專利名稱：活性維生素d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種活性的維生素D3的乳狀液洗劑，更具體地說，本發(fā)明涉及一種包含一特有油相組分、一特有水相組分以及一非離子表面活性劑的活性維生素D3的乳狀液洗劑；其中，在水相組分中所含的離子多糖為特定的濃度，在油相組分中所含的高級醇為特定的濃度，以及所述非離子表面活性劑的HLB為特定值。
背景技術(shù)：
由于1α，25-二羥基膽鈣化甾醇或1α，24-二羥基膽鈣化甾醇是一種表現(xiàn)出我們所知的維生素D3生理作用的Ca調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，因此它也被稱為活性維生素D3。雖然活性維生素D3的生理作用有多種多樣，但可能是由于活性維生素D3的分化誘導(dǎo)作用和生長抑制作用，人們所得到的發(fā)現(xiàn)指出，活性維生素D3通過一種使表皮細胞(它們被認為是造成這種疾病的原因)的非分化和加速生長正?；臋C理能有效地抵御作為難治療皮膚病之一的牛皮癬(參見T.Matsunaga等，J.Dermatol.，第17卷，第3期，第135頁(1990))。
由于皮膚病如牛皮癬是皮膚外層表皮層的疾病，因此從生物利用度的角度來看，局部給藥更優(yōu)于以口服或注射的方式全身給藥。此外，由于可以防止全身性各種不利的副作用，因而也優(yōu)選采用這種類型的給藥方式。用于局部給藥的藥物形式的例子包括各種半固體制劑如軟膏和霜劑；液體制劑如洗劑和擦劑；膠帶；泥敷劑和粉劑。然而考慮到牛皮癬的病理學(xué)，我們優(yōu)選半固體制劑或液體制劑。
已知的半固體制劑的例子包括具有1α，24-二羥基維生素D3作為其主藥和白凡士林作為其基質(zhì)的油性軟膏(日本經(jīng)審查的專利公開第3-68009號)，含有一種包含粘度調(diào)節(jié)劑如鯨蠟醇和親脂加溶劑如液體石蠟的油相組分、表面活性劑如一硬脂酸脫水山梨醇酯(span 60)、和水相組分如丙二醇的霜劑制劑(日本未經(jīng)審查的專利公開第4-210903號)，和具有1α，24-二羥基維生素D3作為其主藥、含有包含固態(tài)油相組分如白凡士林的油相組分、包含十二烷基硫酸鈉等的表面活性劑和包含丙二醇等的水相組分的油/水乳狀液軟膏(日本經(jīng)審查的專利公開第3-68009號)。此外，一種已知霜劑制劑的例子為具有1α，24-二羥基維生素D3作為其主藥并含有包含白凡士林等的固態(tài)油性組分、含有包含角鯊?fù)榈鹊囊簯B(tài)油性組分的油相組分、表面活性劑如聚氧乙烯氫化的蓖麻油60以及水相組分如丙二醇(WO 95/6482的說明書)。
然而，考慮到皮膚病的病理學(xué)因素，優(yōu)選采用洗劑作為局部給藥的制劑。由于近1/3的病人其牛皮癬發(fā)作于具有毛發(fā)的頭皮部位，故優(yōu)選采用在具有毛發(fā)的部位處不會變得膠粘、容易施用、并具有防止流失的最佳粘度(當(dāng)采用Brookfield轉(zhuǎn)動粘度計使用第LV4號心軸在60轉(zhuǎn)/分及25℃下進行測量時其粘度為500-1400mPa.s)的洗劑。另外，還要求該粘度不易受外來刺激如溫度或震動的影響使得其在任何時候都能保持恒定。此外，由于牛皮癬的病理學(xué)包括其中皮膚的表皮細胞被損壞的反常情況，并且由于人們預(yù)測其對刺激物質(zhì)的抵御能力較弱，因此優(yōu)選用于牛皮癬的制劑具有低刺激水平。
一般而言，可將洗劑大體分為溶液類型的洗劑和乳狀液類型的洗劑。
