專利名稱：用于治療癡呆的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總地涉及精神病學(xué)領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn)，即，抑制皮質(zhì)醇與其受體結(jié)合的藥物可用于治療癡呆。
背景技術(shù)：
癡呆是指喪失思考和記憶能力。該疾病影響著成千上萬的個(gè)體，尤其是老年人，而且隨著人口老化，該疾病正變得更為常見。通常，這種認(rèn)識(shí)技能以及記憶力的喪失是緩慢的，進(jìn)行性的，要持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。至今還沒有能停止、減緩或逆轉(zhuǎn)該過程的有效治療方法。
什么引起癡呆是有爭議的問題，現(xiàn)提出了許多不同的和相反的病因理論和治療方法。盡管癡呆通常與阿爾茨海默氏病和多發(fā)梗塞性癡呆(multi-infarct dementia)或血管型癡呆(vascular dementia)相關(guān)，但還發(fā)現(xiàn)它與其它各種狀況相關(guān)。一種意見大致一致的理論是，腦神經(jīng)元(尤其是海馬中的神經(jīng)元)的死亡或損傷導(dǎo)致癡呆。癡呆還與皮質(zhì)醇水平的增加有關(guān)。對于是否是此高皮質(zhì)醇血癥引起腦損傷還是該癥是腦損傷所引起的，有著相互矛盾的證據(jù)。例如，并非所有以血中皮質(zhì)醇過多為特征的疾病，例如Cushing綜合征，伴有癡呆。一個(gè)研究組提出，腦損傷可能過度激活皮質(zhì)醇調(diào)節(jié)系統(tǒng)，結(jié)果導(dǎo)致血中皮質(zhì)醇過多。他們提示，皮質(zhì)醇水平升高可能是癡呆的生物學(xué)標(biāo)記，可能在診斷癡呆中有價(jià)值。他們還提示，這種激活通常與認(rèn)知減退本身有關(guān)，而與癡呆病因無關(guān)(Maeda(1991)Neurobiol Aging 12161-163)。另一種理論提出，皮質(zhì)醇水平的增加是神經(jīng)毒性的，尤其是在被認(rèn)為是復(fù)雜信息的處理和臨時(shí)儲(chǔ)存和記憶的關(guān)鍵腦結(jié)構(gòu)-海馬中(Sapolsky(1994)Ann．NY Acad．Sci．746294-304；Silva(1997)Annu．Rev．Genet．31527-546)。已有人提出，海馬萎縮是將來發(fā)生阿爾茨海默氏病的預(yù)報(bào)器(de Leon(1997)Int．Psychogeriatr．9 Suppl 1183-190)。
然而，另一個(gè)理論與我們的發(fā)明截然相反。我們指出，皮質(zhì)醇活性的抑制(用受體拮抗劑)將防止誘導(dǎo)癡呆的腦損傷。相反，另一理論指出導(dǎo)致癡呆的腦損傷是由發(fā)炎引起的，如在自身免疫中見到。根據(jù)這些，該理論指出阿爾茨海默氏病是一種針對病理性腦組織的自身免疫反應(yīng)(例如含有營養(yǎng)不良神經(jīng)軸突的老年斑，Tau蛋白和縮合的β淀粉樣蛋白沉積；Gasiorowski(1997)Med．Hypotheses 49319-326；Hull(1996)Neurobiol．Aging．17795-800)。因此，根據(jù)它是發(fā)炎介導(dǎo)的神經(jīng)變性疾病，現(xiàn)在用合成的皮質(zhì)醇通過免疫抑制來治療阿爾茨海默氏病?，F(xiàn)在正在進(jìn)行的臨床研究采用的是強(qiáng)的松，一種合成的皮質(zhì)醇(激動(dòng)劑)(Aisen(1998)Drugs Aging 121-6；Aisen(1997)Gerontology 43143-149；Aisen(1996)Mol．Chem．Neuropathol．2883-88)。其它抗炎藥(例如羥氯喹和秋水仙堿)也正在進(jìn)行治療阿爾茨海默氏病的臨床試驗(yàn)(Aisen(1998)同上)。
增加本領(lǐng)域中的這些混亂的是，還提出了其它幾種治療癡呆和阿爾茨海默氏病的理論和方法。一種理論認(rèn)為癡呆是由于產(chǎn)生誘導(dǎo)記憶的神經(jīng)遞質(zhì)的細(xì)胞(前腦膽堿能神經(jīng)元)死亡而引起的。因此，目前為了改善記憶，還用膽堿能激動(dòng)劑來治療阿爾茨海默氏病(Asthana(1996)Clin．Pharmacol．Ther．6076-282)。另一理論提出用雌激素來促進(jìn)誘導(dǎo)記憶的神經(jīng)元生長。還有一種理論是用維生素E(α生育酚)治療癡呆，因?yàn)樗軠p緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡。出于同樣的原因，提出了神經(jīng)生長因子。另外，根據(jù)阻滯細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加可能會(huì)延遲神經(jīng)元死亡并減緩疾病進(jìn)展，還評價(jià)了鈣阻滯劑(例如尼莫地平)治療阿爾茨海默氏病的情況(Brodaty(1997)Med J．Aust．167447-449)。
因此，顯然至今我們對于癡呆的病因及治療仍不統(tǒng)一。在本發(fā)明前，沒有一種治療方案能有效地治療癡呆或降低諸如阿爾茨海默氏病或多發(fā)梗塞性癡呆的疾病中認(rèn)知減退的速度。因此，非常需要一種有效的、安全的治療癡呆的方法，尤其是能降低認(rèn)知減退速度和嚴(yán)重性的方法。本發(fā)明滿足了這些以及其它需求。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療經(jīng)診斷患有癡呆癥狀的個(gè)體癡呆的方法，該方法是給予治療癡呆有效量的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)個(gè)體在Folstein MiniMental Status Exam(Folstein Mini精神狀況檢查)中的評分低于30時(shí)，給予糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)個(gè)體經(jīng)診斷處于阿爾茨海默氏病早期(FolsteinMini精神狀況檢查中的評分在21和29之間)時(shí)，給予糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。癡呆可能與選自阿爾茨海默氏病以及多發(fā)梗塞性癡呆的狀況相關(guān)聯(lián)。癡呆可能與阿爾茨海默氏病相關(guān)聯(lián)，其中癡呆伴有載脂蛋白E4等位基因缺失或缺少載脂蛋白E4表達(dá)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療癡呆的方法采用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，該拮抗劑具有甾體骨架，該甾體骨架的11β位有至少一個(gè)含苯基部分。甾體骨架11-β位的含苯基部分可以是二甲氨基苯基部分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包含米非司酮，或糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
在其它實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的每日給藥量為每日每千克體重約0．5至20毫克；每日每千克體重約1-10毫克；或每日每千克體重約1-4毫克。給藥可以每日一次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的給藥方式是口服、或通過噴霧懸浮液或氣溶膠噴霧劑透皮施加。
本發(fā)明還提供了治療人癡呆的試劑盒，該試劑盒含有糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；以及說明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、給藥劑量和方案的說明材料。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說明材料指出，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的每日給藥量為每日每千克體重約0．5-20毫克，或每日每千克體重約1-10毫克，或每日每千克體重約1-4毫克。說明材料可以指出皮質(zhì)醇對癡呆患者認(rèn)知減退速度有作用，且糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可用來治療癡呆。試劑盒說明材料還可進(jìn)一步說明，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可用來治療沒有載脂蛋白E4等位基因的阿爾茨海默氏病早期患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒中的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是米非司酮。該米非司酮可以是片劑形式。
參照說明書的其它部分、附圖
和權(quán)利要求，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。
本文引用的所有出版物、專利和專利申請出于所有目的均納入本文作參考。
定義術(shù)語“治療”指治療或緩解損傷、病理學(xué)或病情成功的標(biāo)記，包括各種客觀和主觀參數(shù)，例如癥狀減輕，緩解或消失，或使患者更能耐受傷、病理或病情；減慢退化或減退的速度；使退化終點(diǎn)較不嚴(yán)重；改善患者生理或精神狀態(tài)；或在一些情況下，防止癡呆的發(fā)生。癥狀的治療或緩解可以以客觀或主觀參數(shù)為基礎(chǔ)；包括體檢和／或精神病學(xué)評估的結(jié)果。例如，本發(fā)明的方法通過減緩認(rèn)知減退的速度或程度而成功治療了患者的癡呆。
術(shù)語“皮質(zhì)醇，，指一個(gè)也稱為氫化可的松的組合物家族，及其任何合成或天然的類似物。
術(shù)語“癡呆”指最廣含義的精神病學(xué)情況，如美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)《精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》(American Psychiatric AssociationDiagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders)，第4版，Washington，D．C．，1994(″DSM-IV″)。DSM-IV將“癡呆”的特征定義為多種認(rèn)知缺陷，包括記憶損傷，它根據(jù)推測的病因列出了各種癡呆。DSM-IV指出了用于診斷、分類和治療癡呆及相關(guān)精神病(包括阿爾茨海默氏病和多發(fā)梗塞性癡呆)的一般認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。
術(shù)語“阿爾茨海默氏病早期”指處于早期階段的阿爾茨海默氏病，這可通過Folstein Mini精神狀況檢查中測試評分在21-29之間來客觀地測定。
