專利名稱：左西孟旦口服組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服的藥物組合物，它包含作為活性組分的左西孟旦(levosimendan)的基本上純的多晶形物I即[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈的(-)對映體。左西孟旦可用于治療充血性心力衰竭。亞肼基]丙二腈(I)的外消旋混合物先前已描述于申請人的歐洲專利No.383449B1。已顯示該化合物(I)有治療充血性心力衰竭的效能并具有與肌鈣蛋白的顯著鈣依賴性結(jié)合。
(I)的旋光對映體先前已描述于申請人的歐洲專利No.565546B1。已表明，強(qiáng)心效能主要?dú)w因于(I)的(-)對映體即左西孟旦。
已證實(shí)左西孟旦難于口服，因?yàn)樽笪髅系ο挛改c道中腸道細(xì)菌的代謝作用敏感。下胃腸道中形成的代謝物可能導(dǎo)致口服左西孟旦所觀察到的副作用，例如頭痛和心悸。因此，非常希望能避免或減輕左西孟旦在下胃腸道中的積累、用于施用左西孟旦的方法和組合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，左西孟旦能從口服組合物迅速溶解并吸收入血漿，所述口服組合物包含作為活性組分的左西孟旦的基本上純的晶體多晶形物I。迅速吸收降低了左西孟旦在下胃腸道中的積累，從而減輕了左西孟旦的胃腸道代謝作用。
因此，本發(fā)明提供了一種口服組合物，它包含作為活性組分的左西孟旦的基本上純的晶體多晶形物I以及藥物上可接受的載體。


圖1是(-)-[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈的多晶形物I在3-33 2θ°范圍內(nèi)的X射線粉末衍射圖案。
術(shù)語“左西孟旦的基本上純的晶體多晶形物I”在這里指(-)-[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈，其中按重量計(jì)至少約90％、優(yōu)選至少95％、更優(yōu)選至少99％呈晶體多晶形物I的形式。
可以通過在兩個不同合成步驟中拆分外消旋物質(zhì)而由化合物(II)制備左西孟旦的晶體多晶形物I。
可通過文獻(xiàn)中已知的方法合成外消旋化合物(II)(J.Med.Chem.，17，273-281(1974))。
初始拆分步驟包括使II的外消旋混合物與D-或L-酒石酸在乙酸乙酯溶劑中反應(yīng)。有利的是，乙酸乙酯溶劑含有0～約6w-％、優(yōu)選2～4w-％，更優(yōu)選約3w-％的水。優(yōu)選使用大致等摩爾量的D-或L-酒石酸和化合物(II)。(-)6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮與D-酒石酸或者相應(yīng)的(+)6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮與L-酒石酸的非對映鹽以良好產(chǎn)率從乙酸乙酯中結(jié)晶?？蓪⒕w非對映鹽過濾，通過用例如碳酸鉀溶液或氨對鹽進(jìn)行堿化而釋放出游離堿。可在過濾后回收母液并進(jìn)一步處理以回收先前沒有經(jīng)沉淀除去的對映體。該處理可以包括例如冷卻母液和回收所得晶體非對映鹽。
通常，由上述方法獲得的產(chǎn)物含(II)的所需對映體大約90w-％。通過重結(jié)晶可以將該產(chǎn)物的純度提高到大約96w-％。乙腈是優(yōu)選的重結(jié)晶溶劑。例如，富含(-)對映體的產(chǎn)物可以這樣重結(jié)晶把該產(chǎn)物加到乙腈溶劑中、回流該混合物并過濾沉淀物。如必要，濃縮濾液，并進(jìn)行冷卻以結(jié)晶(II)的(-)對映體。
采用除乙酸乙酯以外的溶劑體系可以獲得化合物(II)的部分拆分。這類溶劑包括異丙醇、異丁醇、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酮和乙腈。同樣，采用除D-或L-酒石酸之外的其它拆分用酸(例如苯甲酸或硫酸)可導(dǎo)致化合物(II)的部分拆分。然而，在乙酸乙酯或含水乙酸乙酯溶劑中采用D-或L-酒石酸的方法提供了化合物(II)的最高化學(xué)純度。亞肼基]丙二腈(I)的(-)對映體是這樣由富含(-)對映體的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮(II)制備的如EP 383449 B1所述，在酸性條件下讓(II)與亞硝酸鈉和丙二腈反應(yīng)。然后回收富含(-)對映體的化合物(I)。