作為活性維生素D3洗劑，在WO 91/12807和WO 92/01454的說明書中公開了calcipotriol或20(R)-22-氧雜-維生素D3衍生物的溶液類型的洗劑。由于這些洗劑采用溶劑如乙醇使洗劑的粘度降低，因此當(dāng)施用時不但使其容易流失從而阻止制劑有效地保留在受感染區(qū)域，而且還可以使當(dāng)施用于前額發(fā)紋時出現(xiàn)制劑進入眼睛的問題。此外，還必須考慮有機溶劑如乙醇用作溶劑或吸收促進劑的刺激性問題。
乳狀液類型的洗劑的一個例子見述于例如日本未經(jīng)審查的專利公開第60-174705號中，它由活性維生素D3及其衍生物、油相組分(如鯨蠟，鯨蠟醇，凡士林或角鯊?fù)?、表面活性劑如聚氧乙烯(10摩爾)一硬脂酸酯或一油酸脫水山梨醇酯、和水相組分如甘油所組成。此外，乳狀液類型的洗劑還見述于日本經(jīng)審查的專利公開第3-68009號中，它含有1α，24-二羥基維生素D3、包含固態(tài)油性組分如十八烷醇和液態(tài)油性組分如液體石蠟的油相組分以及包含十二烷基硫酸鈉的表面活性劑。
如果將乳狀液類型的洗劑例如儲藏于不超過50℃的環(huán)境中或通過震動加以刺激，則粘度將發(fā)生變化，可觀察到膠凝現(xiàn)象。
也就是說，從主藥的藥理學(xué)活性和化學(xué)穩(wěn)定性的角度來看，從具有不粘附于頭發(fā)區(qū)域、容易施用和不易流失的最佳粘度的角度來看，從使用過程中的感覺來看，以及從制劑經(jīng)受長期儲存、受熱或震動后的物理穩(wěn)定性的角度來看，常規(guī)活性維生素D3乳狀液洗劑總是無法令人滿意的。
本發(fā)明公開本發(fā)明的目的之一是提供一種活性維生素D3乳狀液洗劑，其中使以活性維生素D3形式存在的主藥的藥理學(xué)活性及化學(xué)穩(wěn)定性得以保存。
本發(fā)明的目的之二是提供一種保留以活性維生素D3形式存在的主藥的藥理學(xué)活性及化學(xué)穩(wěn)定性和/或具有優(yōu)異的藥理學(xué)活性及化學(xué)穩(wěn)定性并具有適宜施用于例如毛發(fā)區(qū)域的粘度的活性維生素D3乳狀液洗劑。
本發(fā)明的目的之三是提供一種保留以活性維生素D3形式存在的主藥的藥理學(xué)活性及化學(xué)穩(wěn)定性和/或具有優(yōu)異的藥理學(xué)活性及化學(xué)穩(wěn)定性并具有適宜施用于例如毛發(fā)區(qū)域的粘度，當(dāng)使制劑經(jīng)受長期的儲存、受熱或震動后仍具有優(yōu)異的物理穩(wěn)定性并具有較低皮膚刺激水平的活性維生素D3乳狀液洗劑。
考慮到上述各種目的，為開發(fā)一種滿足以下各種條件(1)不膠粘，容易施用并具有甚至當(dāng)施用到毛發(fā)區(qū)域時仍能防止其流失的粘度，(2)保留活性維生素D3的藥理學(xué)活性及化學(xué)穩(wěn)定性足以用作一種藥物，(3)具有足夠的用作藥物的物理穩(wěn)定性，和(4)對皮膚具有較低水平的刺激性的活性維生素D3水包油(O/W)類型的乳狀液洗劑，經(jīng)過嚴肅認真的研究后本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過結(jié)合使用特殊的油相組分、將離子多糖加入到水相組分中、使用非離子型表面活性劑，以及使用特定含量的所述非離子型表面活性劑、特定含量的油相組分中高級醇和所述非離子型表面活性劑的特定HLB可實現(xiàn)上述各種目的，籍此完成本發(fā)明。
即本發(fā)明提供一種例如用于治療皮膚疾病的活性維生素D3乳狀液洗劑，它含有(a)一治療有效量的活性維生素D3；(b)含有包含白凡士林和高級醇的固態(tài)油性組分和包含角鯊?fù)榈囊簯B(tài)油性組分的油相組分；(c)含有離子多糖的水相組分；和(d)非離子表面活性劑；其中(1)所述離子多糖的濃度為0.3-1.0重量份(基于整個制劑重量計)；(2)所述高級醇的濃度為0.2-1.0重量份(基于整個制劑重量計)；和(3)所述非離子表面活性劑的HLB不低于10。
附圖簡述