術(shù)語“Folstein Mini精神狀況檢查”指Mini精神狀況檢查(MMSE)，如Folstein(1975)“Mini-mental state′臨床醫(yī)生對患者認(rèn)知狀態(tài)進(jìn)行分級的客觀的實(shí)用的方法”J．Psychiatr．Res．12189-198中所述。MMSE是眾多試驗(yàn)中的一種，它可用來客觀地評價(jià)癡呆的治療和緩解，即癥狀減輕，緩解或消失，減慢退化或減退的速度，延遲或防止其發(fā)生，或改善患者的認(rèn)知狀態(tài)。
術(shù)語“糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑”指，部分或完全抑制(拮抗)糖皮質(zhì)激素受體(GR)激動(dòng)劑(如皮質(zhì)醇或合成或天然的皮質(zhì)醇類似物)與GR結(jié)合的各種組合物或化合物?！疤瞧べ|(zhì)激素受體拮抗劑”還指抑制各種與GR-激動(dòng)劑結(jié)合相關(guān)的生物學(xué)應(yīng)答的組合物或化合物。
術(shù)語“糖皮質(zhì)激素受體”(“GR”)指一個(gè)胞內(nèi)受體家族，又稱皮質(zhì)醇受體，它們特異性地結(jié)合皮質(zhì)醇和／或皮質(zhì)醇類似物。該術(shù)語還包括GR同工型，重組GR和突變GR。
“米非司酮”指一個(gè)組合物家族，又稱RU486，RU38．486或17-β-羥基-11-β-(4-二甲基氨基苯基)-17-α-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮)，或11-β-(4-二甲基氨基苯基)-17-β-羥基-17-α-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮)，或其類似物，它們通常以高親和力結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體，抑制各種皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物結(jié)合GR受體而引發(fā)／介導(dǎo)的生物效應(yīng)。RU-486有多種化學(xué)命名，例如，RU486還稱為11B-[對-(二甲基氨基)苯基]-17B-羥基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮；11B-(4-二甲基氨基苯基)-17B-羥基-17A-(丙-1-炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮；17B-羥基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基-1)-雌-4，9-二烯-3-酮；17B-羥基-11B-(4-二甲基氨基苯基-1)-17A-(丙炔基-1)-E；(11B，17B)-11-[(4-二甲基氨基)-苯基]-17-羥基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮；和11B-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-17A-(丙-1-炔基)-D-4，9-雌二烯-17B-醇-3-酮。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一個(gè)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即，能抑制激動(dòng)劑占有糖皮質(zhì)激素受體(GR)所引起的生物應(yīng)答的藥物能有效地治療癡呆。在治療癡呆(尤其是阿爾茨海默型原發(fā)性退化性癡呆和多發(fā)梗塞性癡呆)時(shí)，本發(fā)明方法可降低認(rèn)知減退的速度或程度。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法采用作為GR拮抗劑阻滯皮質(zhì)醇與GR相互作用的試劑來治療或緩解癡呆。本發(fā)明方法有效地降低了天然或合成的皮質(zhì)醇或其它糖皮質(zhì)激素水平正?；蛏叩陌V呆患者的認(rèn)知減退速度。
皮質(zhì)醇是一種甾體，它通過結(jié)合胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體(GR)來起作用。利用受體拮抗劑可在GR水平調(diào)節(jié)和控制皮質(zhì)醇的生物學(xué)效應(yīng)(包括血中皮質(zhì)醇過多癥引起的病理或功能異常)。幾類不同的藥物能作為GR拮抗劑起作用，即封閉GR-激動(dòng)劑(天然的激動(dòng)劑是皮質(zhì)醇)結(jié)合的生理效應(yīng)。這些拮抗劑包括通過結(jié)合GR來阻滯激動(dòng)劑有效結(jié)合和／或激活GR能力的組合物。一組已知的GR拮抗劑家族，米非司酮和有關(guān)的化合物，是人體內(nèi)有效的強(qiáng)效抗糖皮質(zhì)激素試劑(Bertagna(1984)J．Clin．Endocrinol．Metab．5925)。米非司酮以高親和力結(jié)合GR，解離常數(shù)K≤10-9M(Cadepond(1997)Annu．Rev．Med．48129)。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，米非司酮和有關(guān)的化合物被用來治療癡呆。
癡呆可表現(xiàn)為精神或心理上的缺陷，包括記憶力和認(rèn)知力的損傷。因此，可采用各種診斷癡呆并評價(jià)治療成功與否的方法，即評價(jià)用本發(fā)明方法治療癡呆的成功與否和治療程度，下面列出幾種典型的方法。這些方法包括經(jīng)典的主觀性心理評估以及下文描述的客觀性試驗(yàn)。
癡呆還可表現(xiàn)為是軀體的、即化學(xué)或結(jié)構(gòu)上的變化。因此，除了主觀性和客觀性記憶與認(rèn)知試驗(yàn)外，還可采用實(shí)驗(yàn)室方法。它們包括血液或組織分析以及腦功能和結(jié)構(gòu)分析。它們可用來診斷癡呆，并評價(jià)本發(fā)明方法的效果。下文列舉了幾個(gè)典型的評價(jià)軀體參數(shù)的方法。
由于本發(fā)明方法包括用任何方法來抑制與激動(dòng)劑結(jié)合的GR的生物效應(yīng)，因此，下文還列舉了可用來治療癡呆的描述性的化合物和組合物。另外，還描述了用于實(shí)施本發(fā)明方法的用于鑒定其它化合物和組合物的常規(guī)方法，這些化合物和組合物能阻滯由GR-激動(dòng)劑相互作用引起的生物應(yīng)答。由于本發(fā)明提供了給予這些化合物和組合物作為藥劑，因此下文還給出了確定用來實(shí)施本發(fā)明方法的GR拮抗劑藥物方案和制劑的常規(guī)方法。
1．診斷和評價(jià)涉及癡呆的狀況或疾病癡呆的典型特征是多種認(rèn)知缺陷，包括記憶受損。癡呆可伴隨綜合征，或是各種疾病過程的一個(gè)要素。現(xiàn)有各種方法均能診斷癡呆的發(fā)作、癡呆的不同形式或程度，并評價(jià)本發(fā)明治療方法的成功情況。這些方法特別可用來評價(jià)本發(fā)明方法在降低慢性病(如阿爾茨海默氏病或多發(fā)梗塞性癡呆)患者的認(rèn)知減退速度方面的效果。這些方法包括經(jīng)典的心理學(xué)評價(jià)，以及本文所述的其它各種實(shí)驗(yàn)室方法。這些方法在科技和專利文獻(xiàn)中有詳細(xì)描述，下面提供了一些描述性例子。
a．評價(jià)和診斷癡呆一旦檢測到有任何癡呆征兆或癥狀就立即采用本發(fā)明的給藥方法是重要的，因?yàn)檎J(rèn)知退化的速度非常快，通常不能逆轉(zhuǎn)或停止該癡呆過程，而只能減慢或減緩該過程。例如，在阿爾茨海默氏病的情況下，在該疾病過程的早期(早期階段)，最佳的是在該疾病顯示第一征兆時(shí)，實(shí)施本發(fā)明的方法。這在認(rèn)知減退速度相對迅速的早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病情況下尤為關(guān)鍵。在損傷或中毒的情況下，如果合理地預(yù)計(jì)可能會(huì)有一定程度的癡呆后遺癥，則可預(yù)防性地采用本發(fā)明方法。預(yù)防性地應(yīng)用本發(fā)明方法的另一種情形是患者經(jīng)診斷患有中風(fēng)(腦梗塞)并同時(shí)發(fā)生腦動(dòng)脈粥樣硬化或海馬結(jié)構(gòu)腦損傷。
本發(fā)明方法所治療的癡呆包括了如上文DSM-IV中廣泛描述的廣范圍內(nèi)的精神狀況和癥狀。盡管實(shí)施者可采用任何系列規(guī)定的或經(jīng)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)來診斷癡呆的存在作為實(shí)施本發(fā)明方法的指示，但下文也描述了一些描述性的診斷指南以及有關(guān)癥狀和病情的例子。
癡呆可用主觀性診斷或客觀性測試標(biāo)準(zhǔn)通過正式的精神病學(xué)評價(jià)方法來診斷，以確定個(gè)體是否受累于癡呆或正在經(jīng)歷進(jìn)行性認(rèn)知減退。主觀性和客觀性標(biāo)準(zhǔn)可用來測定和評價(jià)特定GR拮抗劑、藥物制劑、劑量、治療方案或計(jì)劃的成功與否。癡呆的特征(癥狀)及其診斷標(biāo)準(zhǔn)例如在上文的DSM-IV中有所描述。實(shí)施者可采用任何標(biāo)準(zhǔn)或方式來評價(jià)癡呆以實(shí)施本發(fā)明的方法，而DSM-IV也提出一種用于診斷、分類和治療癡呆和伴隨的精神疾病(包括阿爾茨海默氏病和多發(fā)梗塞性癡呆)的通常認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。下文描述了用于本發(fā)明方法的該標(biāo)準(zhǔn)的一些描述性例子。
DSM-IV指出，癡呆通常伴有阿爾茨海默氏病(阿爾茨海默型癡呆)、“血管型癡呆”(也稱為多發(fā)梗塞性癡呆)、或“由于全身性內(nèi)科狀況而引起的癡呆”，例如人免疫缺陷病毒(HIV-1)疾病、頭部外傷、帕金森氏病或亨廷頓氏舞蹈病(下文有所描述)。癡呆還可以是“物質(zhì)誘導(dǎo)的持續(xù)型癡呆”(即由于濫用藥物、醫(yī)療方法或接觸毒素而引起)、“由于多發(fā)性病因引起的癡呆”或“其它未明確指明的癡呆”(如果病因不確定的話)。
癡呆可用心理學(xué)或精神病學(xué)領(lǐng)域熟知的并認(rèn)可的眾多客觀性測試或標(biāo)準(zhǔn)中的任一種來診斷和評價(jià)。客觀性測試可用來確定個(gè)體是否患有癡呆，并確定和估計(jì)特定GR拮抗劑、藥物制劑、劑量、治療方案和計(jì)劃的成功與否。例如，測定認(rèn)知能力和記憶力的改變有助于癡呆患者的診斷和治療評價(jià)。該領(lǐng)域已知的任何測試均可被采用。
