的電子電路以及電池32“封合”在上殼16和下殼20之間。上殼16宜由熱塑性彈性體材料組成。下殼20宜由塑性或彈性體片材材料(例如聚乙烯或聚對苯二甲酸乙二酯共聚物)組成，該材料容易模鑄形成凹陷部位25,25′，并切割形成開口23,23′。組裝起來的裝置10宜是抗水的(即防濺的)，最好是防水的。系統(tǒng)具有易符合身體的較薄的輪廓，從而能使穿戴處及其周圍自由移動。電解質(zhì)凝膠貯器26和28位于裝置10的皮膚接觸側(cè)，并充分隔開，以防止正常處理和使用時偶然的電路短路。
裝置10通過周圍的(即電解質(zhì)凝膠貯器26和28周圍的)膠粘劑30與患者體表(例如皮膚)粘合。膠粘劑30具有粘性，該粘性能確保裝置10在使用者正?；顒訒r保持在身體位置上，并且能在穿戴預定時間(例如24小時)后方便地除去。
電解質(zhì)凝膠貯器26和28各自包括含有液體電解質(zhì)的凝膠基質(zhì)。當裝置10輸送治療劑時，凝膠貯器26和28中的至少一個含有藥物溶液或懸液。藥物濃度可以在大約1×10-4M至1.0M或更高的范圍內(nèi)，藥物濃度在較低部分的范圍內(nèi)是較佳的。凝膠基質(zhì)的合適聚合物可包含基本上任何非離子性合成和/或天然存在的聚合物。當活性物質(zhì)是極性的和/或能電離時，為了增強物質(zhì)的溶解度，極性的性質(zhì)是較佳的。任選的，凝膠基質(zhì)是水溶脹的。合成聚合物的合適例子包括，但不局限于，聚丙烯酰胺、聚(丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(丙烯酸2-羥基丙酯)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚(n-羥甲基丙烯酰胺)、聚(二丙酮丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(乙烯醇)和聚(烯丙醇)。羥基官能性縮聚物(如聚酯、聚碳酸酯、聚氨基甲酸酯)也是極性合成聚合物的合適例子。適合用作凝膠基質(zhì)的極性的天然存在的聚合物(或其衍生物)例子有，纖維素醚、甲基纖維素醚、纖維素和羥基化纖維素、甲基纖維素和羥基化的甲基纖維素，樹膠如瓜耳膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、明膠及其衍生物。離子性聚合物也可用作基質(zhì)，只要可獲得的抗衡離子是所帶電荷與活性物質(zhì)相反的藥物離子或其它離子。
本文所用的術(shù)語“物質(zhì)”包括從身體內(nèi)取樣的物質(zhì)(例如用于診斷目的)，以及從裝置輸送到身體內(nèi)來實現(xiàn)治療效果的治療劑。在用于診斷目的的抽取物質(zhì)方面，該物質(zhì)可以是任何機體的分析物，包括取樣用來進行診斷性測試(如測定血糖)的電解質(zhì)或葡萄糖。在治療劑輸送方面，術(shù)語“物質(zhì)”可以和“藥物”互換使用，兩者均給出了本領(lǐng)域中最廣泛的合理的解釋，指在輸送給活生物體時產(chǎn)生所需的、通常是有利的效果的治療活性物質(zhì)。例如，“物質(zhì)”包括來自所有治療劑種類的治療性化合物和分子，這些種類包括但不局限于抗感染劑(如抗生素和抗病毒劑)、止痛藥(如芬太尼、舒芬太尼、丁丙諾啡和止痛藥組合物)、麻醉藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗哮喘藥(如特布他林)、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗組胺藥、消炎藥、抗偏頭痛藥、抗暈動制劑(如東莨菪堿和昂丹司瓊(ondansetron))、抗腫瘤藥、抗帕金森病藥、止癢藥、精神抑制藥、退熱藥、鎮(zhèn)痙藥(包括腸胃和泌尿道)、抗膽堿能藥、擬交感神經(jīng)藥、黃嘌呤及其衍生物、心血管制劑(包括鈣通道阻滯藥如硝苯地平)、β-激動劑(如多巴酚丁胺和利托君)、β阻滯藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥(如阿替洛爾)、ACE抑制劑(如賴諾普利)、利尿藥、血管舒張藥(包括全身的、冠狀動脈、外周和腦)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、咳嗽和感冒制劑、減充血劑、診斷劑、激素(如甲狀旁腺激素)、安眠藥、免疫抑制劑、肌肉弛緩劑、抗副交感神經(jīng)藥、擬副交感神經(jīng)藥、前列腺素、蛋白質(zhì)、肽、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑和安定藥。
本發(fā)明的電傳輸裝置還可輸送以下的藥物和/或制劑，它們包括巴氯芬、倍氯米松、倍他米松、丁螺環(huán)酮、色甘酸鈉、地爾硫、多沙唑嗪、氟哌利多、思卡尼、芬太尼、氫化可的松、吲哚美辛、酮洛芬、利多卡因、甲氨蝶呤、甲氧氯普胺、咪康唑、咪達唑侖、尼卡地平、吡羅昔康、哌唑嗪、東莨菪堿、舒芬太尼、特布他林、睪酮、丁卡因和維拉帕米。
