專利名稱：經(jīng)舌下或含服給藥的控釋藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于一種用于控制經(jīng)舌下或含服途徑給藥的水溶性藥物釋放的組合物。本發(fā)明還涉及對精神性陽萎和帕金森氏癥方便的治療方法。
有關的參考申請本申請是U.S.編號08/489,966共同未決申請的部分繼續(xù)申請，此共同未決申請是1995年6月13日提交的，作為美國專利號5,624,677發(fā)布。發(fā)明的背景名詞“陽萎”被用于表示男性不能達到并保持足以能夠滿意性交的陰莖勃起。已建議用更準確的措詞“男性不能達到作為男性性功能多方面全過程一部分的陰莖勃起”來表示名詞“勃起機能障礙”。Droller，M.J.et al，Impotence.Consensus Development Conference Statement，National Institutes of Health(1993)。
勃起機能障礙可能由心理因素(精神性勃起機能障礙)或器官原因，或者二者的組合引起。器官原因包括生理性，神經(jīng)、血管和激素性病理，或者它們的組合形式。
勃起的正常生理過程包括對某些肌肉發(fā)生松弛信號的神經(jīng)沖動。這些肌肉收縮時可制止血流通過動脈進入陰莖。這些肌肉松弛時，允許血流量顯著增加。血流量增加使陰莖內的三種勃起組織充滿了血液，使陰莖變得堅硬。充盈的勃起組織以及陰莖的肌肉結構壓迫相鄰的靜脈，制止血液流出陰莖。制止血液流出陰莖可增加和保持勃起。
某些激素如睪酮的缺乏，或者另一些激素如催乳激素的增加，可以導致勃起機能障礙。許多藥物如利尿藥，抗高血壓藥，抗驚厥藥，麻醉藥，酒精和精神治療藥都有可能作為副作用而導致勃起機能障礙，Murray，F(xiàn).T.et al，Amer.J.Medical Sci.30999-109(1995)。
神經(jīng)和血管損傷也可能成為勃起機能障礙的器官原因。疾病過程可能涉及幾個方面。例如，引起神經(jīng)和血管損傷的糖尿病可導致勃起機能障礙。顯著百分比的所有糖尿病男人將患有勃起機能障礙癥。
建議用于治療勃起機能障礙的方法包括，使用外部裝置，性治療，手術植入內部彌補物，直接將藥物注入陰莖，以及局部使用藥物。其中沒有一個方法是完全有效的。
外部裝置包括壓脈器(toumiquets)(見美國專利號2,818,855)以及外部使用的真空勃起輔助器。盡管某些臨床醫(yī)生建議以外部使用勃起輔助器作為首選的治療，但是一些病人還是不愿意使用這種裝置。O′keefe，M.，et al.Medical Clinics of North America 79415-434(1995)。
最初由Masters和Johnson發(fā)現(xiàn)根據(jù)癥狀的性治療法有效，但是以后的研究沒有顯示出給人深刻印象的結果。Freudian精神分析治療法對病人似乎也不是一個有吸引力的選擇。Vickers.M.A.et al.J.Urology 1491258-1261(1993)。
有時候已采用手術植入機械裝置，如絞接的或堅硬的小棒，以及可充脹的、彈簧驅動的、或水力的彌補物。
在美國專利No.4,127,118中Latorre提議給予對勃起有效和增強的藥物。此專利講授了一種治療男性陽萎的方法，該方法是通過對陰莖注入適當?shù)难軘U張劑，特別是類腎上腺素能阻斷劑或平滑肌松弛劑，以便引起和增強勃起。
較近期，美國專利No.4,801587中Voss等講授應用一種軟膏來減輕陽萎，這種軟膏由血管擴張劑罌粟堿，肼苯噠嗪，亞硝基鐵氰化鈉，酚芐明，或酚胺唑啉，以及一種促進主要藥劑通過皮膚吸收的載體組成。美國專利No.5,256,652中E1-Rashidy講授使用一種由血管擴張劑如罌粟堿同羥丙基-β-環(huán)糊精組合在一起的水性局部組合物。
最近，Segraves，R，T，et al，J.Urology 1451174-1175(1991)，研究了對于為精神性陽萎而苦惱的男性病人，阿撲嗎啡對陰莖膨脹的作用。這項研究表明，盡管對于精神性的男性病人，阿撲嗎啡確實可以誘發(fā)勃起，但是，為達到引起明顯勃起反應所需要的阿撲嗎啡的劑量，通常伴隨有惡心或其它不希望有的嚴重副作用如血壓升高潮紅和出汗。