一種客觀性測試是如Folstein(1975)“′Mini-mental state′臨床醫(yī)生對患者認(rèn)知狀態(tài)進(jìn)行分級的實(shí)用方法”J．Psychiatr．Res．12189-198中所述的所謂的Mini精神狀況檢查(MMSE)。MMSE評價(jià)總體性智力衰退。另見Folstein(1997)″癡呆的鑒別診斷方法。臨床過程″Psychiatr Clin North Am．2045-57。MMSE是一種長久以來被認(rèn)可的用于評價(jià)癡呆的發(fā)病和總體性智力衰退的存在(如阿爾茨海默氏病和多發(fā)梗塞性癡呆中所見)的方法。例如參見，Kaufer(1998)J．Neuropsychiatry Clin．Neurosci．1055-63；Becker(1998)Alzheimer Dis Assoc Disord．1254-57；Ellis(1998)Arch．Neurol．55360-365；Magni(1996)Int．Psychogeriatr．8127-134；Monsch(1995)Acta Neurol．Scand．92145-150。MMSE的評分為1至30。MMSE不評價(jià)基礎(chǔ)性認(rèn)知潛力，例如所謂的IQ測試。相反，它測試智力技能。在MMSE客觀性測試中，“正常”智力能力的人的評分為30(然而，MMSE評分為30的人在IQ測試中也會(huì)被評為智力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于“正常人”)。因此，評分低于30表明喪失了顯著的智力活動(dòng)能力，有顯著的癡呆癥狀(見下文用于診斷的DSM-IV標(biāo)準(zhǔn))。因此，當(dāng)個(gè)體的MMSE評分低于30時(shí)，適合施行本發(fā)明的方法。如上所述，在第一次顯示癡呆征兆時(shí)(例如MMSE評分低于30)(或用任何客觀性或主觀性標(biāo)準(zhǔn)時(shí)首次表明或最早顯示該疾病征兆)施行本發(fā)明的方法是重要的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在阿爾茨海默氏病過程的早期(例如當(dāng)MMSE的評分在21至29之間時(shí)，表明個(gè)體經(jīng)診斷處于阿爾茨海默氏病過程的早期)，施行本發(fā)明的方法。
評價(jià)認(rèn)知能力的另一種方法是阿爾茨海默氏病評價(jià)等級(Alzheimer′s DiseaseAssessment Scale，ADAS-Cog)，或稱為標(biāo)準(zhǔn)化阿爾茨海默氏病評價(jià)等級(SADAS)的改良方法。它通常被用作阿爾茨海默氏病和特征為認(rèn)知減退的相關(guān)疾病的臨床藥物試驗(yàn)中的效果量度。SADAS和ADAS-Cog沒有被設(shè)計(jì)用來診斷阿爾茨海默氏病；它們可用于表征癡呆癥狀，并且是癡呆進(jìn)展的相當(dāng)敏感的指標(biāo)。例如參見Doraiswamy(1997)Neurology 481511-1517；Standish(1996)J．Am．Geriatr．Soc．44712-716。
評價(jià)認(rèn)知減退的存在及程度可采用主觀性診斷和客觀性測試的組合。例如，在一個(gè)研究中，用″阿爾茨海默氏病評價(jià)等級-認(rèn)知部分″(ADAS-Cognitive Component)、″臨床醫(yī)師詢問為基礎(chǔ)的印象″(Clinician Interview Based Impression)、″Mini精神狀態(tài)檢查″(Mini-Mental State Examination)以及″護(hù)理人員評價(jià)的臨床總體性印象改變″(Caregiver-rated Clinical Global Impression of Change)(Farlow(1998)Neurology50669-677)確定阿爾茨海默氏病患者的癡呆程度。另一研究采用″增強(qiáng)提示性回憶″(Enhanced Cued Recall)、″時(shí)間定位″(Temporal Orientaion)、″口頭流利程度″和″畫時(shí)鐘測試″來區(qū)別可能的阿爾茨海默氏病患者與健康對照對象(Solomon(1998)ArchNeurol．55349-355)。還可采用其它測試，如″妄想評價(jià)等級″(Delirium RatingScale(DRS))或″Blessed癡呆等級″(Blessed Dementia Scale)(Rockwood(1996)J．Am．Geriatr．Soc．44839-842)。
在評價(jià)懷疑患有與多發(fā)性梗塞疾病有關(guān)的癡呆患者時(shí)，可進(jìn)行測試組合，該組合包括功能性評價(jià)(例如，功能獨(dú)立指標(biāo)(Functional Independence Measure)，Barthel指數(shù)(Barthel Index)，Rankin功能等級(Rankin Functional Scale))、神經(jīng)學(xué)評價(jià)(例如，加拿大神經(jīng)學(xué)等級(Canadian Neurological Scale)、國立衛(wèi)生研究院的中風(fēng)等級)、軀體評價(jià)(例如運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的階段(Stages of Motor Recovery)、臨床結(jié)果變量等級(ClinicalOutcome Variables Scale))、和認(rèn)知力評價(jià)(例如，中風(fēng)部分精神狀態(tài)檢查(Stroke UnitMental Status Examination)、Mini精神狀態(tài)檢查、Raven模型、Boston命名測試(BostonNaming Test))，例如參見，Hajek(1997)Arch．Phys．Med．Rehabil．781331-1337；Wyller(1997)Clin．Rehabil．11139-145。
上述主觀性診斷標(biāo)準(zhǔn)和客觀性測試還可采用附加的軀體和組織結(jié)構(gòu)和功能檢查。例如，本發(fā)明的方法可采用患有或懷疑患有阿爾茨海默氏病或多發(fā)性梗塞疾病的患者中的大腦血液動(dòng)力學(xué)檢查。區(qū)域性大腦血液體積可用例如動(dòng)態(tài)敏感性對比(dynamic susceptibility contrast，DSC)磁共振成象(MRI)、正電子發(fā)射X線體層照相術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化的X線體層照相術(shù)(SPECT)來測定；例如參見，Maas(1997)J．Magn．Reson．Imaging 7215-219；Jagust(1996)J．Neuroimaging 6156-160。
b．阿爾茨海默型癡呆的診斷和評價(jià)用本發(fā)明方法可治療伴隨阿爾茨海默氏病的癡呆。如上所述，早期診斷和治療是關(guān)鍵，因?yàn)榘柎暮Ｄ桶V呆不能被停止或逆轉(zhuǎn)，而且進(jìn)展迅速，尤其是早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病。
阿爾茨海默氏病已被進(jìn)一步分類為家族型和非家族型；以及早期發(fā)作型或偶發(fā)(sporatic)型。即使是早期發(fā)作型也已提出根據(jù)載脂蛋白E e4等位基因的存在或不存在而具有兩種亞型(Bronzova(1996)J．Neurol．243465-468)。然而，為了實(shí)施本發(fā)明的方法，確定患者可能患有或未患有阿爾茨海默氏病的何種形式并不重要。早期檢測到疾病(通常是癡呆)的第一個(gè)征兆是關(guān)鍵的因素，因?yàn)檫@樣就能盡快開始用本發(fā)明方法進(jìn)行治療。已經(jīng)提出，在早期診斷或預(yù)報(bào)患上阿爾茨海默氏病中可采用癡呆以外的其它標(biāo)準(zhǔn)(Ohm(1997)Mol．Psychiatry 221-25)。這樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用任何軀體、實(shí)驗(yàn)室或基因參數(shù)來確定適合用本發(fā)明方法來治療個(gè)體。癡呆的早期診斷和早期治療將顯著降低認(rèn)知減退的速度和程度，并改善患者的健康狀況。
和癡呆一樣，阿爾茨海默氏病可借助主觀性診斷或客觀性測試來診斷。也可用其它軀體或遺傳標(biāo)準(zhǔn)來幫助診斷和確定預(yù)后(下文討論了輔助性的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn))。例如，目前用來診斷早期發(fā)作家族型阿爾茨海默氏病的候選標(biāo)記包括早老蛋白(presenilin)1基因、早老蛋白2基因和淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)基因中的突變。具有這些突變的個(gè)體通常在血漿中具有較高水平的淀粉樣Aβ42肽，而腦脊液中具有較低水平的APP。在晚期發(fā)作和偶爾發(fā)作的阿爾茨海默氏病中，這些測量指標(biāo)是沒有用的，但是檢測載脂蛋白E e4等位基因能增加臨床診斷的置信度。在對偶爾發(fā)作的阿爾茨海默氏病所提出的其它分子和生物化學(xué)標(biāo)記中，顯示低水平Aβ42和高水平tau的腦脊液試驗(yàn)與滿足有用的生物標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)最接近(見Neurobiol Aging(1998)Mar；19(2)109-116)。
DSM-IV指出，阿爾茨海默型癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括多種認(rèn)知缺陷的檢查結(jié)果，其表現(xiàn)為記憶力損傷以及一種或多種認(rèn)知障礙失語(語言障礙)；失用(運(yùn)動(dòng)功能健全，但運(yùn)動(dòng)能力受損)；失認(rèn)(感覺功能健全，但不能分辨或確定對象)；或執(zhí)行功能(即計(jì)劃、組織、排序、抽象)障礙。記憶力受損是指學(xué)習(xí)新信息或回想以前學(xué)習(xí)的信息的能力受損。
阿爾茨海默型癡呆的發(fā)作通常是漸進(jìn)的。持續(xù)性認(rèn)知減退(如記憶力受損和失語、失用、失認(rèn)或執(zhí)行功能障礙)的發(fā)作均導(dǎo)致社交或工作能力明顯受損。從以前的功能水平的顯著減退必定也存在。由于很難直接獲得阿爾茨海默氏病存在的病理學(xué)證據(jù)，因此只有在排除了其它癡呆病因時(shí)才能進(jìn)行診斷。具體地說，認(rèn)知缺陷并不是由于導(dǎo)致記憶力或認(rèn)知進(jìn)行性缺陷的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)狀況引起的。這些疾病可包括，例如，腦血管疾病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、硬膜下血腫、正常壓腦積水、或腦腫瘤。在阿爾茨海默型癡呆的診斷中，認(rèn)知缺陷也不是由已知會(huì)導(dǎo)致癡呆的全身性狀況(例如，甲狀腺機(jī)能減退、維生素B12缺乏、HIV感染、神經(jīng)梅毒、高鈣血癥、煙酸缺乏或葉酸缺乏)引起的。認(rèn)知缺陷也不是物質(zhì)或毒素(例如酒精或殺蟲劑)持續(xù)作用而引起的。譫妄可能與原有的阿爾茨海默型癡呆重疊，在這種情況下應(yīng)當(dāng)診斷“具有譫妄癥”的亞類。另一種DSM-IV Axis I疾病(例如“大抑郁”或精神分裂癥)也不能很好地解釋認(rèn)知缺陷。
除了癡呆，通常還發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏病患者有行為改變，包括精神病、抑郁、焦慮、人格改變和植物性神經(jīng)改變。例如參見，Engelborghs(1997)Acta Neurol．Belg．9767-84；Cummings(1996)Neurology 47876-883；Samson(1996)Eur．Neurol．36103-106．焦慮不安在阿爾茨海默氏病患者中是尤其常見的和持續(xù)性的(Devanand(1997)Arch．Gen．Psychiatry 54257-263)。