可以從丙酮中濾出部分富集的化合物(I)的對映體混合物中的微量組分，在溶液中留下其余的主要組分。這就允許通過結(jié)晶法從母液回收(I)的基本上純的(-)對映體。
于是，把先前回收到的富含(-)對映體的化合物(I)懸浮于丙酮溶劑中，所述丙酮溶劑優(yōu)選含有至多2w-％的水?；亓髟摶旌衔锊⑦^濾沉淀物。如必要，接著濃縮該濾液，并冷卻至大約0-(-5℃)?；厥?I)的沉淀出的晶體(-)對映體。該產(chǎn)物一般含有99w-％以上的(I)的所需(-)對映體。
如果需要的話，可以這樣改善上面獲得的化合物(I)的多晶形物I的結(jié)晶純度在至少約70℃的溫度下把獲得的化合物(I)的(-)對映體加熱形成結(jié)晶純多晶形體I所需的一段時(shí)間。適宜的溫度一般在70-160℃范圍內(nèi)，優(yōu)選80-130℃。這段時(shí)間一般在1-48小時(shí)范圍內(nèi)，優(yōu)選4-24小時(shí)。這種處理可以是產(chǎn)物干燥過程的一部分并且可以在真空中進(jìn)行。
(-)-[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈的多晶形物I的特征在于X射線結(jié)晶學(xué)。多晶形物I在3～33 2θ°范圍內(nèi)的X射線粉末衍射圖案示于圖1，晶體學(xué)數(shù)據(jù)示于表1。
用X射線粉末衍射(XRPD)裝置Siemens D 500(Siemens AG，Karlsruhe，德國)測定衍射圖案。以40kV×40mA的功率操作銅靶X射線(波長0.1541nm)管。為進(jìn)行X射線粉末衍射分析，通過把大約500mg粉末疏松地貼在特殊的圓柱體樣品臺(其直徑為20mm，高度約為2mm)上而將樣品固定。借助于Diffrac AT V3.1軟件包進(jìn)行衍射圖案的數(shù)學(xué)評估。衍射圖案的主特征以2θ值形式表示，相對峰強(qiáng)度以輸出數(shù)據(jù)形式產(chǎn)生。
表1多晶形物I的X射線衍射角(2θ°)和相應(yīng)的相對強(qiáng)度值(僅有％-值＞5％)
由于晶體取向不同，相對強(qiáng)度值可有顯著變化。因此，表1中給出的相對強(qiáng)度值可視為僅是例如非超微粉末(non-micronizedpowder)的代表。
本發(fā)明提供了一種口服組合物，它包含作為活性組分的左西孟旦的基本上純的晶體多晶形體I以及藥物上可接受的載體。本發(fā)明的組合物包括固體組合物，呈例如片劑、錠劑、膠囊、粉劑和粒劑的形式。本發(fā)明組合物中活性化合物的含量一般是約0.01-100％、優(yōu)選0.1-20％、最優(yōu)選0.5-10％(按重量計(jì))。通常，根據(jù)患者的年齡、體重和病況給他每天一次或數(shù)次口服劑量為約0.1-10mg、優(yōu)選0.5-5mg的左西孟旦。
通過把左西孟旦的基本上純的晶體多晶形物I與藥物上可接受的載體混合可以制備本發(fā)明的組合物。藥物上可接受的載體包括那些可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)踐使用并與活性組分相容的載體。對于口服片劑而言，適宜的載體和賦形劑包括乳糖、玉米淀粉、硬脂酸鎂、磷酸鈣和滑石。對于口服膠囊而言，有用的載體和賦形劑包括乳糖、玉米淀粉、硬脂酸鎂和滑石?？梢酝ㄟ^把活性組分與載體和賦形劑混合并將粉狀混合物置于膠囊(例如硬明膠膠囊)中而制備膠囊。通過把活性組分與載體和賦形劑混合并把粉狀混合物壓成片可以制備片劑。
下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步闡述本發(fā)明而不是限制性的。實(shí)施例1.藥物實(shí)施例3號硬明膠膠囊左西孟旦(多晶形物I) 2.0mg乳糖 198mg實(shí)施例2.藥物動力學(xué)研究研究了2mg左西孟旦膠囊的單口服劑量后，左西孟旦的兩個不同多晶形物(I)和(II)在健康志愿者中的藥物動力學(xué)參數(shù)。硬明膠膠囊(3號)A和B的配方如下膠囊A左西孟旦(多晶形物I) 2.0mg乳糖 198mg膠囊B左西孟旦(多晶形物II) 2.0mg乳糖 198mg藥物動力學(xué)研究的結(jié)果示于表2和3。小的Tmax值表示藥物迅速吸收到血漿中。
表1.給予健康受試者1-9單口服劑量的膠囊A后的藥物動力學(xué)參數(shù)
表2.給予健康受試者1-9單口服劑量的膠囊B后的藥物動力學(xué)參數(shù)<
