專利名稱：化合物的止癢活性新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和控制瘙癢的化合物。
背景技術(shù)：
瘙癢是很多皮膚炎癥疾病，尤其是牛皮癬和特應(yīng)性皮炎的常見癥狀。此癥狀一直難以模擬。最近，公開了外周引起的癢病的行為模型(Woodward等，外周引起的癢病行為模型的特征暗示血小板活化因子是潛在的瘙癢原，J.Pharmacol.Exp.Therap.272:758-765,1995)。此模型導(dǎo)出了其它變型，如本文所述。
由于對此情況沒有特別有效的治療，故此領(lǐng)域仍需要具有抗瘙癢活性的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及PDE4抑制劑，優(yōu)選式(Ⅰ)的化合物預(yù)防、治療和控制需要此治療的哺乳動物(包括人)患有的瘙癢癥的新用途，該方法包括給所述哺乳動物使用有效量的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物在本文中描述。
附圖
簡述圖Ⅰ顯示了化合物Ⅰ--1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-氨基-黃嘌呤在花生四烯酸引起的瘙癢模型中的抗瘙癢活性。
發(fā)明詳述本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)PDE4抑制劑，它們作為一類化合物，不論其結(jié)構(gòu)如何，都具有抗瘙癢活性。由于瘙癢是很多不同疾病的關(guān)鍵癥狀，故使用PDE4抑制劑控制瘙癢具有極大的價值。
盡管PDE4化合物具有多種不同的結(jié)構(gòu)，但是它們有共同的特征，即抑制PDE4同工酶。本領(lǐng)域技術(shù)人員運用熟知和固定的檢測方法，可以確定某化合物是否是PDE4同工酶的抑制劑，是否可用于本發(fā)明中。此處使用的適宜的PDE4化合物包括，但不限于，下列文獻公開的化合物WO92/00968；PCT/US91/08229；WO92/05175；WO92/05176；WO92/11260；WO93/01014；PCT/US92/03613；WO93/07111；PCT/US93/02045；WO93/19748；WO93/19750；WO93/19751；WO93/19747；WO93/19749；WO93/19720；WO94/20079；WO95/00139；WO95/08581；WO95/09308；WO95/09623；WO95/09836；WO95/09624；WO95/09837；WO95/09627；WO95/24381；WO95/27692；WO96/19995；WO96/20158；WO96/20153；WO96/19980；WO96/19988；WO96/19977；WO96/20161；WO96/20157；PCT/US95/16707；WO96/20690；WO96/20159；WO96/19983；WO96/19984；WO96/19985；WO96/19990；WO96/19994；WO96/20163；WO96/20156；WO96/19986；WO96/20174；WO96/19979；WO96/20160；WO96/20175；WO96/19993；WO96/20162；WO96/19978；WO96/23754；WO96/36594；WO97/03945；US5734051和US5420154。檢測PDE4活性的適當(dāng)實驗也描述于上述文獻中，它們的公開內(nèi)容全部引入本文作為參考。
一種特別的PDE4,CP80633描述于J.M.Hanifin等，J.Invest.Dermatol,107:51-56(1996)。優(yōu)選，所用方法不包括化合物CP80633。
若該哺乳動物需要此治療，式(Ⅰ)的化合物也可于除人以外的哺乳動物瘙癢的獸醫(yī)治療中。治療，可以是對動物的醫(yī)治和預(yù)防。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽描述于美國專利5734051并由如下結(jié)構(gòu)式表示 其中R1和R2彼此獨立地表示烷基或下式部分
-(CH2)m-A；m是數(shù)字0至3；A是未取代或取代的環(huán)烴基；R3是鹵素、硝基或-NR4R5；R4和R5獨立地表示氫原子、烷基、烷基羰基或者與它們連接的氮原子一起形成選擇性取代的雜環(huán)。
優(yōu)選R1和R2都表示-(CH2)m-A。優(yōu)選A部分表示C3-C8環(huán)烷基，特別是C3-C6環(huán)烷基并優(yōu)選不取代。更優(yōu)選A是環(huán)丙基或環(huán)丁基部分。優(yōu)選m是0或1。任何環(huán)烴的適宜的選擇性取代基包括C1-C6烷基或鹵原子。
R1或R2的優(yōu)選基團是含1至6個碳原子的烷基，特別是甲基、乙基、丙基或正丁基。更優(yōu)選是正丁基。
當(dāng)R3是鹵素時，優(yōu)選此取代基是溴或氯。
當(dāng)R3是-NR4R5，且R4和R5表示烷基或烷基羰基時，優(yōu)選R4和R5之一是氫。
適宜的雜環(huán)包括飽和或不飽和的單環(huán)或稠環(huán)雜環(huán)基團，每個環(huán)含5至7個環(huán)原子，其中環(huán)原子還可最多含有兩個其它選自O(shè)、N或S的雜原子。