圖1是示意本發(fā)明洗劑生產(chǎn)方法的一個實例的流程圖。
圖2是示意本發(fā)明實施例1的洗劑和比較實施例9和10的洗劑在家兔中進行漸增皮膚刺激的結(jié)果的圖表。
實施本發(fā)明的模式形成本發(fā)明活性維生素D3洗劑的油相組分含有包含白凡士林和高級醇的固態(tài)油性組分以及包含角鯊?fù)榈囊簯B(tài)油性組分。
本發(fā)明的白凡士林通過使從石油中獲得的各種烴的混合物脫色而得以提純，可將在例如日本藥典中所制定的質(zhì)量標準用作其質(zhì)量標準。具體來說，對于活性維生素D3如1α，24-二羥基維生素D3的穩(wěn)定性而言優(yōu)選具有高純度的白凡士林，并優(yōu)選過氧化值不超過0.5。
此外，本發(fā)明的角鯊?fù)槭且环N通過例如對居住在海洋深處的鯊魚的魚肝油中獲得的烴進行還原后得到的飽和烴，可將在例如日本化妝品原料標準中所制定的質(zhì)量標準用作其質(zhì)量標準。
在由本發(fā)明的發(fā)明人對家兔皮膚所進行的皮膚主(primary)刺激實驗中已經(jīng)證實了與極性油相組分如脂肪酸酯相比，上述烴基的油相組分具有較低的刺激性。使用這種具有低刺激水平的油相組分使得可以獲得一種具有低刺激水平的可施用于皮膚受感染區(qū)域如牛皮癬中的洗劑。
此處優(yōu)選本發(fā)明的高級醇含量為0.2-1.0重量份(基于整個制劑重量計)。如果該量大于1.0重量份，則很難得到一種粘度不隨環(huán)境如受熱或震動而變化的洗劑。此外，如果該量小于0.2重量份，則很難在油相周圍形成一個保護層(相D)。這將大大提高對油相與水相所發(fā)生的相分離的敏感性，最終將顯著降低活性維生索D3的化學(xué)穩(wěn)定性。
此處本發(fā)明洗劑粘度的一個優(yōu)選例子是洗劑粘度為500-1400mPa.s(采用Brookfield轉(zhuǎn)動粘度計使用第LV4號心軸在60轉(zhuǎn)/分及25℃下進行測量)。
更具體地說，形成本發(fā)明油相組分的白凡士林、高級醇和角鯊?fù)榈暮績?yōu)選形成滿足固態(tài)油性組分和液態(tài)油性組分的上述重量比的、包含2-5重量份的白凡士林和0.2-0.5重量份的高級醇的固態(tài)油性組分和包含1-2.5重量份角鯊?fù)榈囊簯B(tài)油性組分。
除了上述白凡士林、高級醇及角鯊?fù)橥猓€可將其它的固態(tài)油性和液態(tài)油性組分加入到本發(fā)明的油相組分中。各種固態(tài)油性組分的例子包括固體石蠟、鯨蠟和蜂蠟。其添加量應(yīng)在使本發(fā)明的目的之一如物理穩(wěn)定性得以保持的范圍之內(nèi)。作為添加量的例子，不超過本發(fā)明固態(tài)油性組分的1/4重量份的量是優(yōu)選的，因它能使洗劑的粘度保持在適宜于施用到具有毛發(fā)的部位的水平。液態(tài)油性組分的例子包括各種酯，如中鏈脂肪酸三甘油酯、己二酸二異丙酯和肉豆蔻異丙酯、液體石蠟和二甲基聚硅氧烷。這些液態(tài)油性組分的添加量應(yīng)使本發(fā)明的目的之一如物理穩(wěn)定性得以保留的范圍內(nèi)。例如，本發(fā)明的角鯊?fù)榈牧坎怀^1/2重量份是優(yōu)選的，因它能使洗劑的粘度保持在適宜于施用到具有毛發(fā)的部位的水平。此外，關(guān)于刺激性問題，我們發(fā)現(xiàn)使用油相組分而不是烴基油相組分所得到的刺激性稍大于使用烴基的油相組分所得到的刺激性。
可將抗氧化劑加入到本發(fā)明油相組分中?？寡趸瘎┑睦影ǘ』u基甲苯、丁基羥基茴香醚(anisol)和d1-α-生育酚，優(yōu)選加入d1-α-生育酚。所述抗氧化劑的量通常為0.001-2.0重量份、更優(yōu)選為0.01-1.0重量份。
本發(fā)明的水相組分含有特定濃度的離子多糖。此外，在本發(fā)明中離子多糖指一種多糖，其中所述糖鏈具有如羧基基團或硫酸鹽(sulfate)基團，并具有在水溶液中電離的糖鏈結(jié)構(gòu)。含有離子多糖的結(jié)果使得本發(fā)明的乳狀液洗劑幾乎不受所有由外部刺激如受熱或震動所引起的粘度變化的影響。同時，通過防止相分離現(xiàn)象它還起著穩(wěn)定乳狀液的作用。此外，即使在本發(fā)明主藥活性維生素D3在水中如同1α，24-二羥基維生素D3一樣不穩(wěn)定的情況下，仍具有防止減弱主藥穩(wěn)定性的作用。
離子多糖的例子包括黃原膠(xanthane gum)和/或角叉膠，優(yōu)選黃原膠。這些離子多糖的含量優(yōu)選為整個制劑的0.3-1.0重量份、更優(yōu)選為0.4-0.8重量份。