阿爾茨海默型癡呆通常具有相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。在大多數(shù)病例中，存在腦萎縮，與正常老化過程所預(yù)計(jì)的相比，皮質(zhì)溝較寬，腦室較大。這可通過計(jì)算機(jī)X線斷層術(shù)(CT)、核磁共振成像(MRI)、動(dòng)態(tài)敏感性對比(DSC)MRI、正電子發(fā)射X線斷層術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化X線斷層術(shù)(SPECT)來測定。顯微鏡檢查通常顯示出組織病理學(xué)變化，包括老年斑、神經(jīng)原纖維混亂、粒狀空泡變性(granulovasculardegeneration)、神經(jīng)元喪失、星形細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)增生和淀粉樣血管疾病。在皮質(zhì)神經(jīng)元中有時(shí)會(huì)看到Lewy體。例如參見，Dickson(1996)J．Neural Transm．Suppl．4731-46；Mega(1997)Neuroimage 5147-153。
阿爾茨海默型癡呆通常具有相關(guān)的體格檢查結(jié)果和一般內(nèi)科狀況。在疾病的前幾年，阿爾茨海默型癡呆伴有較少的運(yùn)動(dòng)和感覺征兆。在該疾病后期，可能會(huì)出現(xiàn)肌陣攣和步態(tài)失調(diào)。該病約有10％的個(gè)體出現(xiàn)發(fā)作。癡呆還伴有文化和年齡特征。阿爾茨海默型癡呆的晚期發(fā)作(65歲后)比早期發(fā)作更為常見。少數(shù)病例在50歲前發(fā)作。該疾病在女性中比在男性中稍為普遍。在65歲以上的人群中，估計(jì)有2-4％患有阿爾茨海默型癡呆。該病的流行隨年齡的增長而增加，尤其是在75歲以后。
阿爾茨海默型癡呆的病程是漸進(jìn)的，每年用例如MMSE等標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)手段測的點(diǎn)數(shù)少3至4點(diǎn)。然而，用本發(fā)明方法進(jìn)行早期診斷和治療仍然是關(guān)鍵，因?yàn)榘柎暮Ｄ桶V呆不能停止或逆轉(zhuǎn)。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，在最早出現(xiàn)疾病征兆時(shí)，例如當(dāng)個(gè)體的MMSE評分低于30時(shí)，給予糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。在另一個(gè)實(shí)例中，當(dāng)MMSE的評分約在21至29之間表明患者處于阿爾茨海默氏病早期時(shí)，給予糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。
發(fā)現(xiàn)有各種類型的缺陷。一種常見的方式隱襲起病，早期缺失的是近期的記憶力，然后數(shù)年后發(fā)展成失語、失用和失認(rèn)。一些個(gè)體在早期階段可能會(huì)表現(xiàn)出個(gè)性改變或較易發(fā)怒。在該疾病的較晚期，個(gè)體可能會(huì)產(chǎn)生步態(tài)和行動(dòng)障礙，最終變成啞巴和臥床不起。該疾病從癥狀發(fā)作到死亡的平均時(shí)間為8至10年。
與通常人相比，早期發(fā)作的阿爾茨海默型癡呆個(gè)體的生物學(xué)第一級親緣關(guān)系較有可能患該病。晚發(fā)作的情況可能也有遺傳成分。在一些家族中，已經(jīng)顯示出阿爾茨海默型癡呆是作為顯性性狀遺傳的，該性狀與幾個(gè)染色體有關(guān)，它們包括染色體21、14和19。然而，與具體的遺傳異常有關(guān)的病例比例還不知道。
c．多發(fā)梗塞性癡呆(血管型癡呆)的診斷和評價(jià)用本發(fā)明方法可治療與多發(fā)梗塞性癡呆相伴隨的癡呆(也稱為缺血性血管型癡呆或血管型癡呆)。血管型癡呆被認(rèn)為是阿爾茨海默氏病之后的第二種最常見的癡呆病因(Lowe(1998)Brain Pathol．8403-406)。從病因?qū)W上講，推測血管型癡呆與腦動(dòng)脈硬化有關(guān)(Lechner(1998)Neuroepidemiology 1710-13)。對于鑒別診斷，一個(gè)研究比較了多發(fā)梗塞性癡呆患者與阿爾茨海默氏病患者，發(fā)現(xiàn)患者在年齡、癡呆嚴(yán)重程度、教育年齡和性別上相符。多發(fā)梗塞性癡呆患者的口語流利程度比阿爾茨海默型癡呆患者差，但是自由回憶能力較好，回憶中斷較少，分辨記憶力較好(Lafosse(1997)Neuropsychology 1151-514-522)。多發(fā)梗塞性癡呆個(gè)體與阿爾茨海默氏病個(gè)體的另一比較發(fā)現(xiàn)，在反映第一級記憶以及第二級記憶中與癡呆有關(guān)缺陷的那些參數(shù)中沒有組差別；在臉部辨認(rèn)和對象回憶中沒有組差別，多發(fā)梗塞性癡呆患者比阿爾茨海默氏病患者的長處在于回憶單詞(Hassing(1997)Dement．Geriatr．Cogn．Disord．8376-383)。例如參見，Erkinjuntti(1997)Int．Psychogeriatr．9 Suppl 151-58；Konno(1997)Drugs Aging 11361-373。
DSM-IV指出，血管型癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括多種認(rèn)知缺陷的檢查結(jié)果，其表現(xiàn)為記憶力損傷以及一種或多種認(rèn)知障礙，包括失語、失用、失認(rèn)、或執(zhí)行功能障礙。在血管型癡呆中，認(rèn)知缺陷使記憶受損以及失語、失用、失認(rèn)或執(zhí)行功能障礙各自導(dǎo)致社交或職業(yè)功能明顯受損，并表現(xiàn)出從以前的功能水平明顯減退。
為了診斷血管型癡呆，必須有腦血管疾病的證據(jù)，即經(jīng)判斷與癡呆在病因?qū)W上有關(guān)的病灶性神經(jīng)病學(xué)征兆和癥狀或?qū)嶒?yàn)室數(shù)據(jù)。病灶性神經(jīng)病學(xué)征兆和癥狀包括伸肌足底反應(yīng)、假延髓病性麻痹、步態(tài)異常、深度腱反射增大(exaggeration of deeptendon reflexes)、或四肢軟弱、或表明腦血管疾病的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。對頭部進(jìn)行計(jì)算機(jī)X線斷層術(shù)(CT)、核磁共振成像(MRI)、動(dòng)態(tài)敏感性對比(DSC)MRI、正電子發(fā)射X線斷層術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化X線斷層術(shù)(SPECT)可證實(shí)大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的多發(fā)性血管病變。如果只在譫妄期間發(fā)生這些癥狀，則不診斷為血管型癡呆。然而，譫妄可能與原有的阿爾茨海默型癡呆重疊，在這種情況下應(yīng)當(dāng)診斷“具有譫妄癥”的亞類。
在血管型癡呆中用CT、MRI、PET等檢測到的CNS病變程度通常超過了在健康老年人腦中檢測到的變化程度(例如MRI掃描中的腦室周和白質(zhì)的超強(qiáng)度)。病變通常出現(xiàn)在白質(zhì)和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)中，包括皮質(zhì)下區(qū)域和核?？赡軙?huì)檢測到陳舊的梗塞(例如病灶性萎縮)證據(jù)，并發(fā)現(xiàn)更多近期的疾病。EEG檢查結(jié)果可能反映了腦中的病灶性病變。另外，可能有相關(guān)的心臟和全身性血管疾病的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)(例如ECG異常、腎衰竭的證據(jù))。
在血管型癡呆患者中發(fā)現(xiàn)的有關(guān)的體格檢查結(jié)果和常見醫(yī)學(xué)狀況包括常見的神經(jīng)學(xué)征兆(例如上述的反射異常、四肢軟弱、行走障礙)。通常有長時(shí)間動(dòng)脈壓過高(例如眼底異常、心臟擴(kuò)張)、心臟瓣膜疾病(例如心音異常)或顱外血管疾病(可能是腦栓子的來源)的證據(jù)。一次中風(fēng)可能會(huì)使精神狀態(tài)發(fā)生相對局限的變化(例如左半球損傷后的言語不能，或大腦后動(dòng)脈分布中的梗塞引起的遺忘疾病)，但是通常不會(huì)引起血管型癡呆，而血管型癡呆通常是發(fā)生多次中風(fēng)(通常在不同的時(shí)間)后產(chǎn)生的。
血管型癡呆的發(fā)作通常是突然的，然后是逐漸和波動(dòng)的過程，該過程的特征是功能迅速變化(而不是緩慢漸進(jìn))。然而，該過程可能是高度可變的，也可遇到逐漸減退的隱襲性起病。缺陷方式通常是“不完整的”，這取決于腦的哪一個(gè)區(qū)域被破壞。某些認(rèn)知功能可能在早期受到影響，而其它的保持相對不受損傷。
d．由于一般內(nèi)科狀況引起的癡呆的診斷和評價(jià)用本發(fā)明方法可治療與涉及認(rèn)知減退的退化性疾病相關(guān)的癡呆。雖然本發(fā)明不局限于任何具體的作用機(jī)理，但是給予GR拮抗劑可以抵消皮質(zhì)醇誘導(dǎo)癡呆的作用。如DSM-IV中所歸納的，在經(jīng)歷例如阿爾茨海默氏病、多發(fā)梗塞性癡呆、額顳性癡呆或其它狀況、毒素或損傷所致的認(rèn)知減退的個(gè)體中，推測是皮質(zhì)醇加劇并加速智力退化和認(rèn)知減退。認(rèn)為患過病的或受過損傷的腦易受進(jìn)一步傷害、疾病或毒性影響，例如受皮質(zhì)醇或其它糖皮質(zhì)激素的影響。在這些易受影響的患者中，認(rèn)為在“正?！狈秶鷥?nèi)的皮質(zhì)醇水平可能加速或加劇了認(rèn)知減退速度。因此，本發(fā)明方法涉及治療患有或易患任何形式癡呆(包括由于毒素、藥物副作用、損傷、一般內(nèi)科狀況引起的癡呆、額顳性癡呆等)的患者的癡呆癥。
本發(fā)明方法治療的癡呆包括范圍較廣的精神病和癥狀，包括上述DSM-IV中描述的由一般內(nèi)科狀況引起的那些。DSM-IV指出，除了有認(rèn)知缺陷和其它受損傷的發(fā)現(xiàn)外，還必須有在病因?qū)W上與癡呆有關(guān)的一般內(nèi)科狀況的病史、體格檢查結(jié)果或?qū)嶒?yàn)室發(fā)現(xiàn)。這些一般內(nèi)科狀況例如包括，HIV-1感染、腦外傷、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、A．皮克病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、正常壓腦積水、或腦腫瘤、硬膜下血腫、內(nèi)分泌病(甲狀腺機(jī)能減退)、血鈣過多、血糖過低、營養(yǎng)條件(如硫胺、煙酸或維生素B12缺乏)、感染(如神經(jīng)梅毒、隱球菌病)、腎或肝功能紊亂、其它神經(jīng)學(xué)疾病(如多發(fā)性硬化或罕見的貯積病)。
