專利名稱：一種治療糖尿病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的藥物組合物，具體來說，該藥物組合物含有6種皂甙作活性成分。
糖尿病一直是威脅人類的一大疾病，長期以來，世界上的醫(yī)學(xué)家一直對治療該病束手無策，昂貴的胰島素注射只能暫緩該病的進(jìn)程，但對大多數(shù)人來說難以承受，由于一直沒有效果顯著的藥物治療，所以一旦患有糖尿病，幾乎就等于患上了不治之癥。人們渴望能夠找到一種治療糖尿病效果顯著的藥物。本發(fā)明人經(jīng)過長期的研究，從植物篩選中提取發(fā)現(xiàn)了六種新皂甙化合物，將它們組合用于治療糖尿病具有優(yōu)異的功效，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的就是提供一種治療糖尿病的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物包括6種皂甙作活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑。其中這6種皂甙分別用GA-1、GA-2、GA-3、GA-4、GA-5和GA-6來表示，其中GA-1和GA-2為具有下列通式(I)的兩種皂甙
當(dāng)R1＝H時(shí)，為GA-1；當(dāng)
時(shí)，為GA-2；其中所述的GA-3至GA-6為具有下列通式(II)的四種皂甙
當(dāng)R1＝H并且
時(shí)，為GA-3；當(dāng)
并且R2＝H時(shí)，為GA-4；當(dāng)
并且
時(shí)，為GA-5；當(dāng)R1＝H并且
時(shí)，為GA-6。
在本發(fā)明藥物組合物中這六種皂甙的含量分別為GA-1 12～21重量份、GA-2 8～15重量份、GA-3 24～38重量份、GA-4 21～34重量份、GA-5 27～46重量份、GA-6 32～54重量份；其中它們的優(yōu)選含量為GA-1 16重量份、GA-2 12重量份、GA-3 31重量份、GA-4 27重量份、GA-5 36重量份、GA-6 43重量份。
本發(fā)明藥物組合物中可以任選含有藥學(xué)上可接受的各種附加劑，這些附加劑包括填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、稀釋劑等。其中稀釋劑包括乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、微粉硅膠等，優(yōu)選微粉硅膠。濕潤劑包括水和乙醇等，優(yōu)選50-85％的乙醇，更優(yōu)選80％的乙醇。潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂等，優(yōu)選硬脂酸鎂。
根據(jù)本發(fā)明，使用本領(lǐng)域常規(guī)制劑技術(shù)可以把本發(fā)明藥物組合物制成藥學(xué)上的各種制劑，優(yōu)選口服給藥劑型，其中的典型劑型為口服液、片劑、粉末劑、膠囊劑等，膠囊劑最佳。制備膠囊的工藝為藥劑學(xué)上的各種常規(guī)方法，優(yōu)選將本發(fā)明組合物先制成顆粒再裝入膠囊。顆粒的制法可以選用濕法制?；蚋煞ㄖ屏?。
經(jīng)本發(fā)明人試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明藥物組合物具有抑制腸道對葡糖吸收及恢復(fù)損傷的胰島素β細(xì)胞分泌胰島素的作用，能降低糖尿病患者的高血糖和血脂水平，可用于治療和/或預(yù)防II期糖尿病。該藥物組合物的有效劑量為100～450mg/kg，優(yōu)選劑量100-400mg/kg，最佳劑量為200mg/kg，每日口服3次。
以下結(jié)合實(shí)施例和試驗(yàn)例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1選用下列用量的活性成分GA-1 16mg、GA-2 12mg、GA-3 31mg、GA-4 27mg、GA-5 36mg、GA-6 43mg；將上述組份與30mg微粉硅膠混合均勻，用適量70％的乙醇作濕潤劑將上述混合均勻的粉末制成軟材，再按常規(guī)方法制成顆粒，加入適量硬脂酸鎂，混合，裝入明膠硬膠囊而成。
實(shí)施例2選用下列原料GA-1 20mg、GA-2 12mg、GA-3 38mg、GA-4 30mg、GA-5 46mg、GA-6 54mg、微粉硅膠135mg、硬脂酸鎂適量；將上述組份GA 1-6混合均勻，再與微粉硅膠混合，過100目篩，加入硬脂酸鎂，混合，干法制成顆粒，裝入膠囊。
實(shí)施例3按實(shí)施例1的步驟制備，不同之處在于選用下列原料GA-1 10mg、GA-2 5.5mg、GA-3 17.5mg、GA-4 17mg、GA-5 23mg、GA-6 27mg、微粉硅膠200mg、硬脂酸鎂適量、80％的乙醇適量。
實(shí)施例4按實(shí)施例1的步驟制備，不同之處在于選用下列原料GA-1 36mg、GA-2 24mg、GA-3 90mg、GA-4 90mg、GA-5 105mg、GA-6 105mg、微粉硅膠50mg、硬脂酸鎂適量、60％的乙醇適量。