本發(fā)明的電傳輸裝置還可輸送肽類、多肽、蛋白質(zhì)和其它大分子。這些分子是本領(lǐng)域中已知因其體積而難以經(jīng)皮或跨粘膜輸送的大分子。例如，這些分子的分子量可以在300-40000道爾頓范圍內(nèi)，其包括但不局限于LHRH及其類似物(如布舍瑞林、戈舍瑞林、戈那瑞林、那普瑞林(naphrelin)和亮丙瑞林(leuprolide))、GHRH、GHRF、胰島素、胰島素激素(insulinotropin)、肝素、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRH、NT-36或N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]L-組氨酰-L-脯氨酰胺]、利普來辛(liprecin)、垂體激素(如HGH、HMG、HCG、乙酸去氨加壓素)、卵泡類黃體素、a-ANF、生長激素釋放因子(GFRF)、b-MSH、生長抑素、緩激肽、促生長素、血小板衍生生長因子、天冬酰胺酶、博來霉素硫酸鹽、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促紅細胞生成素、環(huán)氧二羥基前列腺素二烯酸(血小板凝集抑制劑)、高血糖素、水蛭素類似物(hirulog)、透明質(zhì)酸酶、干擾素、白細胞介素-2、尿促性素(如尿促卵泡素(FSH)和LH)、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原激活劑、尿激酶、加壓素、去氨加壓素、ACTH類似物、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張肽Ⅱ拮抗劑、抗利尿激素激動劑、抗利尿激素拮抗劑、緩激肽拮抗劑、CD4、ceredase、CSF′s、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、pentigetiide、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、腎素抑制劑、胸腺素α-1抗胰蛋白酶(重組體)和TGF-β。
盡管本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合其較佳的具體例子作了描述，應理解前文的敘述以及下文的實施例只是為了進行描述，而并沒有限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它方面、優(yōu)點和改動對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
對比例鍛造顆粒厚度約為0.05至0.4毫米(2至16密爾)的AgCl顆粒，制得氯化銀箔陰極(陰極A)。顆粒在室溫以約6200千克/平方厘米(88000psi)鍛造約7秒，產(chǎn)生厚0.1毫米(0.004密爾)的鍛造箔。該箔表現(xiàn)出良好的易彎曲性，能彎曲90度和向后彎曲多次而不破裂。箔面積為0.195平方厘米。將一片導電膠粘劑粘合到該箔的一面上，使氯化銀箔陰極放電。該膠粘劑與恒流器的負極電連接。將箔的空閑表面靠一個液體電解質(zhì)凝膠配方放置，該配方包含10％羥乙基纖維素和0.1M NaCl，其余的是去離子水。使一銀箔陽極與恒流器的正極電連接，并靠凝膠的空閑表面放置。陰極A在0.47毫安/平方厘米下陰極放電。在放電時，測定陰極A對Ag/AgCl準-參比電極的電壓，繪于圖3中。箔的放電時間(通過電壓升到大約0.5伏以上所需的時間來測定)為23.5小時。另外，利用(即電化學還原)100％的氯化銀，陰極A表現(xiàn)出體積放電容量為1040毫安小時/立方厘米。
以上述相同方式測試氯化銀復合膜陰極(陰極B)。陰極B由55％(體積)的聚異丁烯(PIB)橡膠(它是高分子量(1,200,000道爾頓)的PIB與低分子量(35,000道爾頓)PIB的50∶50混合物)、25％(體積)氯化銀顆粒和20％(體積)碳纖維組成。陰極B的厚度為0.15毫米(即陰極B的厚度比陰極A的厚度多50％)，面積為2平方厘米(即陰極B的面積約為陰極A面積的10倍)。陰極B在0.3毫安/平方厘米下陰極放電。在放電時，測定陰極B對于Ag/AgCl準參比電極的電壓，并同樣繪于圖3中。經(jīng)測定電壓上升到約0.5伏以上所需的時間，該復合膜陰極的放電時間只有14.6小時。而且，陰極B在比陰極A更有利的條件(即更厚、面積較大、電流密度較低)下進行測試。即使是在這些更為有利的試驗條件下，陰極B的放電時間仍明顯短于陰極A的放電時間(即放電容量低)。另外，由于陰極B中的氯化銀體積載量只有25％(與陰極A中100％體積載量相反)，因此即使100％的氯化銀被電化學還原，陰極B也只表現(xiàn)出體積放電容量只有260毫安小時/立方厘米。
因此，在總體描述了本發(fā)明并詳細描述了某些較佳的實施方案后，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能在不脫離由下文權(quán)利要求所確定的本發(fā)明范圍內(nèi)作各種變動。
權(quán)利要求