“皮克病”包括由非阿爾茨海默型癡呆組成的一組額顳癡呆(FTD)。它們的臨床特征是行為和個(gè)性改變導(dǎo)致表情淡漠和緘默癥。一種疾病與具有不同類型的潛在病理學(xué)的腦額葉、前顳葉以及前頂葉的進(jìn)行性萎縮有關(guān)。一種類型(額葉退化)的特征是外皮質(zhì)層的微空泡變性以及輕微的和主要是軟膜下的神經(jīng)膠質(zhì)增生以及神經(jīng)細(xì)胞的喪失。另一類型顯示了出現(xiàn)神經(jīng)元變性的經(jīng)皮層的組織空洞和鮮紅的神經(jīng)膠質(zhì)增生，其特征是存在tau和遍在蛋白陽性包涵體和αβ-晶體蛋白陽性氣球樣神經(jīng)元。這些變化稱為“皮克型組織學(xué)”，并形成了“皮克病”的最新定義。例如參見，Mann(1998)Brain Pathol．8325-338。
癡呆還可由物質(zhì)的攝入而引起(無論是藥物副作用、環(huán)境性中毒還是由于物質(zhì)的濫用)。DSM-IV將這種形式的癡呆分類為“物質(zhì)誘導(dǎo)的持續(xù)型癡呆”。這種形式的癡呆可伴隨酒精、吸入劑、安眠藥或抗焦慮藥的攝入而發(fā)生。據(jù)報(bào)道引起癡呆的藥物例如包括，抗驚厥藥和鞘內(nèi)氨甲喋呤(Femandez-Bouzas(1992)J．Neurosurg．Sci．36211-214)。據(jù)報(bào)道引起癡呆的毒素例如包括，鉛、汞、一氧化碳、有機(jī)磷酸鹽(例如殺蟲劑)和工業(yè)溶劑(例如參見，Lolin(1989)Hum Toxicol．8293-300)。
2．一般實(shí)驗(yàn)室方法許多實(shí)驗(yàn)室測試可用于協(xié)助對癡呆患者的診斷，了解進(jìn)展和預(yù)后，包括監(jiān)測如血液皮質(zhì)醇，藥物代謝，腦結(jié)構(gòu)和功能等參數(shù)，這些均可用來和本發(fā)明方法一起實(shí)施。這些程序是有幫助的，因?yàn)樗谢颊邔λ幬锏拇x和反應(yīng)各不相同。此外，這種監(jiān)測還因?yàn)楦鞣NGR拮抗劑的藥物動(dòng)力學(xué)各不相同而十分重要。不同患者和疾病狀況可能需要不同的給藥方案和制劑?？萍嘉墨I(xiàn)及專利文獻(xiàn)中對確定給藥方案和制劑的程序和方法有詳細(xì)的說明。以下是一些說明性的實(shí)施例。
a．測定血液皮質(zhì)醇水平已經(jīng)將不同的血液皮質(zhì)醇水平、尤其是高的皮質(zhì)醇水平，與癡呆以及認(rèn)知減退的速度和程度關(guān)聯(lián)起來。例如，在沒有載脂蛋白E4等位基因的患早期阿爾茨海默氏病的個(gè)體中，較高的基線皮質(zhì)醇量度與明顯較高的認(rèn)知功能減退速度有關(guān)。所以，血液皮質(zhì)醇監(jiān)測以及測定皮質(zhì)醇基線水平是一種有用的實(shí)驗(yàn)室測試，可協(xié)助對患者進(jìn)行診斷，治療和預(yù)后。有許多實(shí)驗(yàn)室測試可測定個(gè)體的血中皮質(zhì)醇是否正常，不足或過多。常用的是免疫試驗(yàn)，如放射免疫試驗(yàn)，因?yàn)樗鼈儨?zhǔn)確，簡便，而且便宜。因?yàn)槠べ|(zhì)醇循環(huán)水平是腎上腺皮質(zhì)功能的一個(gè)指標(biāo)，許多刺激和抑制測試，例如ACTH刺激，ACTH儲(chǔ)備，地塞米松抑制測試(例如參見，Greeenwald(1986)Am．J．Psychiatry 143442-446)，也可提供診斷、預(yù)后或其他信息，輔助本發(fā)明的方法。
試劑盒形式的此類試驗(yàn)之一是“雙抗體皮質(zhì)醇試劑盒TM”形式的放射性免疫試驗(yàn)(Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA，(1984)Acta Psychiatr．Scand70239-247)。該測試是一種競爭性放射性免疫試驗(yàn)，其中125I-標(biāo)記的皮質(zhì)醇與臨床樣品的皮質(zhì)醇競爭抗體位點(diǎn)。在該測試中，因?yàn)榭贵w的特異性以及無任何明顯的蛋白質(zhì)作用，所以無需預(yù)先抽提或稀釋血清和血漿樣品。下文實(shí)施例1對該實(shí)驗(yàn)有更詳細(xì)的說明。
b．測定血液／尿液的米非司酮水平因?yàn)榛颊叩拇x、清除速率、毒性水平等因潛在的原發(fā)或繼發(fā)疾病變化、用藥史、年齡、一般醫(yī)學(xué)狀況等而不同，所以可能有必要測定GR拮抗劑的血液和尿液水平?？萍嘉墨I(xiàn)和專利文獻(xiàn)中對此類監(jiān)測方法有詳細(xì)的說明。因?yàn)楸景l(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中是給予米非司酮來治療癡呆，因此在下文實(shí)施例中提供了一個(gè)測定血液和尿液中米非司酮水平的說明性實(shí)施例。
c．其他實(shí)驗(yàn)室方法由于癡呆可能與各種疾病、狀況以及藥物作用相關(guān)，因此許多附加的實(shí)驗(yàn)室測試可在診斷、療效、預(yù)后、毒性等方面用于輔助本發(fā)明方法。例如，已將高皮質(zhì)醇血癥與精神病和抑郁癥關(guān)聯(lián)起來，就可通過監(jiān)測和測定糖皮質(zhì)激素-敏感性變量來改善診斷和療效的評估，這類變量包括但不限于，空腹血糖、口服葡萄糖后的血糖，促甲狀腺素(TSH)血漿濃度，皮質(zhì)甾類結(jié)合球蛋白，促黃體生成素(LH)，睪酮-雌二醇-結(jié)合球蛋白和／或總睪酮和游離睪酮。監(jiān)測和測定GR拮抗劑代謝物生成、血漿濃度和清除速率，包括拮抗劑和代謝物尿液濃度的實(shí)驗(yàn)室測試也可用于實(shí)施本發(fā)明方法。例如，米非司酮有N-單甲基化和N-二甲基化兩種親水性代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物(除RU486外)的血漿和尿液濃度可用例如Kawai(1987)Pharmacol and ExperimentalTherapeutics 241401-406所述的薄層層析來測定。
3．用于治療癡呆的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑本發(fā)明提供了治療癡呆的方法，該方法使用各種能阻斷與皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物結(jié)合GR相關(guān)的生物學(xué)應(yīng)答的組合物或化合物?？萍技皩＠墨I(xiàn)中對本發(fā)明方法所用的GR活性拮抗劑有詳細(xì)的說明。以下是一些說明性實(shí)施例。
a．抗糖皮質(zhì)激素的甾體類GR拮抗劑在本發(fā)明的各實(shí)例中給予甾體類糖皮質(zhì)激素拮抗劑來治療癡呆。甾體類抗糖皮質(zhì)激素可通過修飾糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的基本結(jié)構(gòu)(即改變甾體骨架的形式)來獲得。皮質(zhì)醇的結(jié)構(gòu)可用多種方法加以修飾。兩種最熟知的改變皮質(zhì)醇甾體骨架結(jié)構(gòu)以生成糖皮質(zhì)激素拮抗劑的方法包括11-β羥基的修飾和17-β側(cè)鏈的修飾(例如參見，Lefebvre(1989)J．Steroid Biochem．33557-563)。
i．11-β羥基的去除或取代在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，給予的是甾體骨架經(jīng)過修飾、即11-β羥基被去除或取代的糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑。這類化合物包括天然的抗糖皮質(zhì)激素劑(包括去氧可的松(cortexolone)、孕酮和睪酮衍生物)和合成組合物(例如米非司酮)(Lefebvre等(1989)，同上)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例包括所有11-β芳基甾體骨架衍生物，因?yàn)檫@些化合物沒有結(jié)合孕酮受體(PR)的活性(Agarwal(1987)FEBS 217221-226)。另一優(yōu)選實(shí)施例是11-β苯基-氨基二甲基甾體骨架衍生物，即米非司酮，它既是有效的抗糖皮質(zhì)激素藥又是有效的抗孕酮藥。這些組合物起著可逆結(jié)合甾體受體的拮抗劑的作用。例如，當(dāng)甾體受體與11-β苯基-氨基二甲基甾體結(jié)合時(shí)，受體保持的構(gòu)象使之不能結(jié)合其天然配體(對GR來說就是皮質(zhì)醇)(Cadepond等，(1997)，同上)。
合成的11-β苯基-氨基二甲基甾體包括米非司酮(又稱RU486或17-β-羥基-11-β-(4-二甲基-氨基苯基)-17-α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮))。已知米非司酮是孕酮和糖皮質(zhì)激素(GR)受體的強(qiáng)拮抗劑。表現(xiàn)出GR拮抗劑作用的另一種11-β苯基-氨基二甲基甾體是RU009(RU39．009)，即11-β-(4-二甲基-氨基乙氧基苯基)-17-α-(丙炔基-17β-羥基-4，9-雌二烯-3-酮)(見Bocquel(1993)J．Steroid Biochem．Molec．Biol．45205-215)。另一種與RU486相關(guān)的GR拮抗劑是RU044(RU43．044)，即17β-羥基-17-α-19-(4-甲基-苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(Bocquel(1993)，同上)。另參見Teutsch(1981)Steroids38651-665；美國專利4，386，085和4，912，097。
實(shí)施例之一包括包含糖皮質(zhì)激素甾體基本結(jié)構(gòu)的組合物，它們是不可逆的抗糖皮質(zhì)激素劑。這類化合物包括皮質(zhì)醇的α-酮-甲烷磺酸酯衍生物，包括皮質(zhì)醇-21-甲磺酸酯(4-孕烯-11-β，17-α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲烷-磺酸酯)和地塞米松-21甲磺酸酯(16-甲基-9α-氟-1，4-孕甾二烯-11β，17-α，-21-三醇-3，20-二酮-21-甲烷磺酸酯)。參見Simons(1986)J．Steroid Biochem 2425-32(1986)；Mercier(1986)J．Steroid Biochem．2511-20；美國專利4，296，206。
ii．17-β側(cè)鏈基團(tuán)的修飾本發(fā)明還使用了通過對17-β側(cè)鏈基團(tuán)結(jié)構(gòu)作各種修飾獲得的甾體抗糖皮質(zhì)激素。這類化合物包括合成的抗糖皮質(zhì)激素劑，例如地塞米松-環(huán)氧丙酮(oxetanone)，地塞米松的各種17，21丙酮衍生物和17-β-羧酰胺衍生物(Lefebvre(1989)同上；Rousseau(1979)Nature 279158-160)。
iii．其他甾體骨架修飾用于本發(fā)明各實(shí)施例的GR拮抗劑包括能夠影響GR-激動(dòng)劑相互作用所致生物學(xué)應(yīng)答的各種甾體骨架修飾。甾體骨架拮抗劑可以是皮質(zhì)醇的各種天然或人工改變形式，例如沒有C-19甲基的腎上腺甾體，例如19-去甲脫氧皮質(zhì)甾酮和19-去甲孕酮(Wynne(1980)Endocrinology 1071278-1280)。
一般說來，11-β側(cè)鏈取代基，尤其是該取代基的大小，可能在一定程度上決定了甾體的抗糖皮質(zhì)激素活性程度。甾體骨架A環(huán)上的取代可能也很重要。與含17-丙炔基側(cè)鏈的化合物相比，17-羥基丙烯基側(cè)鏈通常降低抗糖皮質(zhì)激素活性。