此外，可將保濕劑、防腐劑、螯合劑、緩沖液等加入到水相組分中。保濕劑的例子包括丙二醇、甘油和山梨醇，其量為1-20重量份、優(yōu)選為2-15重量份。防腐劑的例子包括各種對羥基苯甲酸酯，如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及其各種混合物、氯代丁醇、一硫代甘油、山梨酸、山梨酸鉀和芐醇，其添加量為0.001-10.0重量份、優(yōu)選為0.01-5.0重量份。螯合劑的例子包括檸檬酸、檸檬酸鈉和乙二胺四乙酸鈉，其量為0.001-5.0重量份、優(yōu)選為0.01-3.0重量份。緩沖液的例子包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀，按所需的重量比加入以將水相組分的pH調(diào)節(jié)為6.5-8.5。
在本發(fā)明的洗劑中上述油相組分與水相組分的重量比(油相組分/水相組分)為15/85-3/97。如果比率在該范圍之外，則無法得到可優(yōu)選用作洗劑的前述的粘度和穩(wěn)定性。
本發(fā)明的活性維生素D3洗劑也含有非離子表面活性劑。非離子表面活性劑由兩種或兩種以上類型的表面活性劑所組成。本發(fā)明這種表面活性劑的例子包括一種或一種以上的選自以下的表面活性劑低HLB的表面活性劑，如一油酸脫水山梨醇酯、一硬脂酸脫水山梨醇酯、倍半油酸脫水山梨醇酯、三油酸脫水山梨醇酯、一硬脂酸甘油酯、一油酸甘油酯和一硬脂酸丙二醇酯，以及高HLB表面活性劑如聚氧乙烯(30、40或60)山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯氫化的蓖麻油60硬化的蓖麻油、一月桂酸脫水山梨醇酯、一棕櫚酸脫水山梨醇酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯(10)一月桂酸酯和聚氧乙烯(23，25或30)鯨蠟醚。低HLB的表面活性劑通常與高HLB的表面活性劑混合以調(diào)節(jié)HLB，以便穩(wěn)定乳狀液。
本發(fā)明非離子表面活性劑的含量優(yōu)選為整個制劑的1.8-5.2重量份。此外，在這種情況中優(yōu)選總非離子表面活性劑的HLB不低于10，優(yōu)選不低于11.0以便使上述離子多糖展現(xiàn)其防止相分離的作用。更優(yōu)選非離子表面活性劑的總含量為約11.5-14.5。
本發(fā)明活性維生素D3的例子包括選自1α，24-二羥基維生素D3、1α，25-二羥基維生素D3和1α-羥基維生素D3的活性維生素D3。優(yōu)選1α，24(R)-二羥基維生素D3和1α，24(S)-二羥基維生素D3，而由于其優(yōu)異的藥理學(xué)活性特別優(yōu)選1α，24(R)-二羥基維生素D3。此外，就純度而言優(yōu)選1α，24(R)-二羥基維生素D3的晶體，并且可以使用其一水合物的形式。
本發(fā)明活性維生素D3的量應(yīng)為有效治療使用處的皮膚痛的劑量，通常其在洗劑中的濃度為約0.00005-0.01重量份的范圍內(nèi)。
根據(jù)以下常規(guī)方法制備本發(fā)明的活性維生素D3洗劑在加熱下將所需量的活性維生素D3溶解于具有表面活性劑的油相組分中；使該溶液與水相組分或不包括離子多糖溶液的、已在乳化機中加熱的水相組分混合；對混合物進行乳化以形成均勻的乳狀液，或按需要將離子多糖溶液加入到混合物中，然后對混合物進行乳化以形成均勻的乳狀液；和最終進行冷卻。
本發(fā)明的活性維生素D3洗劑可用作各種皮膚病如牛皮癬、膿皰性牛皮癬、滴狀牛皮癬、紅皮性牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎(arthopica)、牛皮癬gravis和其它類型的牛皮癬和角化病的治療藥物。雖然劑量隨疾病的嚴重程度等的不同而異，但優(yōu)選將濃度為100-0.1微克/克洗劑的1α，24-二羥基維生素D3洗劑每天一次到數(shù)次施用到受感染部位。
因而我們提供一種含有活性維生素D3、其粘度適用于具有毛發(fā)的部位、具有令人滿意的藥理學(xué)活性、主藥的穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性以及具有低水平的皮膚刺激性的乳狀液洗劑。此外，提供這種活性維生素D3乳狀液洗劑對于臨床處理(setting)而言其意義極其重大。實施例雖然我們在以下通過本發(fā)明的實施例對其進行進一步的解釋，但決不能說本發(fā)明受限于這些實施例。首先我們對實施例中所用的各種類型的測試方法進行解釋。
敘述概要及測試目的將所進行測試內(nèi)容和目的述于表1中。
表1所進行的測試內(nèi)容及目的