優(yōu)選的雜環(huán)基團包括5至7元單環(huán)，更優(yōu)選5至6元，首選6元環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)基團是吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基環(huán)。
特別舉例性式(Ⅰ)化合物為1,3-二-正丁基-8-硝基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-硝基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丁基甲基-8-硝基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)戊基甲基-8-硝基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)己基甲基-8-硝基黃嘌呤；1,3-二-正-丁基-8-氨基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-氨基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丁基甲基-8-氨基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)戊基甲基-8-氨基黃嘌呤；
1,3-二-環(huán)己基甲基-8-氨基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基-8-氨基黃嘌呤；1,3-正丁基-8-乙酰氨基黃嘌呤；1,3-二-正丁基-8-氯黃嘌呤；1,3-二正丁基-8-溴黃嘌呤‘1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-氯黃嘌呤；1,3-二-環(huán)己基-8-氯黃嘌呤；1,3-二-正丁基-8-哌啶子基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-嗎啉代黃嘌呤；1,3-二-正丁基-8-吡咯烷基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-吡咯烷基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-哌啶基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)己基甲基-8-哌啶基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)己基甲基-8-溴黃嘌呤；及1,3-二-環(huán)己基-8-硝基黃嘌呤；或其藥用鹽。
用于本發(fā)明方法的最優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-氨基黃嘌呤或其藥用鹽。
術(shù)語“烷基”在本文中，不論單獨或作為其它基團的一部分(例如烷基羰基)使用，包括直鏈或支鏈含1至12個碳原子(除非鏈長有限制)的基團，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。
除非特別指明，術(shù)語“環(huán)烴”在本文中指含3至8個碳原子的單環(huán)或稠環(huán)。環(huán)烴的每個環(huán)最多可含8個碳原子。本文中，術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)烷基烷基”可與術(shù)語“環(huán)烴”互換。環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語“鹵代”在本文中指所有的鹵原子，即氯、氟、溴和碘。
制備方法式(Ⅰ)化合物的制備可由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照本文中給出出處的方法進行，該方法描述于Maschler等的英國專利申請?zhí)?906792.0(1989年3月23日申請)和美國專利5734051，其全部公開內(nèi)容整體引入作為參考。
治療方法式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽還可以用于制備預(yù)防和治療由過分或不規(guī)則瘙癢加劇或引起的人或其它哺乳動物的任何疾病的藥物。
式(Ⅰ)的化合物可以用于局部治療或預(yù)防具有瘙癢癥狀的局部疾病。
式(Ⅰ)的化合物描述于Maschler等的英國專利申請?zhí)?906792.0(1989年3月23日申請)和美國專利5734051，用于治療與嗜酸性細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)的疾病，例如，增生性皮膚病，即牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、非特應(yīng)性皮炎、原發(fā)性接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎或過敏性疾病如特異反應(yīng)性、uticaria、濕疹、鼻炎、脂溢性皮炎，以及家畜動物的獸疥癬。式(Ⅰ)的化合物還公開于PCT/US91/08734和PCT/US93/01496(WO93/06699公開)，將其公開內(nèi)容整體引入作為參考，它們用于治療腫瘤壞死介導(dǎo)的疾病。