b．非甾體抗糖皮質(zhì)激素拮抗劑本發(fā)明方法還使用非甾體類糖皮質(zhì)激素拮抗劑來治療癡呆。這包括合成的蛋白質(zhì)模擬物和類似物，包括部分肽性，擬肽性和非肽性分子實(shí)體。例如，用于本發(fā)明的寡肽模擬物包括(α-β-不飽和的)肽磺酰胺，N-取代的甘氨酸衍生物，寡聚氨基甲酸酯，寡聚脲肽模擬物，肼基肽，寡砜等(例如參見，Amour(1994)Int．J．Pept．Protein Res．43297-304；de Bont(1996)Bioorganic&Medicinal Chem．4667-672)?？捎媒M合化學(xué)領(lǐng)域熟知的技術(shù)來建立并篩選大型合成分子文庫，例如參見van Breemen(1997)Anal．Chem 692159-2164；Lam(1997)Anticancer Drug Des 12145-167(1997)。用計(jì)算機(jī)程序聯(lián)合組合化學(xué)(組合文庫)篩選方法可設(shè)計(jì)出GR特異性擬肽(Murray(1995)J．ofComputer-Aided Molec．Design 9381-395)；Bohm(1996)J．of Computer-Aided Molec．Design 10265-272)。這類“合理的藥物設(shè)計(jì)”有助于設(shè)計(jì)出肽的同分異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體，包括環(huán)異構(gòu)體，retro-inverso異構(gòu)體，反回異構(gòu)體等(如Chorev(1995)TibTech13438-445中所討論)。
c．鑒定糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑因?yàn)槌鲜龌衔锖徒M合物之外，各種GR拮抗劑均可在本發(fā)明方法中用于治療癡呆，因此本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠確定其他可用的GR拮抗劑。有許多此類常規(guī)和熟知的方法可以使用，并在科技和專利文獻(xiàn)中有詳細(xì)的記載。它們包括用于鑒定其他GR拮抗劑的體外和體內(nèi)試驗(yàn)。以下是一些說明性實(shí)施例。
可用來鑒定本發(fā)明所述GR拮抗劑的一種實(shí)驗(yàn)是根據(jù)Granner(1970)Meth．Enzymol．15633中所述的方法測定推定的GR拮抗劑對酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性的作用。該分析的基礎(chǔ)是測定大鼠肝細(xì)胞瘤的細(xì)胞(RHC)培養(yǎng)物中肝酶酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)活性。TAT催化酪氨酸代謝中的第一步，它由肝細(xì)胞和肝細(xì)胞瘤細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)誘導(dǎo)產(chǎn)生。這種活性在細(xì)胞提取物中很容易測定。TAT將酪氨酸的氨基轉(zhuǎn)化成2-氧代戊二酸，同時(shí)形成對羥基苯基丙酮酸鹽，后者在堿溶液中轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的對羥基苯甲醛，其可在331nm處測定吸光度定量。將推定的GR拮抗劑與皮質(zhì)醇同時(shí)體外或體內(nèi)給予完整肝臟，或肝細(xì)胞瘤細(xì)胞或細(xì)胞提取物。當(dāng)某化合物的給予，與對照(即僅加皮質(zhì)醇或GR激動(dòng)劑)相比，降低了誘導(dǎo)產(chǎn)生的TAT活性時(shí)，則鑒定該化合物為GR拮抗劑(另見Shirwany(1986)“肝細(xì)胞質(zhì)糖皮質(zhì)激素受體的糖皮質(zhì)激素體內(nèi)調(diào)節(jié)及其與酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)的關(guān)系”Biochem．Biophys．Acta．886162-168)。
能夠鑒定本發(fā)明方法所用組合物的除TAT測定之外的許多其他試驗(yàn)以體內(nèi)糖皮質(zhì)激素活性為基礎(chǔ)。例如，可以用測定某推定的GR拮抗劑抑制胞內(nèi)DNA對3H-胸腺嘧啶核苷攝入的試驗(yàn)，而這種吸收由糖皮質(zhì)激素所刺激?；蛘?，推定的GR拮抗劑可與3H-地塞米松競爭與肝細(xì)胞瘤組織培養(yǎng)物中的GR結(jié)合(參見例如Choi(1992)“甾體型20-羧酰胺在大鼠肝細(xì)胞瘤組織培養(yǎng)細(xì)胞中的酶誘導(dǎo)和受體結(jié)合親和力”，Steroids 57313-318)。另一個(gè)例子是，可利用推定的GR拮抗劑阻滯核中3H-地塞米松-GR復(fù)合物結(jié)合的能力(Alexandrova(1992)“RU486對激動(dòng)劑通過糖皮質(zhì)激素受體誘導(dǎo)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的拮抗作用的持續(xù)時(shí)間”J．Steroid Biochem．Mol．Biol．41723-725)。要進(jìn)一步鑒定推定的GR拮抗劑，還可采用能利用受體結(jié)合動(dòng)力學(xué)區(qū)分糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和拮抗劑的動(dòng)力學(xué)測定(Jones(1982)Biochem J．204721-729)。
在另一說明性實(shí)施例中，可用Daune(1977)Molec．Pharm．13948-955和美國專利4，386，085中描述的試驗(yàn)來鑒定抗糖皮質(zhì)激素活性。簡言之，將切除了腎上腺的大鼠胸腺細(xì)胞培養(yǎng)在含地塞米松和不同濃度測試化合物(即推定的GR拮抗劑)的營養(yǎng)培養(yǎng)基中。在細(xì)胞培養(yǎng)物中加入3H-尿甙，繼續(xù)培養(yǎng)，然后測定放射性標(biāo)記在聚核苷酸中的摻入程度。糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑減少了3H-尿甙的摻入量。而GR拮抗劑將抵消這一作用。
關(guān)于可用于本發(fā)明方法的其他化合物，以及這類化合物的鑒定和制造方法，可參見美國專利4，296，206(見前文)；4，386，085(見前文)；4，447，424；4，477，445；4，519，946；4，540，686；4，547，493；4，634，695；4，634，696；4，753，932；4，774，236；4，808，710；4，814，327；4，829，060；4，861，763；4，912，097；4，921，638；4，943，566；4，954，490；4，978，657；5，006，518；5，043，332；5，064，822；5，073，548；5，089，488；5，089，635；5，093，507；5，095，010；5，095，129；5，132，299；5，166，146；5，166，199；5，173，405；5，276，023；5，380，839；5，348，729；5，426，102；5，439，913；和5，616，458；和WO96／19458，該國際申請描述的是非甾體化合物，它們是甾體受體的高親和力、高選擇性調(diào)節(jié)劑(拮抗劑)，例如6-取代-1，2-二氫-N-1-保護(hù)的喹啉。
4．用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療與癡呆相關(guān)的狀況和疾病將抗糖皮質(zhì)激素劑如米非司酮配成藥物，用于本發(fā)明方法來治療癡呆。能夠阻斷與皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物結(jié)合于GR有關(guān)的生物應(yīng)答的各種組合物或化合物都可用作本發(fā)明中的藥劑。有關(guān)確定GR拮抗劑用藥方法和配方以實(shí)施本發(fā)明方法的常規(guī)手段在專利和科技文獻(xiàn)中有詳細(xì)的說明，以下是一些說明性實(shí)施例。
a．糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑作為藥物組合物本發(fā)明方法所用的GR拮抗劑可通過本領(lǐng)域熟知的任何方式，例如腸胃外，外用，口服或局部給予(諸如通過氣溶膠或透皮)來給予。本發(fā)明提供了預(yù)防和／或治療方法。作為藥劑的GR拮抗劑可以各種單位劑型給予，這取決于狀況或疾病以及癡呆的嚴(yán)重程度，各患者的一般醫(yī)學(xué)狀況，根據(jù)以上情況得出的優(yōu)選給藥方法等。配制和給藥技術(shù)的細(xì)節(jié)在專利和科技文獻(xiàn)中有詳細(xì)說明，例如參見最新版的“雷明頓藥物科學(xué)”(Maack Publishing Co．，Easton PA)(″Remington′s″)。
GR拮抗劑藥劑可按照制藥業(yè)常規(guī)方法來制備。這類藥物可含有甜味劑，賦味劑，色素和防腐劑。各種GR拮抗劑制劑都可與適用于生產(chǎn)的藥學(xué)上可接受的無毒賦形劑混合。
口服藥劑可用本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體配制成適合的劑量。所述的載體使藥劑能配成適于患者攝入的單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、糖衣劑、膠囊、液劑、錠劑、凝膠、糖漿、助懸劑等?？诜巹┑墨@得可以是將GR拮抗劑與固體賦形劑混合，或任選地研磨所得混合物，根據(jù)需要加入合適的其他化合物后將混合物顆粒加工成片劑或糖衣劑的芯。合適的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質(zhì)填充劑，其包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物的淀粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；和樹膠，包括阿拉伯樹膠和西黃蓍膠；以及蛋白質(zhì)，例如明膠和膠原蛋白。如有必要，可添加崩解劑和助溶劑，例如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。
給糖衣劑的內(nèi)芯包上合適的包衣，例如濃縮糖溶液，其中還可含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮，聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和／或二氧化鈦；漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了識(shí)別產(chǎn)品或表示活性化合物的量(即劑量)，可在片劑或糖衣劑的包衣中添加染料或色素。本發(fā)明的藥劑還可口服，例如是明膠制成的推合式膠囊，以及明膠和包衣(例如甘油或山梨醇)制成的密封軟膠囊。推合式膠囊可包含與填充劑或粘合劑(如乳糖或淀粉)，潤滑劑(滑石粉或硬脂酸鎂)和任選的穩(wěn)定劑相混合的GR拮抗劑。在軟膠囊中，GR拮抗劑化合物可溶解或懸浮在合適的液體中，所述液體例如是脂肪油，液體石蠟或液體聚乙二醇，其中可含或不含穩(wěn)定劑。