以下為與表1有關(guān)的各種測試方法的詳述。
測試方法1洗劑粘度測試方法將樣品洗劑裝入直徑為21毫米、口徑為12毫米和到螺紋處深50毫米的玻璃螺旋蓋管(Maruem，No.3L)中不讓氣泡進入其中。測試在25℃的環(huán)境中在以下根據(jù)日本藥典通用測試方法，粘度測量方法，方法2轉(zhuǎn)動粘度計方法的規(guī)定條件下進行。
測試條件僅器單筒轉(zhuǎn)動粘度計DV-II+(Brookfield)轉(zhuǎn)子LV4轉(zhuǎn)子速度60轉(zhuǎn)/分測量轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動3分鐘后測量粘度。
評價標準粘度為500-1400mPa.s可視為最佳粘度(參見參考測試1)。
參考測試1采用感覺測試評價洗劑的粘度通過觸摸感覺評價粘著性和施用時的容易程度，對于市售洗劑和測試洗劑則通過視覺評價其抗流失性。此外，將市售洗劑置于其銷售的容器中并從中倒出，而將測試洗劑置于聚乙烯容器中。
評價標準示于表2中，而結(jié)果則示于表3中。
表2采用感覺測試的粘度評價標準

表3通過感覺測試的粘度評價

*市售產(chǎn)品A-D如下市售產(chǎn)品ANippon Glaxo，Delmovate Scalp洗劑市售產(chǎn)品BShionogi Pharmaceuticals，Rinderon V洗劑市售產(chǎn)品CTanabe Pharmaceuticals，Topsym洗劑市售產(chǎn)品DTaisho Pharmaceuticals，Pandel洗劑市售產(chǎn)品EKowa Shinyaku，Lidomex洗劑**制劑A-D示于表4中。
表4<