試驗(yàn)例1 本發(fā)明藥物組合物的毒理試驗(yàn)取小鼠50只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分組，每組10只，給小鼠口服和腹腔注射含有上述6種皂甙的本發(fā)明組合物，給藥后連續(xù)飼養(yǎng)，觀察7天，記錄各組給藥后出現(xiàn)的中毒癥狀和死亡情況，用Bliss法計(jì)算LD50值，分別為5120mg/kg和112.5mg/kg。
試驗(yàn)例2 本發(fā)明藥物組合物對正常小鼠血糖的影響雄性昆明種小鼠，隨機(jī)分組，實(shí)驗(yàn)組口服給予本發(fā)明藥物組合物50，100，200mg/kg，陽性對照組分別口服給予甲苯磺丁脲100mg/kg，空白對照組給予等容量蒸餾水，給藥體積為20ml/kg，連續(xù)14天，分別于給藥首日及藥后第3，7，14天，預(yù)禁食5小時(shí)后給藥，藥后3小時(shí)由眼眶采血約100μl，分離血清，按試劑盒法測定小鼠血清葡萄糖濃度。
結(jié)果，本發(fā)明藥物組合物50，100，200mg/kg，連續(xù)口服給藥14天，對正常小鼠血糖無明顯影響，而甲苯磺丁脲自給藥后第3天始，即顯示顯著的降糖作用，見表1。
表1本發(fā)明藥物組合物對正常小鼠血清葡糖含量的影響(X±SD，n＝10)
**p＜0.05，與對照組比較。試驗(yàn)例3 本發(fā)明藥物組合物對葡萄糖致大、小鼠血糖升高的影響(1)對小鼠血糖升高的影響雄性昆明種小鼠，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組，分別口服給予本發(fā)明藥物組合物50，100，200mg/kg，陽性對照組分別口服給予優(yōu)降糖50mg/kg，空白對照組及正常對照組口服給予等量蒸餾水，給藥體積為20ml/kg，連續(xù)7天末次給藥前禁食10小時(shí)，除正常對照組外，各組口服給予葡萄糖溶液2.5g/kg(10ml/kg)。分別于給葡萄糖前及葡萄糖后30分鐘，由眼眶采血100μl，按葡萄糖氧化酶法，測定血清中葡萄糖含量。
結(jié)果，小鼠口服葡萄糖30分鐘，血糖明顯上升，本發(fā)明藥物組合物100，200mg/kg及優(yōu)降糖50mg/kg均顯著抑制小鼠血糖升高。本發(fā)明藥物組合物200mg/kg的降糖作用與優(yōu)降糖50mg/kg相近，見表2。
表2本發(fā)明藥物組合物對葡糖致小鼠血糖升高的影響
ΔΔp＜0.01，與正常組比較；**p＜0.01，與對照組比較。
(2)對大鼠血糖升高的影響雄性SD大鼠，體重130-170g，禁食24小時(shí)后按體重分為實(shí)驗(yàn)組，一次口服給予本發(fā)明藥物組合物50，100，200mg/kg，陽性對照組分別口服給予優(yōu)降糖100mg/kg，正常對照組及空白對照組口服給予等容量蒸餾水，給藥體積為10ml/kg，30分鐘后除正常組外，各組大鼠口服給予葡糖溶液1g/kg(5ml/kg)，并分別于其后30，60，120分鐘，由大鼠眼眶采血100μl，制備血清，測定血糖含量。
結(jié)果，大鼠口服葡糖后120分鐘內(nèi)，血糖值明顯高于正常對照組，本發(fā)明藥物組合物100mg/kg在口服葡糖后30分鐘，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg在口服葡糖后30-120分鐘，優(yōu)降糖100mg/kg在30，60分鐘均使大鼠升高的血糖值顯著降低，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg的降糖作用與優(yōu)降糖100mg/kg相近，但持續(xù)時(shí)間長于后者，見表3。
表3本發(fā)明藥物組合物對口服葡糖致大鼠血糖升高的影響(X±SD，n＝10)
ΔΔp＜0.01，與正常組比較；*p＜0.05，**p＜0.01，與對照組比較。
試驗(yàn)例4 本發(fā)明藥物組合物對蔗糖致大鼠血糖升高的影響雌性SD大鼠，禁食24小時(shí)后，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組，一次口服給予本發(fā)明藥物組合物50，100，200mg/kg，陽性對照組分別給予降糖靈100mg/kg，正常組、對照組及空白對照組口服給予等容量蒸餾水，給藥體積為10ml/kg，30分鐘后，除正常組外，各組口服給予蔗糖溶液1g/kg(5ml/kg)，并分別于其后30，60，120分鐘，由大鼠眼眶采血100μl，測定血清葡糖含量。
結(jié)果，大鼠口服蔗糖后30，60分鐘內(nèi)，血糖值明顯上升，本發(fā)明藥物組合物100mg/kg在30分鐘，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg和降糖靈100mg/kg在30，60分鐘均使大鼠升高的血糖值顯著下降，且兩者作用強(qiáng)度相近，見表4。
表4本發(fā)明藥物組合物對蔗糖致大鼠血糖升高的影響(X±SD，n＝10)
ΔΔp＜0.01，與正常組比較；*p＜0.05，**p＜0.01，與對照組比較。