本發(fā)明水懸浮液中含有的GR拮抗劑與制備水懸浮液的合適賦形劑相混合。這樣的賦形劑包括助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；和分散劑或潤濕劑，例如天然的磷脂(例如卵磷脂)，烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七亞乙氧基鯨蠟醇)，環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和脫水己糖醇所衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種色素，一種或多種賦味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、阿斯帕坦或糖精?？烧{(diào)節(jié)制劑的容積滲摩爾濃度。
油懸浮液可通過將GR拮抗劑懸浮在花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油等植物油，或液體石蠟之類的礦物油或其混合物中來制得。油懸浮液中可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳?，如甘油、山梨醇或蔗糖，來提供適口的口服制劑。這些制劑通過添加抗氧化劑如抗壞血酸來保存。作為注射用油性載體的一個(gè)例子，參見Minto(1997)J．Pharmacol．Exp．Ther．28193-102。本發(fā)明藥劑可以是水包油乳液。油相可以是上述植物油或礦物油，或其混合物。合適的乳化劑包括天然樹膠如阿拉伯樹膠和西黃蓍膠，天然磷脂如大豆卵磷脂，脂肪酸與己糖醇酐的酯或部分酯如失水山梨醇單油酸酯，以及這些部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。乳劑中還可含有甜味劑和賦味劑，配成糖漿或酏劑。這類制劑還可含有潤藥，防腐劑，或色素。
適用于加入水制成水懸浮液的本發(fā)明可分散粉末和顆?？赏ㄟ^GR拮抗劑與分散劑、助懸劑和／或潤濕劑以及一種或多種防腐劑混合配制而成。前文已經(jīng)例舉了合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑。還可以加有其他賦形劑，例如甜味劑、賦味劑和色素。
本發(fā)明的GR拮抗劑可以栓劑形式直腸給藥。這些制劑可通過將藥物與適宜的無刺激賦形劑混合來制備，所述的適宜賦形劑在常溫下是固體，直腸溫度下是液體，因此能在直腸中融化釋放出藥物。此類物質(zhì)是可可脂和聚乙二醇。
本發(fā)明的GR拮抗劑還可以進(jìn)行鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)給藥，劑型包括栓劑、吹入劑、粉劑和噴霧劑(例如甾體吸入劑，參見Rohatagi(1995)J．Clin．Pharmacol．351187-1193；Tjwa(1995)Ann．Allergy Asthma Immunol．75107-111)。
本發(fā)明的GR拮抗劑能透皮輸送，通過局部途徑輸送，配成涂藥棒、溶液、懸浮液、乳劑、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、凍膠、涂劑、粉劑和噴霧劑。本發(fā)明的GR拮抗劑還可通過微球來傳遞，以使藥物在皮下緩慢釋放。例如，米非司酮可通過透皮內(nèi)注射含藥物(如米非司酮)的微球來給予，該藥物能在皮下緩慢釋放(參見Rao(1995)J．Biomater Sci．Polym．Ed．7623-645；有關(guān)可生物降解和可注射的凝膠劑，參見Gao(1995)Pharm．Res．12857-863(1995)；或，有關(guān)口服用微球，例如參見Eyles(1997)J．Pharm．Pharmacol．49669-674)。透皮和皮內(nèi)途徑都能提供為期數(shù)周或數(shù)月的恒定藥物輸送。
本發(fā)明的GR拮抗劑藥劑還可以鹽形式提供，并能與許多酸來形成該鹽，這些酸例如但不限于鹽酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，琥珀酸等。鹽在呈相應(yīng)游離堿形式的水性或其他質(zhì)子性溶劑中更易溶解。此外，較好的制劑可以是凍干粉劑，含于1mM-50mM組氨酸，0．1％-2％蔗糖，2％-7％甘露醇中，pH4．5-5．5，使用前與緩沖液混合。
在另一實(shí)例中，本發(fā)明的GR拮抗劑制劑可用于腸胃外給予，例如靜脈給予或注入體腔或某器官的腔。給藥用制劑通常含有GR拮抗劑(例如米非司酮)溶于藥學(xué)上可接受的載體而成的溶液?？刹捎玫目山邮艿妮d體和溶劑是水和Ringer′s溶液以及等滲氯化鈉。另外，可常規(guī)采用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為了該目的可采用任何無刺激性的固定油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸同樣可用于制備注射劑。這些溶液是無菌的，且通常沒有不需要的物質(zhì)。這類制劑可用熟知的常規(guī)滅菌方法來滅菌。制劑可含有近似生理環(huán)境所需的藥學(xué)上可接受的輔助性物質(zhì)，例如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。這類制劑中GR拮抗劑濃度的范圍很廣，主要根據(jù)液體體積、粘度、體重等，結(jié)合所選的特定給藥形式和患者需要來選擇。對于靜脈內(nèi)給藥，制劑可以是無菌的可注射制劑，如無菌的可注射水性或油性懸浮液。該懸浮液可根據(jù)已知的技術(shù)用那些適合的分散劑或潤濕劑以及助懸劑來配制。無菌的可注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑(如1，3-丁二醇溶液)中的無菌可注射溶液或懸浮液。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明GR拮抗劑制劑可用能與細(xì)胞膜融合或被胞吞的脂質(zhì)體來輸遞，即，利用與脂質(zhì)體連接的配體或直接與寡核苷酸連接的配體，該配體會(huì)與細(xì)胞表面膜蛋白受體結(jié)合而導(dǎo)致胞吞。利用脂質(zhì)體，尤其是當(dāng)脂質(zhì)體表面攜帶著靶細(xì)胞的特異性配體時(shí)，或者另外該配體優(yōu)先導(dǎo)向特定器官時(shí)，就能使GR拮抗劑在體內(nèi)集中釋放到靶細(xì)胞內(nèi)。例如參見Al-Muhammed(1996)J．Microencapsul．13293-306；Chonn(1995)Curr．Opin．Biotechnol．6698-708；Ostro(1989)Am．J．Hosp．Pharm．461576-1587。
b．確定糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的給藥方案本發(fā)明方法治療癡呆，即防止和減緩癡呆的發(fā)作，或降低認(rèn)知減退的嚴(yán)重程度。足以達(dá)到以上目的的GR拮抗劑量稱為“治療有效量”。以上用途有效的劑量分配和數(shù)量，即“給藥方案”，將取決于多種因素，包括疾病或狀況的階段，疾病或狀況的嚴(yán)重程度，患者的總體健康狀況，患者的生理狀況，年齡等。在計(jì)算某患者的給藥方案時(shí)，還要考慮給藥方式。
給藥方案還必須考慮到藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即本領(lǐng)域中熟知的GR拮抗劑吸收速度，生物利用度，代謝，清除率等(例如參見，Hidalgo-Aragones(1996)J．Steroid Biochem．Mol．Biol．58611-617；Groning(1996)Pharmazie 51337-341；Fotherby(1996)Contraception 5459-69；Johnson(1995)J．Pharm．Sci．841144-1146；Rohatagi(1995)Pharmazie 50610-613；Brophy(1983)Eur．J．Clin．Pharmacol．24103-108；最新版的Remington′s同上)。例如，在一個(gè)研究中，低于0．5％的日劑量的米非司酮隨尿液排出；藥物與循環(huán)白蛋白廣泛結(jié)合(參見Kawai(1989)同上)。目前的技術(shù)狀況使得醫(yī)師能針對每位患者、GR拮抗劑和待治的疾病或狀況來確定給藥方案。作為一個(gè)說明性實(shí)施例，以下針對米非司酮的指導(dǎo)可作為確定在實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)給予各種GR拮抗劑的給藥方案(即劑量分配和劑量水平)的指導(dǎo)。
根據(jù)患者所需且能耐受的劑量和頻率可一次或多次給予米非司酮制劑。該制劑必須提供能有效治療癡呆的足量活性藥物，即米非司酮。因此，一種用于口服米非司酮的典型藥劑其每日用量約為每千克體重0．5-20毫克。在另一個(gè)實(shí)例中，每日每千克患者體重服用劑量約為1至4毫克?？梢圆捎酶偷挠昧?，尤其當(dāng)將藥物給予解剖學(xué)隔離的部位例如腦脊液(CSF)空間，而不是口服進(jìn)入血液、體腔或器官腔時(shí)。在局部給藥時(shí)可以采用高得多的劑量。制備可腸胃外給藥的GR拮抗劑制劑的實(shí)際方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并在例如《雷明頓藥物科學(xué)》(同上)的文獻(xiàn)中有更詳細(xì)的記載。另見Nieman，“受體介導(dǎo)的抗甾體作用”Agarwal等編，DeGruyter，NewYork(1987)。
在將含有本發(fā)明GR拮抗劑的藥物配制入藥學(xué)上可接受的載體內(nèi)后，將它放在合適的容器內(nèi)，貼上標(biāo)簽說明治療的適應(yīng)癥。就給予GR拮抗劑而言，這樣的標(biāo)簽將包含，例如，有關(guān)給藥用量、頻率和方法的說明。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明提供了一個(gè)用于治療人癡呆的試劑盒，該試劑盒包括GR拮抗劑和說明GR拮抗劑的適應(yīng)癥、劑量和給藥方案的說明材料。
應(yīng)當(dāng)知道，本文描述的例子和實(shí)例僅以說明為目的，在其基礎(chǔ)上的各種修改對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說將是顯而易見的，并且都包括在本申請與所附權(quán)利要求的精神和范圍內(nèi)。
實(shí)施例以下實(shí)施例用于說明而不是限定本發(fā)明。
實(shí)施例1用米非司酮治療癡呆以下實(shí)施例詳細(xì)說明了證明本發(fā)明方法是治療癡呆的有效方法的研究。
研究背景該研究證明，每日給予劑量約為200毫克的糖皮質(zhì)激素受體(GR)拮抗劑－米非司酮是減緩阿爾茨海默氏病早期認(rèn)知減退的有效治療方法。
患者的選擇該項(xiàng)研究中的患者經(jīng)用主觀性和客觀性標(biāo)準(zhǔn)(包括上述國立神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究院(National Institute of Neurological Diseases and Stroke，NINCDS)以及DSM-IV提出的標(biāo)準(zhǔn))診斷為患有早期阿爾茨海默氏病。所有患者均書面同意斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心人體試驗(yàn)委員會(huì)(Human Subjects Committee at Stanford University Medical Center)認(rèn)證的協(xié)議。