>*單位重量份*采用純凈水調(diào)節(jié)總重量份。
根據(jù)表2的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)能有效到達受感染區(qū)域并能作為施用到毛發(fā)等的區(qū)域中的皮膚病外用藥的安全及容易處理的最佳粘度為500-1400mPa.s。
測試方法洗劑物理穩(wěn)定性測試方法2-1引力負荷測試將1克樣品洗劑置于離心管并在約3750轉(zhuǎn)/分下進行離心1小時后取出。觀察洗劑的外觀并檢查是否存在油相與水相分離的現(xiàn)象。
評價的標準是不存在相分離及斑點。2-2熱負荷測試(加熱測試)將8克樣品洗劑置于玻璃樣品管中。將管密封然后貯存于50℃或40℃下的恒溫水浴中。觀察洗劑外觀并測量粘度一定時間，檢查在油相與水相之間是否存在分離現(xiàn)象以及在粘度方面的變化。
評價的標準是不存在相分離及斑點。
測試方法3洗劑1α，24-二羥基維生素D3化學(xué)穩(wěn)定性測試方法將500毫克洗劑置于離心管中，加入50微升內(nèi)標物(脫氫皮質(zhì)甾醇100微克/毫升)和5毫升二氯甲烷，然后使樣品在3000轉(zhuǎn)/分下離心10分鐘，同時在搖動10分鐘后冷卻至5℃。除去二氯甲烷底層，并將一部分注入HPLC中以確定1α，24-二羥基維生素D3的量。HPLC條件如下述。
柱Inertsil SIL 4.6-250毫米柱溫40℃洗脫劑正己烷/乙醇(89/11)流速1毫升/分檢測器UV 265納米雖然評價標準是當(dāng)主藥的殘余率不低于95％即可認為是穩(wěn)定的，但考慮到測量誤差(±2％)，因而殘余率不低于93％即可判斷為優(yōu)選。
測試方法41α，24-二羥基維生素D3洗劑藥理學(xué)活性測試方法采用ODC(鳥氨酸脫羧酶)活性作為細胞生長活性的標記評價1α，24-二羥基維生素D3在牛皮癬動物模型中的細胞生長抑制活性。也就是說，通過采用TPA(12-鄰-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯)處理無毛小鼠的皮膚以促進表皮細胞的生長，然后使用1α，24-二羥基維生素D3洗劑，并從ODC活性的角度測量細胞生長的抑制情況。更具體地說，為了加速表皮細胞的生長，首先將10nmol的TPA施用到3×3厘米2的無毛小鼠的背部。接著將50毫克測試樣品(洗劑)在相同的部位處施用到劑量組的動物上(洗劑不施用到對照組的動物上)。5小時后切除施用部位處的皮膚并根據(jù)Ciba，K等人的方法(CancerRes.，441387-1391(1984)測量ODC活性。劑量組的ODC活性與對照組的ODC活性之比代表抑制率，它反過來又作為1α，24-二羥基維生素D3洗劑藥理學(xué)活性的指示值。
評價標準等同于近期上市并已經(jīng)臨床使用的Teijin BonaphaOintment(1α，24-二羥基維生素D3軟膏)。此外，等同性指述于藥物生產(chǎn)準則的生物等效性測試(Yakugyo Jihosha Publishing)。
測試方法5在家兔中的比較漸增皮膚刺激性測試方法將0.05克實施例制劑和比較實施例制劑每天施用于日本白色雄性家兔的背部皮膚(6.25厘米2)上(閉塞使用)共計7天，然后根據(jù)Dray的評價方法評價皮膚的漸增刺激性(rubor)。
評價標準示于表5中。此外，制劑在第7天結(jié)果的分數(shù)小于1者即認為是具有低的刺激性水平。
表5在家兔中的比較漸增皮膚刺激性的評價標準<

>實施例1作為實施例1所制備的組合物示于表6中，而生產(chǎn)過程概況則示于圖1中。
表6實施例1的組合物

制備方法介紹對上述固態(tài)油相組分(組分4-6)、液態(tài)油相組分(組分7)和非離子表面活性劑(組分8-10)進行混合并加熱至75-85℃以形成一均勻的熔化物。將1α，24-二羥基維生素D3(組分1)和抗氧化劑(組分2)在溶劑(組分3)中的溶液加入到上述混合物中，然后加熱以均勻溶解(溶液A)。另一方面，將防腐劑(組分11和12)、穩(wěn)定劑(組分13)、保濕劑(組分14)和緩沖劑(組分16和17)在純凈水(組分18)中加熱至75-85℃以獲得均勻溶液(溶液B)。將離子多糖(將黃原膠用作離子多糖(組分15))溶解于純凈水中以制備離子多糖溶液(溶液C)。
將溶液A、B和C在真空乳化器(Mizuho)中混合以乳化并制備均勻的原乳狀液。然后將其冷卻至室溫，得到白色洗劑(實施例1)。
此外，在以下的實施例和比較實施例中，示于表2中每一種組分的數(shù)字可用來代替實施例1中每一種組分的名稱。此外，此處所述的各實施例和比較實施例按照上述基于實施例1的生產(chǎn)方法(圖1)進行制備。實施例2-10和比較實施例1-10各實施例和比較實施例的概括示于表7中，而各組合物則示于表8-10中。
表7實施例2-10和比較實施例1-10概括

表8各實施例和比較實施例的組成(實施例1-3和比較實施例1-4)