試驗(yàn)例5 本發(fā)明藥物組合物對四氧嘧啶致小鼠血糖升高的影響雄性昆明種小鼠，禁食24小時(shí)后，除正常組外，尾靜脈注射四氧嘧啶生理鹽水溶液90mg/kg(10ml/kg)，72小時(shí)后，小鼠預(yù)禁食5小時(shí)，由眼眶采血約100μl，測定血清中的葡糖含量。挑選血糖值11-26mmol/L間小鼠，并按血糖值隨機(jī)分組，實(shí)驗(yàn)組給予本發(fā)明藥物組合物50，100，200mg/kg，陽性對照組分別口服給予降糖靈100mg/kg，空白對照組口服給予等容量的蒸餾水，給藥體積為20ml/kg，分別在藥后第3，第5天，小鼠禁食5小時(shí)后給藥，測定給藥后3小時(shí)的血糖值。此外，測定給藥后第3至第5天間，每日每只小鼠的平均飲水量。
結(jié)果，本發(fā)明藥物組合物100，200mg/kg，降糖靈100mg/kg在給藥后第3，第5天均顯著抑制小鼠血糖升高。本發(fā)明藥物組合物200mg/kg的降糖作用與降糖靈100mg/kg相近，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg，降糖靈100mg/kg使糖尿病模型小鼠增加的日飲水量明顯減少。見表5。
表5本發(fā)明藥物組合物對四氧嘧啶糖尿病小鼠的影響(X±SD，n＝10-14)<
>ΔΔp＜0.01，與正常組比較；*p＜0.05，**p＜0.01，與對照組比較。
試驗(yàn)例6 本發(fā)明藥物組合物對四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖的影響雌性SD大鼠，體重160-200g，禁食24小時(shí)后，除正常組外，尾靜脈注射四氧嘧啶生理鹽水溶液40mg/kg(5ml/kg)，72小時(shí)后，測空腹血糖值。挑選血糖值12-29mmol/L間大鼠，并按血糖值隨機(jī)分組，次日始實(shí)驗(yàn)組口服給予本發(fā)明藥物組合物50，100，200mg/kg，陽性對照組分別口服給予降糖靈50mg/kg，空白對照組口服給予蒸餾水，給藥體積為10ml/kg，連續(xù)15天，分別于給藥后第5，10，15天，給藥前禁食5小時(shí)，測定給藥3小時(shí)后的大鼠血清葡糖含量。測定給藥后每日每只大鼠的平均飲水量、進(jìn)食量，并于末次給藥后次日，將大鼠禁食5小時(shí)，眼眶采血，分離血清，按試劑盒所示放射免疫法測定血清胰島素含量。(1)對血糖的影響在給藥15天內(nèi)，造模組血糖明顯高于正常組，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg，降糖靈50mg/kg在給藥后第10，第15天均顯著抑制大鼠血糖升高；在第15天，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg的降糖作用與降糖靈相近，本發(fā)明藥物組合物100mg/kg亦呈現(xiàn)顯著的降血糖作用，見表6。(2)對大鼠體重、飲水量、進(jìn)食量及血清胰島素含量的影響本發(fā)明藥物組合物200mg/kg組大鼠的體重增長明顯高于模型對照組，降糖靈對體重增長僅呈增強(qiáng)趨勢；本發(fā)明藥物組合物50，100，200mg/kg及降糖靈50mg/kg均使糖尿病大鼠飲水量明顯下降，進(jìn)食量顯著減少；四氧嘧啶造模大鼠血清胰島素含量顯著下降，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg使血清胰島素水平明顯回升，而本發(fā)明藥物組合物50，100mg/kg及降糖靈僅呈增強(qiáng)趨勢，見表7。
表6本發(fā)明藥物組合物對四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖的影響(X±SD，n＝10-14)
ΔΔp＜0.01，與正常組比較；*p＜0.05，**p＜0.01，與對照組比較。
表7 本發(fā)明藥物組合物對四氧嘧啶糖尿病大鼠血清胰島素、體重、進(jìn)食量和飲水量的影響(X±SD，n＝10-14)
ΔΔp＜0.01，與正常組比較；*p＜0.05，**p＜0.01，與對照組比較。試驗(yàn)例7 本發(fā)明藥物組合物對高脂血癥大鼠血清甘油三酯、膽固醇含量的影響雄性SD大鼠，體重130-170g，正常組給予普通飼料，其它各組給予高脂飼料(1％膽固醇、10％豬油、0.3％膽酸、0.2％甲硫基咪唑和88.5％普通飼料，自制成塊狀飼料)。連續(xù)14天，大鼠禁食12小時(shí)后，按試劑盒法測定大鼠血清甘油三酯及膽固醇含量，然后，按血脂值進(jìn)行隨機(jī)分組。實(shí)驗(yàn)組口服給予本發(fā)明藥物組合物50、100、200mg/kg，陽性對照組分別口服安妥明100mg/kg，對照組給予蒸餾水，給藥體積為10ml/kg，連續(xù)10天，各組在給藥前5天仍飼以高脂飼料，后5天飼以普通飼料，末次給藥前禁食11小時(shí)，給藥后1小時(shí)采血，測血清中甘油三酯及膽固醇含量。
結(jié)果，大鼠給予高脂飼料10天后，血清甘油三酯及膽固醇含量明顯升高，本發(fā)明藥物組合物50、100、200mg/kg及安妥明100mg/kg均使高脂血癥大鼠血清甘油三酯及膽固醇水平明顯下降，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg的降血脂作用與安妥明100mg/kg相近，見表8。