只有經(jīng)診斷患有阿爾茨海默型癡呆并經(jīng)兩位精神病醫(yī)生確認(rèn)的患者才可參加本次研究。只選出處于該疾病相對早期階段的患者，即，本研究僅僅包括癡呆未進(jìn)一步發(fā)展到晚期的個(gè)體。例如，如果個(gè)體在Folstein Mini精神狀態(tài)檢查中的評分至少為21分，則認(rèn)為該患者處于阿爾茨海默氏病早期。研究對象的MMSE評分至少為21的要求確保了他／她處于該疾病的較早期，從而能計(jì)算出合理的時(shí)間長度。
患有已知的內(nèi)分泌疾病或任何顯著內(nèi)科疾病的患者被排除在外。不允許攜帶ApoE e4等位基因的阿爾茨海默氏病個(gè)體參加本研究。每日服用3盎司以上酒精或具有酒癮史的對象也被排除在外。
實(shí)驗(yàn)室測試以下午的皮質(zhì)醇測定作為本研究的基線皮質(zhì)醇測定(在第0天進(jìn)行)。在接受藥劑或安慰劑一周后開始(第14天)，每次門診直至研究結(jié)束，允許研究對象作為門診病人進(jìn)行血液測試和心理學(xué)和認(rèn)知評價(jià)。其余的四個(gè)月患者每四周返回一次。從1300-1600，每半小時(shí)連續(xù)測定皮質(zhì)醇水平；從1300-1600每小時(shí)連續(xù)測定血漿ATCH。另外，取血進(jìn)行CBC differential and Chem 20 lab測試。這些血液學(xué)測試將在第0、14和28天第一次給藥(藥劑或安慰劑)之前進(jìn)行，然后每四周進(jìn)行一次，直至研究結(jié)束(總共6個(gè)月)。第7天后的每次門診將采用以下方案。
時(shí)間 動(dòng)作1130 接待(門診病人)1145 給予體格和認(rèn)知癥狀檢查單1200 午餐1245 放置靜脈內(nèi)采血針及管線1300-1600每半小時(shí)抽血測定皮質(zhì)醇1300-1600每小時(shí)抽血進(jìn)行ACTH測定1600 接受米非司酮或安慰劑(供應(yīng)28天)如有副作用，每次門診時(shí)碰見該對象的所有研究調(diào)查人員將仔細(xì)記錄該副作用。研究醫(yī)生將在該過程期間監(jiān)測每個(gè)對象，并對不良反應(yīng)采取合適的行動(dòng)。
測定血液皮質(zhì)醇水平用“雙抗體皮質(zhì)醇試劑盒TM”(Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA)測定血液皮質(zhì)醇水平。該測試是一種競爭性放射性免疫試驗(yàn)，125I-標(biāo)記的皮質(zhì)醇與臨床樣品的皮質(zhì)醇競爭抗體位點(diǎn)，該測試基本上按照制造商的說明用其提供的試劑來進(jìn)行。簡言之，靜脈穿刺采集血液，將血清與血細(xì)胞分離。樣品在2-8℃保存可多達(dá)7天，若-20℃冷凍，則可保存長達(dá)2個(gè)月。試驗(yàn)前，通過溫和回蕩或倒轉(zhuǎn)讓樣品升至室溫(15-28℃)。每支試管加25μl血清，16支試管一式兩份。由制備的校準(zhǔn)試管計(jì)算皮質(zhì)醇濃度。凈計(jì)數(shù)等于平均CPM減平均非特異性CPM。通過標(biāo)準(zhǔn)曲線上的內(nèi)插法估計(jì)未知樣品的皮質(zhì)醇濃度(Dudley等，(1985)Clin．Chem．311264-1271)。
米非司酮的給藥方案和給予在本研究中采用糖皮質(zhì)激素受體(GR)拮抗劑米非司酮。其每日的給藥劑量為200毫克。參加研究7天后，將患者隨機(jī)分成兩組。第一組中的個(gè)體每日給予200毫克米非司酮，持續(xù)6個(gè)月。每日給予第二組中個(gè)體安慰劑，持續(xù)6個(gè)月。對象和研究者均不知道患者接受何種化合物。
米非司酮片劑由中國上海華聯(lián)藥物有限公司(目前唯一的RU486供應(yīng)商)供應(yīng)。
評價(jià)癡呆的治療為了描述與阿爾茨海默氏病中患者血中皮質(zhì)醇過多有關(guān)的特異性認(rèn)知缺陷以及米非司酮減緩或削弱阿爾茨海默型癡呆進(jìn)展和程度的能力，對所有對象進(jìn)行正式的精神病學(xué)評價(jià)和一組神經(jīng)-心理測試和評價(jià)(包括MMSE)。這些測試和診斷評價(jià)將在基線(患者參加研究時(shí))以及頭6個(gè)月后(此時(shí)患者停止服藥)進(jìn)行。測試組包括測定言語和非言語的記憶；執(zhí)行功能，如抽象推理和解決問題；語言，包括面對面說名字和單詞的流利程度；視覺辨認(rèn)能力和視覺知覺能力；和注意力。
結(jié)果這些數(shù)據(jù)證明，每日約200毫克范圍內(nèi)的米非司酮是降低阿爾茨海默氏病認(rèn)知減退速度的有效而安全的治療方法。
應(yīng)當(dāng)理解，此處描述的實(shí)施例和實(shí)例僅是為了說明本發(fā)明，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠根據(jù)這些進(jìn)行各種修改，這些變化都屬于本申請的精神和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種治療經(jīng)診斷有癡呆癥狀的個(gè)體癡呆的方法，該方法是給予治療癡呆有效量的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中當(dāng)個(gè)體在Folstein Mini精神狀態(tài)檢查中的評分低于30時(shí)給予糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中當(dāng)Folstein Mini精神狀態(tài)檢查中的評分在21至29之間而表明個(gè)體處于阿爾茨海默氏病早期時(shí)，給予糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中癡呆與選自阿爾茨海默氏病和多發(fā)梗塞性癡呆的狀況相關(guān)。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中癡呆與阿爾茨海默氏病相關(guān)，并伴有載脂蛋白E4等位基因缺失或缺少載脂蛋白E4的表達(dá)。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包含甾體骨架，該甾體骨架的11-β位有至少一個(gè)含苯基的部分。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中甾體骨架11-β位的含苯基部分是二甲基氨基苯基部分。
8．根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包含米非司酮。
9．根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
10．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的每日給藥量為每千克體重0．5至20毫克。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的每日給藥量為每千克體重1至10毫克。
12．根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的每日給藥量為每千克體重1至4毫克。
13．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中每日給藥一次。
14．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中給藥方式為口服。
15．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中給藥方式為透皮時(shí)間、噴霧懸浮液施加或氣溶膠噴霧施加。
16．一種治療人癡呆的試劑盒，該試劑盒含有糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和說明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、給藥劑量和方案的說明材料。
17．根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其中說明材料指明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的每日給藥量為每千克體重0．5-20毫克。
18．根據(jù)權(quán)利要求17所述的試劑盒，其中說明材料指明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的每日給藥量為每千克體重1-10毫克。
19．根據(jù)權(quán)利要求18所述的試劑盒，其中說明材料指明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的每日給藥量為每千克體重1-4毫克。
20．根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其中說明材料指出皮質(zhì)醇對癡呆患者認(rèn)知減退速度有作用，且糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可用來治療癡呆。
21．根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其中說明材料指出糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可用來治療沒有載脂蛋白E4等位基因的阿爾茨海默氏病早期患者。
22．根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其中糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是米非司酮。
23．根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其中米非司酮是片劑形式。
全文摘要
本發(fā)明總的涉及精神病學(xué)領(lǐng)域。具體地說,本發(fā)明涉及這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn),即,抑制皮質(zhì)醇與其受體結(jié)合的藥物可用于治療癡呆。這些方法中可采用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑——米非司酮。本發(fā)明還提供了治療人癡呆的試劑盒,該試劑盒包括糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑和指明該糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、給藥劑量和方案的說明材料。
文檔編號(hào)A61K31/569GK1292701SQ9881404
公開日2001年4月25日 申請日期1998年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月15日
發(fā)明者A·F·沙茨伯格, J·K·貝拉諾夫 申請人:利蘭·斯坦福青年大學(xué)托管委員會(huì)