專利名稱：：軟質(zhì)顆粒狀藥劑以及它的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于軟質(zhì)顆粒狀藥劑，詳細(xì)地說是關(guān)于一種吸入劑，其特點(diǎn)是制劑工藝簡單、并且服用者也容易吸入的軟質(zhì)顆粒狀藥劑。作為以前的技術(shù)，分別被公開的有例如日本國特許出愿公開昭和48年18420號(hào)專利(與英國專利第1381872號(hào)相對應(yīng))，將具有0.01～10μm范圍實(shí)用粒度的固體藥物，同具有80～150μm范圍實(shí)用粒度的載體(無機(jī)鹽類、糖類等)簡單地進(jìn)行混合后形成的吸入用給藥組合物；日本國特許出愿公開昭和52年83920號(hào)專利以及英國專利第1520247號(hào)，公開由具有至少90％10μm以下的粒徑的無數(shù)個(gè)藥物粒子的凝聚體組成，并且具有10～1000μm粒徑的吸入給藥用軟質(zhì)顆粒以及它的制造方法；另外日本國特許出愿公表平成9年504225號(hào)專利(與歐洲專利第721332號(hào)相對應(yīng))，公開有適用于吸入給藥的藥物凝聚塊或顆粒的形成方法。這些專利對消除上述的問題方面還不能說十分滿意。本發(fā)明從上述觀點(diǎn)出發(fā)，將提供一種能夠在制劑學(xué)方面工藝簡單、并且即使改變吸入速度時(shí)也對藥劑的噴霧量影響較小，藥物高效率地被噴霧，高效率地將藥物送達(dá)支氣管、細(xì)支氣管、肺泡的適用部位的吸入劑作為研究課題。本發(fā)明者為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)將具有自凝聚能力的藥物化合物與糖，例如用溶解或者混懸狀態(tài)進(jìn)行混合，通過將其干燥物的細(xì)粉碎物轉(zhuǎn)動(dòng)，能夠得到軟質(zhì)顆粒狀藥劑，解決了上述問題，完成了本發(fā)明。本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑，是含有具有自凝聚能力的藥物化合物和糖的物質(zhì)，更具體地說，是含有具有自凝聚能力的藥物化合物粒子和糖粒子的凝聚體的物質(zhì)。在此說明書中，所謂具有自凝聚能力的藥物化合物是指藥物化合物本身自體具有自凝聚能力、或者將它微粉化后的物質(zhì)具有自凝聚能力。另外，所謂軟質(zhì)顆粒狀藥劑，是指平均粒徑約100μm～1mm的粒子，在稱量、向吸入器具中的填充等通常的工藝操作中不破碎，但在服用時(shí)于吸入器具內(nèi)根據(jù)目的，粒子的大小可以容易地破碎。本發(fā)明的吸入劑是使用了上述軟質(zhì)顆粒狀藥劑的物質(zhì)。本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑的制造方法，其特征是將具有自凝聚能力的藥物化合物溶解或者混懸在溶解了糖的溶液中，干燥此溶解液或者混懸液，微粉碎得到的干燥物，使此微粉碎物轉(zhuǎn)動(dòng)。作為其它的方法，將具有自凝聚能力的藥物化合物和糖的均勻混合物進(jìn)行微粉碎后的物質(zhì)，或者在微粉碎后的該藥物化合物中將糖均勻地混合進(jìn)來，通過使其轉(zhuǎn)動(dòng)，也可以得到本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑。本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑的制造方法為根據(jù)使用的藥物化合物的溶解特性，采用例如將糖溶解在水中，在其中加入用例如乙醇等溶解后的藥物化合物進(jìn)行混合；或者將糖溶解在水中，在其中加入藥物化合物，使其溶解或混懸后，用真空干燥等的手段使其進(jìn)行干燥后的物品，用噴射式研磨機(jī)等的粉碎機(jī)，優(yōu)選微粉碎到10μm以下之后，將得到的微粉碎物導(dǎo)入例如轉(zhuǎn)動(dòng)滾筒中，例如在滾筒轉(zhuǎn)動(dòng)速度為10rpm～50rpm，微粉碎物的滯留時(shí)間為20分～60分，溫度為室溫的條件下進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)。通過此轉(zhuǎn)動(dòng)操作藥物化合物粒子和糖粒子凝聚，能夠得到具有適當(dāng)粒徑的軟質(zhì)顆粒狀藥劑。作為其它的制造方法，將粒徑100μm左右的藥物化合物和糖均勻地混合之后，此混合物一直粉碎到平均粒徑10μm以下，得到的微粉碎物導(dǎo)入轉(zhuǎn)動(dòng)滾筒中，以下按照上述記載的方法能夠得到目的物軟質(zhì)顆粒狀藥劑?；蛘?，將藥物化合物一直粉碎到粒徑10μm以下，此微粉碎物和糖均勻地混合后，導(dǎo)入轉(zhuǎn)動(dòng)滾筒中，以下按照上述記載的方法能夠得到目的物軟質(zhì)顆粒狀藥劑。