對阿撲嗎啡的生物有效度，生物有效劑量，吸收、清除和代謝速率的測定研究已有報導Muhtadi，F(xiàn).J.and M.S.Hifnawy，AnalyticalProfile of Apomorphine Hydrochloride，見Analytical Pofiles ofDrug Substances，Klaus Florely Ed.，Vol 20，Academic Press，Inc.New York(1991)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與注射給藥相比較，采用常規(guī)的給藥途徑如口服片劑和液體制劑，要維持這種藥物的血漿水平是相對無效的。但是，已研究了用于治療帕金森氏癥的舌下給藥途徑。在Deffond，D.et al，[J.Neurol.Neurosurg.and Psych.56101-103(1993)]的研究中，發(fā)現(xiàn)與注射給藥相比較，舌下給予阿撲嗎啡的生物利用度是大約10％。
從本世紀初以來，對舌下片劑已有充分的文獻資料證明。采用舌下途徑給予藥物的主要原因是為了使有效的藥物快速發(fā)揮作用。另一個原因是為了避免首先通過肝臟的代謝。名詞“控釋”當用于舌下片劑時，限定為最大約60分鐘。傳統(tǒng)的舌下片劑通常被設計成水溶性片劑，由水溶性的糖類如山梨醇，乳糖，甘露醇等組成。文獻中，有關控釋的舌下片劑非常罕見。
在美國專利No.3,428,728中，Lowey(1969)公開了幾種定時釋放的舌下藥劑，可能是由于在舌下腔隙內有限的保留時間，或者很少病人適應或接受在舌下長時間有一個外來物體。
Lowey描述了控釋的舌下片劑的制備方法通過加熱阿拉伯膠和山梨醇，直到部分干燥，隨后加入檸檬酸，著色劑，香味劑，并冷卻。然后將活性成分如硝酸甘油，咖啡因，guaiocolate，淀粉酶或異丙腎上腺素加到此可傾注的糊狀物中，澆注成片劑。但是，Lowey的發(fā)明沒有應用壓片法制片。
藥物制劑的釋放時間對于藥物效果是決定性的。放置在舌下的即釋性藥物如阿撲嗎啡溶液，會導致壓倒多數(shù)百分比的不良副反應，Heaton，J.P.W.et al，Recovery of erectile function by the oraladministration of apomorphine Urology 45200-206(1995)。與常規(guī)的可溶性片劑相比較，本發(fā)明的舌下片劑提供了較緩慢的控釋藥物的釋放，因此顯著地降低了藥物如阿撲嗎啡的不良副反應。
需要的是有效地治療精神性勃起機能障礙，這涉及最低限度的機械作用分心和不良副作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了幾種在延長的時間內，比較緩慢地釋放水溶性藥物的組合物。這種組合物為適合于通過舌下或含服途徑給藥的劑型。在本發(fā)明將它用于藥物阿撲嗎啡的實踐中，包含特殊組成成分的舌下片劑，這就使此藥物有可能達到其有效治療的血漿濃度，此濃度低于將發(fā)生不良副作用和惡心和嘔吐的血漿濃度。除了由本發(fā)明產(chǎn)生的這點主要改進之外，另外的好處是，在較長的一段時間內藥物從片劑中釋放，可以增加藥物治療活性的持續(xù)時間。
片劑劑型的組合物，以受控制的速率釋放藥物如阿撲嗎啡，將產(chǎn)生所要求的藥物生理作用，同時可防止或減少與阿撲嗎啡相關聯(lián)的副作用如低血壓，惡心和嘔吐。因此，這種組合物可使阿撲嗎啡提供治療好處，例如，在治療男性勃起機能障礙和控制帕金森氏癥的運動振顫具有最小的副作用。
釋放藥物，并產(chǎn)生適合于足夠治療作用的血漿濃度分布，是藥劑學研究的主要目標。許多藥物當通過常規(guī)的口服途徑給藥時，不能充分地被吸收，或者是固有地太不穩(wěn)定，或者傾向于產(chǎn)生顯著的不良反應。某些藥物如阿撲嗎啡，通過這種途徑給藥時，迅速地被代謝。并且，已證明這種藥物當通過注射途徑給藥時對治療是有益的。因此，探索了其它的給藥途徑，以便獲得藥物如阿撲嗎啡的治療作用。
以前獲得的控釋的舌下片劑具有許多缺陷。本發(fā)明致力于克服這些缺陷，特別是在如下方面。