1．一種用于透過體表輸送或抽提物質(zhì)的電傳輸裝置，該裝置具有一個陽極電極組合件、一個陰極電極組合件以及一個電源，兩個電極組合件均與電源電連接，陰極電極組合件包含一個固體鹵化銀陰極電極和一個陰極電解質(zhì)貯器，該陰極電解質(zhì)貯器毗鄰陰極電極放置并與陰極電極成離子傳送關(guān)系，該電解質(zhì)貯器在使用時置于電極和體表之間并與體表成離子傳送關(guān)系，該陰極電極的特征在于含有至少95％體積的鹵化銀，電極所含的有機物質(zhì)含量低于1％體積，且電極基本上不含吸收陰極電解質(zhì)貯器中配方物質(zhì)的導電填料。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中該電極基本上由鹵化銀組成。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其中鹵化銀選自氯化銀、溴化銀、碘化銀和氟化銀。
4．根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的裝置，其中電極接觸一個電流收集器，該電流收集器的薄層電阻低于鹵化銀電極的薄層電阻的一半。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的裝置，其中電流收集器選自金屬箔、導電的膠粘劑、導電油墨和導電涂層。
6．根據(jù)權(quán)利要求1、3、4或5所述的裝置，其中電極進一步還含有高達5％體積的金屬銀均勻地分散在電極中。
7．根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的裝置，其中電極形式是厚度小于0.5毫米的片材。
8．根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的裝置，其中電極的體積放電容量至少為500毫安小時/立方厘米。
9．根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中電極是鍛造成的鹵化銀片。
10．根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的裝置，其中物質(zhì)是適合用該裝置來經(jīng)皮輸送的治療劑。
11．根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的裝置，其中物質(zhì)是適合用該裝置來經(jīng)皮抽提的機體的分析物。
12．一種用于透過體表輸送或抽提物質(zhì)的電傳輸裝置中的陰極電極組合件的制備方法，該裝置具有一個陽極電極組合件、一個陰極電極組合件和一個電源，兩個電極組合件均與電源電連接，該方法包括制成一個固體鹵化銀陰極電極，將一個陰極電解質(zhì)貯器與該電極成離子傳送關(guān)系毗鄰放置，該電解質(zhì)貯器在使用時置于電極和體表之間并與體表成離子傳送關(guān)系，該方法的特征在于陰極電極包含至少95％體積的鹵化銀，電極所含的有機物質(zhì)含量小于1％體積，且電極基本上不含吸收陰極電解質(zhì)貯器中配方物質(zhì)的導電填料。
13．根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中電極基本上由鹵化銀組成。
14．根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中鹵化銀選自氯化銀、溴化銀、碘化銀和氟化銀。
15．根據(jù)權(quán)利要求12至14任一項所述的方法，該方法包括使電極與一個電流收集器接觸，該電流收集器的薄層電阻小于鹵化銀電極之薄層電阻的一半。
16．根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中該電流收集器選自金屬箔、導電的膠粘劑、導電油墨和導電涂層。
17．根據(jù)權(quán)利要求12、14、15或16任一項所述的裝置，其中電極進一步還含有高達5％體積的金屬銀均勻地分散在電極中。
18．根據(jù)權(quán)利要求12至17任一項所述的方法，其中電極的形式是厚度小于0.5毫米的片材。
19．根據(jù)權(quán)利要求12至18任一項所述的方法，其中電極的放電容量至少為500毫安小時/立方厘米。
20．根據(jù)權(quán)利要求12至19任一項所述的方法，該方法包括用下列方法的至少一種來制造鹵化銀電極(1)將氯化銀顆粒鍛造成箔形式的電極；(2)將熔融的鹵化銀澆鑄成片材并將該片材壓延成電極；(3)將鹵化銀顆粒的液體漿料沉積到篩網(wǎng)上，排出液體，形成一個鹵化銀片材，并壓延該片材；和(4)在有機粘合劑中混合鹵化銀顆粒，形成載有鹵化銀的粘合劑的片材，熱解該片材，基本上燃燒除去粘合劑，形成箔。
21．根據(jù)權(quán)利要求12至20任一項所述的方法，其中鹵化銀是氯化銀。
全文摘要
本發(fā)明總的涉及改進的陰極(24)用于電傳輸裝置(10)用來經(jīng)皮或跨粘膜輸送有益的物質(zhì)(如藥物)給予患者體表,或在患者體表中抽提出機體分析物(如葡萄糖)。更具體地說,本發(fā)明涉及一個鹵化銀箔形式的陰極電極(24),該電極可通過鍛造氯化銀顆粒制得。陰極(24)不吸收該物質(zhì)(如藥物),在生產(chǎn)過程中不需要粘合劑、溶劑和操作助劑,并增加了設計的空間自由度。
文檔編號A61N1/30GK1289260SQ99802479
公開日2001年3月28日 申請日期1999年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月28日
發(fā)明者E·R·斯科特, L·克萊納 申請人:阿爾扎有限公司