象這個(gè)樣得到的本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑的平均粒徑在約100μm～1mm的范圍內(nèi)，但為了使其適應(yīng)吸入器具的性能可以進(jìn)行適宜地變動(dòng)。優(yōu)選平均粒徑150μm～350μm。向這樣進(jìn)行得到的本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑被填充到硬膠囊等中之后，裝入吸入器具中作為吸入劑來使用。另一方面，對于化合物A來說，因?yàn)橛兄鴱?qiáng)烈的自凝聚能力，微粉碎它的原粉末，在上述條件下，發(fā)現(xiàn)僅僅只在滾筒內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)，即使不使用糖也能夠得到工藝簡單、噴霧特性優(yōu)異的平均粒徑約100μm～1mm的軟質(zhì)顆粒狀藥劑。此制劑適用于容易受到糖中大粒子刺激的患者的吸入給藥。向這樣得到的軟質(zhì)顆粒狀藥劑填充于硬膠囊中，使用吸入器具，研究噴霧特性。其結(jié)果表示在[表1]。軟質(zhì)顆粒狀藥劑的噴霧特性<tablesid="table1"num="001"><table>制劑含有乳糖單獨(dú)為化合物A化合物A含量10mg20mg10mg20mg噴出量(％)63.650.678.462.4可吸入顆粒(％)60.672.039.649.9有效吸入劑量(％)38.3(3.83mg)36.5(7.29mg)31.0(3.10mg)30.7(6.14mg)</table></tables>吸入速度28.3L/分。測定裝置Dylec公司制造階式低速碰撞采樣器(使用玻璃喉部)。吸入器具E-haler可吸入顆粒(RespirableFraction)粒徑6.4μm以下的化合物A占全部噴出量的比例(微粒子組分)。有效吸入劑量(DeliveredDose)被噴出的化合物A的粒度在6.4μm以下粒子的量占化合物A含量(例如10mg)的比例(為粒子給藥量)。進(jìn)一步地，對本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒的流動(dòng)性的測定結(jié)果表示在[表2]。測定裝置使用顆粒檢測器，各系數(shù)(Index)的計(jì)算按照Carr氏的推薦方法進(jìn)行。Carr氏的推薦方法記載在「ChemicalEngineering，Vol.18，Jan.，166-167(1965)」。本發(fā)明軟質(zhì)顆粒的流動(dòng)性(注)[Ⅰ]藥局方乳糖[Ⅱ][Ⅰ]和[Ⅲ]的混合物[Ⅲ]化合物A的微粉化物[Ⅳ]本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑(含有乳糖)由上述的測定結(jié)果表明本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑，通過配合乳糖，化合物A的自凝聚能力被緩和的結(jié)果，可吸入顆粒明顯增加。進(jìn)一步地，本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑，與化合物A和乳糖的簡單混合物相比，流動(dòng)性也明顯改善。另外，用于上述制劑的化合物A的軟質(zhì)狀顆粒之前的微粉化物(含有乳糖)的平均粒徑是2.5μm，但象這個(gè)樣得到的軟質(zhì)狀顆粒的平均粒徑是308μm(測定方法為篩分法，分級時(shí)間3分鐘)。這個(gè)左右大小的軟質(zhì)顆粒狀藥劑，在稱量及填充上非常地容易操作，并且從上述的噴霧特性的測定結(jié)果也說明本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑，在吸入時(shí)充分地細(xì)化，適合于吸入，解決了以前的問題。改變吸入速度時(shí)的有效吸入劑量<tablesid="table3"num="003"><table>單獨(dú)化合物A的40mg膠囊配合乳糖的40mg膠囊吸入速度28.36028.360有效吸入劑量9.516.311.611.1</table></tables>配合乳糖的40mg膠囊含有化合物A40mg和乳糖13.3mg。吸入器具E-haler吸入速度L/min有效吸入劑量(分布在5.8μm以下的藥物量)mg從上述測定結(jié)果可以表明除了單獨(dú)使用藥物化合物的之外，配合存在有糖的樣品，通過本發(fā)明的制劑方面的方法，藥劑的吸入量不依賴于吸入速度，受患者的性別、年齡、以及疾病程度方面的影響較小，能夠保證給藥量變化較小。這些優(yōu)點(diǎn)應(yīng)該受到重視。工業(yè)應(yīng)用前景在本發(fā)明得到的軟質(zhì)顆粒狀藥劑，與用常用的方法得到的藥物化合物與乳糖的簡單的混合制劑相比，因?yàn)橛兄偷乃擅芏?，所以有在向吸入器具的填充等的時(shí)候容易操作這樣的優(yōu)點(diǎn)。