1.釋放的時間。在以前的研究中對于控釋的舌下片劑，釋放時間限制在15-60分鐘，Defond et al。但是，在某些障礙和疾病的情況下，這樣的時間范圍可能是不實用的。類似地，這種時間限制對于許多藥物可能是不允許的。
2.控制藥物釋放的機理。對于水溶性藥物如阿撲嗎啡，含有水分散性聚合物的親水擴散作用控制基質，將用于延緩藥物的溶解和釋放，達到在適合于舌下給藥的時間范圍之內。滲透劑如甘露醇，以及親水性可膨脹載體的存在，還將防止藥物釋放時間的過分延遲。
3.藥物的穩(wěn)定作用。
因為許多藥物如阿撲嗎啡的不穩(wěn)定性，將藥物封閉在聚合物基質中可以減少藥物與周圍氧氣，濕氣和光線的接觸。因此，選用的材料應該導致增強藥物的穩(wěn)定性。
對于基本上為水溶性的藥物，當通過舌下片劑釋放時，將迅速地溶解進入周圍的液體，通過口腔粘膜被吸收，并從吸收部位基本上消失。吸收與藥物的溶解度有關。如果藥物是無機酸鹽。通過粘膜的吸收可能是緩慢的。對于設計用于粘膜吸收的水溶性藥物，本發(fā)明在確定藥物制劑的依數(shù)性時是有用的。
本發(fā)明的組合物基本上由水溶性的藥物，滲透劑，親水性可膨脹的載體，以及水中可分散性聚合物組成。將在下面對適合的成分進行述敘，并列舉在下面的表1中。合適的水溶性藥物包括鹽酸阿撲嗎啡，硫酸舒喘靈，馬來酸噻嗎心安，鹽酸異搏定，和鹽酸納洛酮。
適合的滲透劑包括，單糖和二糖類，如葡萄糖，果糖，甘露醇，山梨醇，乳糖和蔗糖。還可以使用甘油和尿素。有機鹽和無機鹽如氯化鈉，氯化鉀，以及水溶性高分子電解質，作為滲透劑也是適合的。優(yōu)選的滲透劑是甘露醇。
親水性載體可選自各種填充劑，此種填充劑適合用于通過濕顆粒制粒法制備的組合物。適合親水性載體有微晶纖維素，乙基纖維素，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，霧狀二氧化硅，二氧化硅，磷酸二鈣和碳酸鈣。微晶纖維素是優(yōu)選的親水性載體。
可膨脹的親水性載體的含量為組合物重量的約25％-40％。
水分散性聚合物可以是樹膠，藻酸鹽纖維素衍生物，明膠，水溶性淀粉或其它的聚合物。適合的樹膠包括西黃蓍膠，阿拉伯膠，和瓜耳樹膠，優(yōu)選的是西黃蓍膠。適合的纖維素衍生物包括甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選的纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素(Methocel E4M Premium，NF)。
水分散性聚合物的含量為組合物重量的約0.5％-20％。優(yōu)選水分散性聚合物的含量為組合物重量的約6％-10％。
滲透劑重量含量與可膨脹的親水性載體重量含量的比例在大約0.3-4的范圍內。對于含有相對較高量活性成分(即在大約10-40mg范圍內)的劑型，滲透劑重量含量與可膨脹的親水性載體重量含量的比例優(yōu)選在大約0.35-2的范圍內。對于含有相對較低量活性成分(即在大約2-10mg范圍內)的劑型，滲透劑重量含量與可膨脹的親水性載體重量含量的比例在大約0.7-4的范圍內。
本發(fā)明提供了一種適合于舌下片劑或含片比較緩慢地釋放水溶性藥物的組合物。此外，本發(fā)明提供了改變該組合物，以便為最佳吸收調節(jié)藥物釋放，從而提高藥物的生物有效度的方法。水溶性藥物的受控性藥物釋放可被用于提高藥物的治療效果，而同時減少或消除它的不良副作用。
如上所述，本發(fā)明特別適用于藥物如阿撲嗎啡。要求本發(fā)明實踐使用阿撲嗎啡，是因為提高這種藥物的生物有效度，對治療精神性陽萎有效。進而，本發(fā)明為陽萎男性成功地使用這種藥物，并且沒有嚴重的副作用發(fā)生(這些副作用是極端不希望有的)創(chuàng)造了條件，在過去它已阻礙了阿撲嗎啡成為對這種病癥有用的治療藥物。
還可以將本發(fā)明使用阿撲嗎啡的實踐用于治療帕金森氏癥的嚴重運動震顫。
附圖簡述在這些附圖中，