*單位重量份*采用純凈水調(diào)節(jié)總重量份。
表9各實施例和比較實施例的組成(實施例1和4-6及比較實施例5-7)<

>*單位重量份*采用純凈水調(diào)節(jié)總重量份。
表10各實施例和比較實施例的組成(實施例1和7-10及比較實施例8-10)<

>*單位重量份*采用純凈水調(diào)節(jié)總重量份。
物理和化學(xué)穩(wěn)定性測試實施例1-10和比較實施例1-10的洗劑的物理穩(wěn)定性通過測試方法1和2進行確定，而其化學(xué)穩(wěn)定性則通過測試方法3進行確

<p>表12物理和化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)果

根據(jù)表12，在為檢查物理穩(wěn)定性所進行的引力負荷和熱負荷測試中被判斷為可為人接受的洗劑是實施例1-10和比較實施例9-10?；谶@些發(fā)現(xiàn)，由于以下三個因素高級醇的重量比、黃原膠的重量比和表面活性劑的HLB的協(xié)同效應(yīng)，我們確定獲得了物理上穩(wěn)定的洗劑。
此外，我們也確定其中發(fā)生相分離的那些洗劑表現(xiàn)出相當(dāng)差的1α，24-二羥基維生素D3化學(xué)穩(wěn)定性，作為藥物而言無法保持穩(wěn)定性。
另外，我們發(fā)現(xiàn)比較實施例9和10在下述皮膚刺激性測試中是不合需要的。
實施例1洗劑的藥理學(xué)活性測試根據(jù)測試方法4對實施例1的洗劑(雖然1α，24-二羥基維生素D3在洗劑中的含量僅為2微克/克)和Bonalpha Ointment ofTeijin(活性1α，24-二羥基維生素D3軟膏，其中1α，24-二羥基維生素D3在軟膏中的含量為2微克/克)所進行的藥理學(xué)活性測試的結(jié)果示于表13中。
表13實施例1和軟膏的ODC活性抑制率之比較

基于表13，本發(fā)明的洗劑(實施例1)在牛皮癬動物模型中所表現(xiàn)出來的1α，24-二羥基維生素D3藥理學(xué)活性等于軟膏的藥理學(xué)活性。
實施例1的洗劑的皮膚刺激性測試實施例1的洗劑(雖然1α，24-二羥基維生素D3在洗劑中的含量僅為2微克/克)和比較實施例9(其中1α，24-二羥基維生素D3在洗劑中的含量為2微克/克)的洗劑根據(jù)測試方法5在家兔中所進行的比較漸增皮膚刺激性測試其結(jié)果示于圖2中。
權(quán)利要求
1.一種活性維生素D3乳狀液洗劑，它含有以下各種組分(a)一治療有效量的活性維生素D3；(b)含有包含白凡士林和高級醇的固態(tài)油性組分和包含角鯊?fù)榈囊簯B(tài)油性組分的油相組分；(c)含有離子多糖的水相組分；和(d)非離子型表面活性劑；其中(1)所述離子多糖的濃度為0.3-1.0重量份(基于整個制劑重量計)；(2)所述高級醇的濃度為0.2-1.0重量份(基于整個制劑重量計)；和(3)所述非離子型表面活性劑的HLB不低于10。
2.如權(quán)利要求1所提出的洗劑，其中所述油相組分與所述水相組分的重量比(油相組分/水相組分)為15/85-3/97。
3.如權(quán)利要求1或2所提出的洗劑，其中所述非離子型表面活性劑的濃度為1.8-5.2重量份(基于整個制劑重量計)。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所提出的洗劑，其中所述活性維生素D3是一種選自1α，24-二羥基維生素D3、1α，25-二羥基維生素D3和1α-羥基維生素D3的活性維生素D3。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所提出的洗劑，其中所述離子多糖為黃原膠(xanthane gum)和/或角叉膠。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所提出的洗劑，其中當(dāng)采用Brookfield轉(zhuǎn)動粘度計使用第LV4號心軸在60轉(zhuǎn)/分及25℃下進行測量時其粘度為500-1400mPa.s。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所提出的洗劑，它是一種用于治療皮膚疾病的制劑。
8.如權(quán)利要求7所提出的洗劑，其中所述皮膚疾病為牛皮癬或角化病。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于局部施用的、乳狀液形式的、含有活性維生素D
文檔編號A61K9/00GK1266370SQ99800635
公開日2000年9月13日 申請日期1999年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月4日
發(fā)明者望月勢司, 赤祖父涉, 櫻井克巳, 高梨一也, 岡村憲明, 藤井隆雄 申請人:帝人株式會社