另外，在服用時(shí)于吸入器具例如E-haler(Rhone-PoulencRorer公司制造)內(nèi)，也有著變細(xì)、破碎，變化成適合于吸入大小的粒子這樣恰好合適的性質(zhì)。進(jìn)一步地，在本發(fā)明的軟質(zhì)顆粒狀藥劑中，通過改變與藥物化合物合用的糖的配比量，可以控制噴霧時(shí)藥物的粒度分布。另外，對于改變糖和藥物化合物之間的配合比率的時(shí)候，比容的變化較小，因?yàn)榭梢灾圃斐霾煌克幬锘衔锏能涃|(zhì)顆粒狀藥劑，所以即使在藥物化合物量少的情況下，也不需要改變填充機(jī)及吸入器具的工作樣式，這也是很重要的優(yōu)點(diǎn)。再加上還有即使藥物化合物不能溶解于水的情況下，因?yàn)樘悄苋芙庥谒?，故在使用后的吸入器具中殘留的藥物化合物?jīng)水洗即能除去這樣的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明，除了單獨(dú)使用藥物化合物的之外，還有配合存在有糖的樣品，通過本發(fā)明的制劑方面的方法，藥劑的吸入量不依賴于吸入速度，受患者的性別、年齡、以及疾病程度方面的影響較小，能夠保證給藥量變化較小。這個(gè)優(yōu)點(diǎn)也應(yīng)該受到重視。權(quán)利要求1．一種含有具備自凝聚能力的藥物化合物和乳糖的軟質(zhì)顆粒狀藥劑。2．權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的軟質(zhì)顆粒狀藥劑，藥物化合物是從N2-[(4R)-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-L-脯氨?；鵠-N-芐基-N-甲基-3-(2-萘基)-L-丙氨酰胺或者他克莫司中選擇。3．權(quán)利要求第1或者第2項(xiàng)記載的軟質(zhì)顆粒狀藥劑，其中糖是乳糖。4．權(quán)利要求第1至3項(xiàng)記載的軟質(zhì)顆粒狀藥劑，藥物化合物與糖的配比以重量比計(jì)為100∶1～1∶100的范圍內(nèi)。5．權(quán)利要求第1至4項(xiàng)記載的軟質(zhì)顆粒狀藥劑，平均粒徑為100μm～1mm。6．一種使用了權(quán)利要求第1至5項(xiàng)記載的軟質(zhì)顆粒狀藥劑的吸入劑。7．一種軟質(zhì)顆粒狀藥劑的制造方法，其特征是將具有自凝聚能力的藥物化合物溶解或者混懸在溶解了糖的溶液中，干燥此溶解液或者混懸液，得到的干燥物進(jìn)行微粉碎，使此微粉碎物進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)。8．一種軟質(zhì)顆粒狀藥劑的制造方法，其特征是將具有自凝聚能力的藥物化合物和糖的均勻混合物進(jìn)行微粉碎后的物質(zhì)，或者在微粉碎后的該藥物化合物中將糖均勻地混合進(jìn)來，并使其轉(zhuǎn)動(dòng)。9．轉(zhuǎn)動(dòng)N2-[(4R)-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-L-脯氨?；鵠-N-芐基-N-甲基-3-(2-萘基)-L-丙氨酰胺或者他克莫司的微粉碎物，得到的平均粒徑100μm～1mm的軟質(zhì)顆粒狀藥劑。10．一種使用了在權(quán)利要求第9項(xiàng)記載的軟質(zhì)顆粒狀藥劑的吸入劑。11．一種平均粒徑為100μm～1mm的軟質(zhì)顆粒狀藥劑的制造方法，其特征是將N2-[(4R)-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-L-脯氨?；鵠-N-芐基-N-甲基-3-(2-萘基)-L-丙氨酰胺或者他克莫司進(jìn)行微粉碎，使此微粉碎物進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)。全文摘要提供一種在制劑學(xué)上工藝簡單并且對服用者無刺激感、能夠控制吸入時(shí)藥物的粒度分布的適合于吸入給藥的軟質(zhì)顆粒狀藥劑。通過將具有自凝聚能力的藥物化合物溶解或者混懸在含有乳糖等的糖溶液中,干燥此液,得到的干燥物進(jìn)行微粉碎,然后此微粉碎物導(dǎo)入到轉(zhuǎn)動(dòng)滾筒中進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)等的制造方法,得到平均粒徑為100μm－1mm的作為目的物質(zhì)的軟質(zhì)顆粒狀藥劑。文檔編號(hào)A61K31/4353GK1283991SQ98813464公開日2001年2月14日申請日期1998年11月16日優(yōu)先權(quán)日1997年12月3日發(fā)明者吉田裕光,伊藤英樹,添田康子申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社