式(Ⅰ)的化合物可以與其它用于治療或控制瘙癢的試劑如甾類化合物同時使用。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到治療作用需要的單核因子活性干涉試劑的實際用量當(dāng)然隨所選試劑、給藥途徑、疾病的本質(zhì)和嚴(yán)重性以及接受治療的哺乳動物特別是人的特定病癥而變化，并最終由醫(yī)生決定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)意識到此試劑的最佳用量和單劑量的給藥間隔由所治療病癥的特性和程度、給藥的形式，途徑和部位、以及接受治療的特定患者決定，而此最佳劑量可以通過常規(guī)技術(shù)測定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)意識到最佳療程，即在一定天數(shù)內(nèi)該試劑每天給藥次數(shù)可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員用治療判定實驗的常規(guī)方法確定。
式(Ⅰ)的化合物可以口服(當(dāng)通過此途徑給藥有活性時)、局部、非腸道或吸入給藥，給藥形式為此試劑與標(biāo)準(zhǔn)藥用載體按照常規(guī)方法混合制備的常規(guī)劑型，給藥量足以產(chǎn)生治療活性。
所用藥用載體可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，他們應(yīng)意識到此確定依賴于多種熟知的因素，如所用特定單核因子活性干涉試劑的本質(zhì)、用量和特性，以及需要的給藥形式和途徑。所用這些載體在本文中另行描述。
為了用式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽治療人或其它哺乳動物，一般將其按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)操作配制為藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物應(yīng)含有有效、無毒量的式(Ⅰ)化合物及藥用載體或稀釋劑。式(Ⅰ)化合物給藥用常規(guī)劑型，通過將足以分別產(chǎn)生活性量的式(Ⅰ)化合物與標(biāo)準(zhǔn)藥用載體按照常規(guī)方法混合制備。這些方法包括混合、制粒和壓制，或者將適當(dāng)?shù)慕M份溶解制成需要的制劑。
所用藥用載體可以是，例如，固體或液體。固體載體的實例為乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的實例為糖漿、花生油、橄欖油、聚乙二醇、椰油、水等。同樣，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域熟知的時間延遲物質(zhì)，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，它們可單獨或與蠟混合使用。
式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽可以用于多種藥物劑型中。藥用鹽的制備由化合物的本質(zhì)決定，并可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員容易使用的常規(guī)技術(shù)制備。因此，如果使用固體載體，該制劑可以是片劑、置于硬明膠膠囊中的粉末或微粒形式、或糖錠或錠劑。固體載體的用量變化范圍很大，但是優(yōu)選約25mg至約1g。當(dāng)使用液體載體時，該制劑可以是糖漿、乳劑、軟明膠膠囊、滅菌注射液如安瓿或非水液體混懸劑。當(dāng)此組合物是膠囊形式時，任何常規(guī)包封技術(shù)是適宜的，例如，用在硬明膠膠囊殼中用上述載體。當(dāng)此組合物是軟明膠膠囊形式時，可以考慮任何常規(guī)用于制備分散液或混懸劑的藥用載體，例如，含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油，并可將其摻混入軟明膠膠囊殼中。糖漿一般由此化合物或鹽在液體載體中的混懸劑或溶液組成，例如，乙醇、聚乙二醇、椰油、甘油或水，其中添加矯味劑或著色劑。
局部給藥起治療作用需要的式(Ⅰ)化合物的量，當(dāng)然隨所選化合物、炎癥的本質(zhì)和嚴(yán)重性以及接受治療的動物變化，并最終由醫(yī)生決定。
術(shù)語“非腸道”在本文中包括靜脈、肌肉內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。非腸道給藥的皮下和肌肉內(nèi)形式一般是優(yōu)選的。這種給藥的適當(dāng)劑型可通過常規(guī)技術(shù)制備。
典型的非腸道組合物由該化合物或鹽在滅菌水或選擇性含有非腸道用油的非水載體中的溶液或混懸液組成，其中非腸道用油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。非腸道給藥的日劑量適宜地為約0.001mg/kg至40mg/kg，優(yōu)選約0.01mg/kg至20mg/kg的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽，以游離堿計。
式(Ⅰ)的化合物可以口服?？诜娜談┝窟m宜地為約.1mg/kg至1000mg每天。給藥量適宜地為約0.001mg/kg至40mg/kg，優(yōu)選約0.01mg/kg至20mg/kg的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽，以游離堿計。該活性組份可以每天使用1至6次，足以發(fā)揮活性作用。