表8本發(fā)明藥物組合物對高脂血癥大鼠血脂含量的影響(X±SD，n＝9-10)
ΔΔP＜0.01，與正常組比較；**P＜0.01，與對照組比較由此表明，本發(fā)明藥物組合物對正常小鼠血糖無明顯影響，但抑制葡糖或蔗糖所致小鼠、大鼠血糖升高，在大鼠試驗(yàn)中，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg的降糖作用與優(yōu)降糖100mg/kg相近；本發(fā)明藥物組合物抑制四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖升高及飲水量增加，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg的作用強(qiáng)度與降糖靈100mg/kg相當(dāng)；此外，本發(fā)明藥物組合物尚抑制四氧嘧啶糖尿病大鼠的血糖、進(jìn)食量及飲水量升高，并使大鼠降低的血清胰島素含量明顯回升，加快大鼠的體重增長，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg作用強(qiáng)度稍弱于降糖靈50mg/kg，表明本發(fā)明藥物組合物通過抑制腸道對葡糖的吸收及恢復(fù)損傷胰島素的β細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮降糖作用。
本發(fā)明藥物組合物降低高脂飼料致高脂血癥大鼠血清甘油三酯及膽固醇含量，本發(fā)明藥物組合物200mg/kg的降脂作用與安妥明100mg/kg相當(dāng)。
所以，本發(fā)明藥物組合物具有降糖、降脂等作用。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于它包括6種皂甙作活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑，其中所含的這6種皂甙及其含量分別為GA-1 12～21重量份、GA-2 8～15重量份、GA-3 24～38重量份、GA-4 21～34重量份、GA-5 27～46重量份、GA-6 32～54重量份；其中所述的GA-1和GA-2為具有下列通式的兩種皂甙
當(dāng)R1＝H時(shí)，為GA-1；當(dāng)
時(shí)，為GA-2；其中所述的GA-3至GA-6為具有下列通式的四種皂甙
當(dāng)R1＝H并且
時(shí)，為GA-3；當(dāng)
并且R2＝H時(shí)，為GA-4；當(dāng)
并且
時(shí)，為GA-5；當(dāng)R1＝H并且
時(shí)，為GA-6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中它所含的6種皂甙的含量分別為GA-1 16重量份、GA-2 12重量份、GA-3 31重量份、GA-4 27重量份、GA-5 36重量份、GA-6 43重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所含的附加劑為稀釋劑、濕潤劑和/或潤滑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，它所含的稀釋劑為乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素或微粉硅膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，它所含的稀釋劑為微粉硅膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，它所含的潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，它所含的潤滑劑為硬脂酸鎂。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，它所含的濕潤劑為水或乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，它所含的濕潤劑為50-85％的乙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，它所含的濕潤劑為80％的乙醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一所述的藥物組合物，它的劑型為口服劑型。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，它的劑型為膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的藥物組合物,該藥物組合物含有6種皂甙作活性成分和/或藥學(xué)上可接受的附加劑。
文檔編號A61K9/48GK1266686SQ9910282
公開日2000年9月20日 申請日期1999年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月12日
發(fā)明者葉文才, 戴岳, 叢曉東, 朱興祥, 趙守訓(xùn) 申請人:山東綠葉制藥股份有限公司