>實(shí)施例3.制備(-)-6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮在氮?dú)夥障?，?00g的外消旋6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮添加到2997ml乙酸乙酯、94.4ml水、77.8g D-酒石酸和1.0g(-)-6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮的D-酒石酸鹽中。在25℃下攪拌該混合物1.5小時(shí)。然后將該混合物加熱至65℃并攪拌2小時(shí)。趁熱過濾沉淀物并用561ml乙酸乙酯洗滌。把沉淀物與400ml水混合，用NH3把混合物pH調(diào)至9-10。將混合物冷卻至0℃并攪拌2小時(shí)。過濾沉淀物，用322ml冷水洗滌三次并在50℃、真空中干燥。產(chǎn)量為35g，(-/+)對映體的比率為93/7％。在氮?dú)夥障?，進(jìn)一步將產(chǎn)物(35g)添加到777ml乙腈和2.0g C鹽中。趁熱過濾沉淀物，用添加到濾液中的33ml乙腈洗滌。從濾液中蒸餾出253ml乙腈，把剩余混合物冷卻至-5℃。過濾沉淀物，用76ml乙腈洗滌并在50℃、真空中干燥。產(chǎn)量為24.5g。(-/+)對映體的比率為96/4％。
實(shí)施例4.制備(-)-[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈如歐洲專利No.383449B1所述，用亞硝酸鈉和丙二腈處理前述實(shí)施例中獲得的、(-/+)拆分％為96/4的6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮。把10g回收到的、(-/+)拆分％為96/4的[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈添加到150ml丙酮、0.9ml水、0.2g活性炭和0.4g C鹽中。將混合物回流1小時(shí)，趁熱過濾。用添加到濾液中的10ml熱丙酮洗滌沉淀物。把濾液回流30分鐘。從濾液中蒸出61ml丙酮，把剩余混合物冷卻至0-(-5)℃。過濾該混合物并用10ml冷丙酮洗滌。在100℃、真空中將晶體產(chǎn)物干燥5小時(shí)。該產(chǎn)物含有99％以上的所需(-)對映體，產(chǎn)量為6.8mg。該產(chǎn)物是基本上純的晶體多晶形物I。
用高效液相色譜法(HPLC)測定產(chǎn)物的對映體純度。使用纖維素型手性柱(Chiralcel OJ 25×0.46cm)分離化合物(II)的對映體。流動相由乙醇組成。流速為0.5ml/min。用β-環(huán)糊精柱(Cyclobond I Beta，4.6×250mm)分離化合物(I)的對映體。流動相由用1％乙酸三乙銨緩沖液調(diào)至pH 6.0的36％甲醇水溶液組成。流速為0.8ml/min。
權(quán)利要求
1.一種口服組合物，它包含作為活性組分的左西孟旦的基本上純的晶體多晶形物I以及藥物上可接受的載體，其中左西孟旦的晶體多晶形物I的特征在于具有下列峰位的X射線衍射圖案
2.權(quán)利要求1的組合物，呈片劑、錠劑、膠囊、粉劑或粒劑形式。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中按組合物的重量計(jì)組合物中活性組分的量為0.1-20％。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中按組合物的重量計(jì)組合物中活性組分的量為0.5-10％。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其中活性組分的量為0.1-10mg。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其中藥物上可接受的載體是乳糖。
全文摘要
描述了一種口服組合物,它包含作為活性組分的左西孟旦的基本上純的晶體多晶形物(Ⅰ)以及藥物上可接受的載體。左西孟旦的多晶形物(Ⅰ)從胃腸道迅速吸收,可以用于治療充血性心臟病。
文檔編號A61K31/50GK1271282SQ98809467
公開日2000年10月25日 申請日期1998年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月26日
發(fā)明者M·哈朱拉, I·拉爾馬, S·安蒂拉, L·萊頓恩 申請人:歐里恩公司