式(Ⅰ)的化合物還可以吸入給藥?！拔搿敝副莾?nèi)及口腔吸入給藥。此給藥的適宜劑型，例如氣霧劑或計量吸入劑，可以按照常規(guī)技術(shù)制備。吸入給藥的日劑量適宜地為約0.001mg/kg至40mg/kg，優(yōu)選約0.01mg/kg至20mg/kg的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽，以游離堿計。
溶液、混懸液或乳液形式的典型吸入組合物可以以干粉的形式給藥，或用常規(guī)拋射劑如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷以氣霧劑的形式給藥。
優(yōu)選此組合物是單位劑型的形式，例如片劑、膠囊或計量的氣霧劑，以便患者可以自己使用單個劑量。
式(Ⅰ)的化合物還可以局部給藥。局部給藥指非系統(tǒng)性給藥并包括將式(Ⅰ)的化合物施用于表皮外、口腔及慢慢滴入耳、眼和鼻，且此時該化合物不顯著地進入血流。局部給藥的日劑量適宜地為0.001mg/kg至100mg/kg，優(yōu)選0.1至20mg/kg的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽，以游離堿計。
系統(tǒng)性給藥指口服、靜脈、腹膜內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。
雖然活性組份可能單獨以原化合物的形式給藥，但是優(yōu)選其存在于藥物制劑中。對于局部給藥，該活性組份可以占此制劑重量的0.001％至10％w/w，例如，1％至2％，雖然其可以占到10％w/w，但是優(yōu)選不超過5％w/w，并更優(yōu)選0.1％至1％w/w。
本發(fā)明的局部制劑含有活性組份和一種或多種藥用載體(一種或多種)以及選擇性存在的任何其它治療組份(一種或多種)。載體(一種或多種)必須是可接受的，即與該制劑的其它組份相合并且不損害患者。
適于局部給藥的制劑包括適于透過皮膚到達炎癥部位的液體或半液體制劑，例如，搽劑、洗劑、霜劑、軟膏或糊劑，以及適于給眼、耳或鼻給藥的滴劑。
本發(fā)明的滴劑可以含有滅菌水或油溶液或混懸液，并可以通過將此活性組份溶解于適宜的殺細(xì)菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其它適宜的防腐劑的水溶液中制備，并優(yōu)選含有表面活性劑。所得溶液再過濾澄清、轉(zhuǎn)移至隨后可密封的適合的容器中并通過高壓釜或在98-100℃保持半小時滅菌?；蛘?，該溶液可以通過過濾除菌并無菌轉(zhuǎn)移至容器中。適于滴劑的殺細(xì)菌劑和殺真菌劑的實例為硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯銨(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。制備油溶液的適宜的溶劑包括甘油、稀乙醇和丙二醇。
本發(fā)明的洗劑包括適于施用于皮膚或眼的那些。眼用洗劑可以含有滅菌水溶液，其中選擇性地含有殺細(xì)菌劑，并可以通過與制備滴劑相似的方法制備。施用于皮膚的洗劑或搽劑還可以含有加速干燥或清涼皮膚的試劑如乙醇或丙酮，及/或增濕劑如甘油或某種油如蓖麻油或花生油。
本發(fā)明的霜劑、軟膏或糊劑是此活性組份的外用半固體制劑。它們可通過將細(xì)顆?；蚍勰┬问降幕钚越M份單獨混合或?qū)⑵湓诤蚍撬黧w中的溶液或混懸液混合，借助于適當(dāng)?shù)臋C器，加入潤滑性或非潤滑性基質(zhì)。此基質(zhì)可以含有烴如硬、軟或液體石蠟，甘油，蜂蠟，金屬皂；膠漿；天然油如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄欖油；羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸如硬脂酸或油酸，以及同時使用的醇如丙二醇或聚乙二醇。此制劑中可以加入任何適宜的表面活性劑如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。還可以含有助懸劑如天然樹膠、纖維素衍生物或無機物如二氧化硅，以及其它組份如羊毛脂。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到此藥用載體或稀釋劑的形式或特性由與其混合的活性組份式(Ⅰ)化合物的量、給藥途徑以及其它熟知因素決定。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽的最佳量和單個劑量的給藥間隔由被治療本質(zhì)的本質(zhì)和程度、給藥的形式，途徑及部位、以及接受治療的特定患者決定，且此最佳量可以通過常規(guī)技術(shù)測定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)意識到最佳療程，即在固定的天數(shù)內(nèi)式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽的每天給藥次數(shù)，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)療程判定實驗確定。
制劑實施例摻混本發(fā)明化合物的藥物制劑可以以多種形式并與多種賦形劑一起制備。液體制劑的實例如下
1．通過將此化合物溶解于水或其它適宜的載體中，其中加入或不加防腐劑如苯甲酸，制備含式(Ⅰ)化合物的溶液，以便每次使用都能轉(zhuǎn)運所需的藥量。此化合物的存在量為約10μg至約30μg/毫升載體。
2．通過將此化合物以約1至約10mg每毫升PEG 400的量溶解，其中含或不含BHA/BHT防腐劑，制備式(Ⅰ)化合物的溶液?；蛘?，可以將此溶液填充入軟明膠膠囊中以制備固體口服劑型，或以糖漿的形式使用。
3．含式(Ⅰ)化合物，如1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-氨基黃嘌呤的固體制劑，已通過將50mg的該化合物與多種濃度(mg)的甘露醇、羥丙甲基纖維素、磷酸二鈣、淀粉(Starch1500)和硬脂酸鎂(作為潤滑劑)混合，填入大小適當(dāng)?shù)哪z囊中制備，或者如果需要可將此組合物壓為片劑。該組份的多種制劑列于表1，編號1至6。
應(yīng)用實施例將Woodward等著述中描述的方法(出處同上)中的鼠模型的原型，作為本發(fā)明的鼠模型。該小鼠模型的可取之處是對花生四烯酸反應(yīng)的皮膚炎癥，其通過抓或摩擦行為指示瘙癢。
簡言之，給Balb/c小鼠左耳局部使用存在于20μl冷丙酮中的花生四烯酸(2mg/耳)。然后，將被處理的小鼠單個放置于4L燒杯中。適應(yīng)2分鐘后，在10分鐘內(nèi)記錄抓和搖頭的次數(shù)。通過計算平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差來分析數(shù)據(jù)。用學(xué)生t檢驗確定平均值中的統(tǒng)計學(xué)差異。對花生四烯酸反應(yīng)的炎癥的生化藥學(xué)暗示干細(xì)胞脫粒及廿烷類炎性遞質(zhì)釋放(即白三烯和前列腺素類)。速激肽和血小板活化因子也可以參與此反應(yīng)。用花生四烯酸也顯示了4型磷酸二脂酶(PDE4)抑制劑的抗炎活性(Griswold,D.E.等，吡咯并咪唑，SK&F105809的藥理學(xué)，體內(nèi)抗炎活性和對遞質(zhì)產(chǎn)生的抑制，Biochemical Pharmacology42:825-831,1991)，將該公開內(nèi)容全部引入作為參考。
特定方法給重19-23克的雄性Balb/c小鼠(n=6/治療組)的左耳局部使用存在于20μl冷丙酮中的花生四烯酸(2mg/耳)。施用后立即，給相同的耳朵施用25μl的載體或被測化合物。劑量為5至1000μg/耳。然后，將處理后的小鼠單獨置于4L燒杯中。適應(yīng)2分鐘后，在10分鐘內(nèi)記錄抓和搖頭的次數(shù)。通過計算平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差來分析數(shù)據(jù)。用學(xué)生t檢驗確定平均值中的統(tǒng)計學(xué)差異。
有利的是，如此可確定不同結(jié)構(gòu)的PDE4抑制劑在此模型中是否顯示了止癢活性。如上所述，三個此PDE4抑制劑確實顯示了顯著的止癢活性。
PDE4抑制劑的局部止癢活性
***較載體對照統(tǒng)計學(xué)顯著性p＜0.001,BRL61063同化合物Ⅰ。
本說明書中引用的所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請，被引入作為參考，如同上述對單個出版物各自特別并單獨指出的那樣。
上述說明書充分公開了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實施方案。對本文特別公開的實施方案的修改或改進在下述權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。相信本領(lǐng)域技術(shù)人員不用進一步勞動可以用上述說明書，完全實施本發(fā)明。因此，本文的實施例只是用來舉例說明而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的實施方案，其中獨占性或特權(quán)要求保護如下。
權(quán)利要求
1．給需要的哺乳動物治療瘙癢的方法，包括給所述哺乳動物使用有效量的除CP80633以外的PDE4抑制劑。
2．權(quán)利要求1的方法，其中PDE4抑制劑是下式的化合物及其藥用鹽 其中R1和R2彼此獨立地表示烷基或-(CH2)m-A；m是數(shù)字0或整數(shù)1、2或3；A是不取代或取代的環(huán)烴基；R3是鹵素、硝基或-NR4R5；R4和R5獨立地表示氫原子、烷基、烷基羰基或者R4和R5與它們連接的氮原子一起形成選擇性取代的雜環(huán)。
3．權(quán)利要求2的方法，其中R1表示-(CH2)m-A。
4．權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2都表示-(CH2)m-A。
5．權(quán)利要求4的方法，其中A表示取代的或不取代的C3-C8環(huán)烷基。
6．權(quán)利要求4的方法，其中m表示1。
7．權(quán)利要求6的方法，其中A表示取代的或不取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
8．權(quán)利要求7的方法，其中A表示環(huán)丙基或環(huán)丁基。
9．權(quán)利要求8的方法，其中R3是硝基或-NR4R5，其中R4是氫原子而R5是氫原子或烷基羰基。
10．權(quán)利要求9的方法，其中R4或R5是氫原子。
11．權(quán)利要求10的方法，其中A表示環(huán)丙基。
12．權(quán)利要求2的方法，其中化合物選自1,3-二-正丁基-8-硝基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-硝基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丁基甲基-8-硝基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)戊基甲基-8-硝基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)己基甲基-8-硝基黃嘌呤；1,3-二-正丁基-8-氨基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-氨基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丁基甲基-8-氨基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)戊基甲基-8-氨基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)己基甲基-8-氨基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基-8-氨基黃嘌呤；1,3-正丁基-8-乙酰氨基黃嘌呤；1,3-二-正丁基-8-氯黃嘌呤；1,3-二正丁基-8-溴黃嘌呤‘1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-氯黃嘌呤；1,3-二-環(huán)己基-8-氯黃嘌呤；1,3-二-正丁基-8-哌啶子基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-嗎啉代黃嘌呤；1,3-二-正丁基-8-吡咯烷基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-吡咯烷基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-哌啶基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)己基甲基-8-哌啶基黃嘌呤；1,3-二-環(huán)己基甲基-8-溴黃嘌呤；及1,3-二-環(huán)己基-8-硝基黃嘌呤；或如果適當(dāng)則選其藥用鹽。
13．權(quán)利要求2的方法，其中化合物是1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-氨基黃嘌呤或其藥用鹽。
14．權(quán)利要求2或13的方法，其中所述化合物口服、非腸道、局部或吸入給藥。
15．權(quán)利要求14的方法，其中所述化合物是局部給藥。
16．權(quán)利要求1的方法，其中該化合物與有效量的第二種止癢化合物一起局部使用。
17．權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物描述于WO92/00968；PCT/US91/08229；WO92/05175；WO92/05176；WO92/11260；WO93/01014；PCT/US92/03613；WO93/07111；PCT/US93/02045；WO93/19748；WO93/19750；WO93/19751；WO93/19747；WO93/19749；WO93/19720；WO94/20079；WO95/00139；WO95/08581；WO95/09308；WO95/09623；WO95/09836；WO95/09624；WO95/09837；WO95/09627；WO95/24381；WO95/27692；WO96/19995；WO96/20158；WO96/20153；WO96/19980；WO96/19988；WO96/19977；WO96/20161；WO96/20157；PCT/US95/16707；WO96/20690；WO96/20159；WO96/19983；WO96/19984；WO96/19985；WO96/19990；WO96/19994；WO96/20163；WO96/20156；WO96/19986；WO96/20174；WO96/19979；WO96/20160；WO96/20175；WO96/19993；WO96/20162；WO96/19978；WO96/23754；WO96/36594；WO97/03945；US5734051和US5420154。
18．給需要的哺乳動物治療瘙癢的方法，該方法包括給所述哺乳動物瘙癢有效量的化合物1,3-二-環(huán)丙基甲基-8-氨基黃嘌呤或其藥用鹽。
19．權(quán)利要求18的方法，其中所述化合物經(jīng)口服、非腸道、局部或吸入給藥。
20．權(quán)利要求19的方法，其中所述化合物經(jīng)局部給藥。
21．權(quán)利要求18的方法，其中所述化合物與有效量的第二種止癢化合物一起局部使用。
22．權(quán)利要求21的方法，其中第二種止癢化合物是甾類化合物。
全文摘要
8－取代的黃嘌呤衍生物,其用于預(yù)防或治療瘙癢的疾病或病癥。
文檔編號A61P17/04GK1306426SQ98810066
公開日2001年8月1日 申請日期1998年10月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月17日
發(fā)明者D·E·格里斯沃德, S·B·克里斯滕森四世 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司