圖1是與購得的水溶性片劑相比較，實施例1，2和3直接壓片的阿撲嗎啡組合物的溶解曲線；圖2是濕顆粒制備法的阿撲嗎啡組合物的溶解曲線；圖3顯示用阿撲嗎啡組合物治療病人的RigiScan計數(shù)結果；圖4顯示按治療數(shù)計算惡心和嘔吐的發(fā)生率，以受試者的百分數(shù)表示，劑量以每公斤體重表示；圖5顯示按治療數(shù)計算惡心和嘔吐的發(fā)生率，以受試者的百分數(shù)表示，劑量以組合物中阿撲嗎啡的毫克數(shù)表示；圖6顯示按治療數(shù)計算的成功率，以受試者的百分數(shù)表示，劑量以每公斤體重表示；圖7顯示按治療數(shù)計算的成功率，以受試者的百分數(shù)表示，劑量以組合物中阿撲嗎啡的毫克數(shù)表示；圖8是實施例20和21中直接壓片的阿撲嗎啡組合物的溶解曲線。
優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明提供了適合于舌下或含服藥物給藥的、按時間控釋片劑的配方。對于本發(fā)明的組合物，在一段大于約25分鐘-300分鐘的時間范圍內，存在的阿撲嗎啡重量的90％在水溶液中釋放。在隨后的詳述和權利要求中，釋放時間被稱為T90值。也就是說，本發(fā)明組合物具有在大于約25分鐘-300分鐘范圍內具有T90值。
片劑是由水不溶性載體構成，載體的孔隙結構已被活性成分、滲透劑以及如果必要還有穩(wěn)定輔助劑填充、包裹或覆蓋。然后將上面載有藥物的載體系統(tǒng)與水中可分散性聚合物混合，并直接壓制成為片劑。當本發(fā)明的片劑與生物液體如唾液接觸時，并且借助于滲透劑，將同時發(fā)生二個對抗性過程。
1.水中可分散性聚合物的凝膠化，這將延緩藥物從片劑基質中擴散出。
2.水不溶性載體的膨脹，由于水通道的形成，將為液體的進一步滲透提供更大的表面積，導致活性成分更快地擴散或釋放。
例如，含有以微晶纖維素作為水不溶性載體，以甘露醇作為滲透劑(大約1∶1的比例，w/w)，以及多種水溶性非離子聚合物的片劑，可提供鹽酸阿撲嗎啡合適的舌下和/或含服給藥的控釋速率。
還進一步發(fā)現(xiàn)，陰離子聚合物如聚丙烯酸鹽，藻酸鈉或陰離子明膠，可提供異常的受控性藥物釋放速率。藥物能以異常低的速率從含有陰離子水分散性聚合物的片劑中釋放，是由于這些片劑的基質中存在水溶性有機酸。這些有機酸在水或生物液體如唾液的存在下，同陰離子水分散性聚合物反應，產(chǎn)生多結構的聚合物凝膠(在原位形成的陰離子聚合物的非離子化形式)。
通過實施本發(fā)明，可達到治療精神性陽萎的目的。實現(xiàn)這項技術要求最好在性活動之前大約1 5-45分鐘服用阿撲嗎啡舌下片劑。
一般情況下，優(yōu)選的劑型含有大約2-40mg阿撲嗎啡。用于治療精神性陽萎，優(yōu)選的劑型含有約2-10mg阿撲嗎啡。用于治療帕金森氏癥時，優(yōu)選的劑型含有約10-40mg阿撲嗎啡。
可以用如下結構式表示阿撲嗎啡
并且可以以游離堿形式或作為酸加成鹽存在。用于本發(fā)明的目的，優(yōu)選鹽酸阿撲嗎啡，但是，也可充分地利用它的藥學上可接受的其它形式。在此使用的名稱“阿撲嗎啡”既包括此化合物的游離堿形式，也同樣包括其藥學上可接受的酸加成鹽。除了鹽酸鹽之外，其它適合的酸加成鹽是氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，葡糖酸鹽等。
在實施例1-17，20和21中列舉了幾種例證性的優(yōu)選舌下劑型。還可能由下面表1中所示的另一些藥劑成分配制成其它的配方。
表1可溶性成分可膨脹的親水性載體 滲透劑聚合物乙基纖維素 甘露醇羥丙基纖維素霧狀二氧化硅山梨醇羥甲基纖維素交聯(lián)PVP 乳糖 明膠微晶纖維素 葡萄糖羧甲基纖維素二氧化硅果糖 西黃蓍膠磷酸二鈣蔗糖 阿拉伯膠碳酸鈣 單和二糖 瓜耳樹膠甘油 藻酸鈉多聚電解質聚甲基丙烯酸尿素 聚丙烯酸NaCl 聚硅酸鹽KCl 聚乳酸有機鹽和無機鹽水溶性淀粉聚羧乙烯polycarbophils聚乙烯醇聚乙二醇烷氧基嵌段共聚物甲基纖維素聚山梨酸聚馬來酸實施例1-18中所述的組合物，為阿撲嗎啡的粘膜吸收提供了釋放和控制條件，使之有可能達到所要求的血漿濃度最大值水平。該組合物還具有其它一些重要特征。在光和氧的存在下，阿撲嗎啡是一種不穩(wěn)定的化合物。當通過連續(xù)檢測對此配方組合物測定時，發(fā)現(xiàn)該制劑組合物賦予了此化合物不尋常的穩(wěn)定性。并且，羥甲基纖維素與微晶纖維素和甘露醇協(xié)同作為基質而起作用，在唾液中膨脹，并有可能充分地控制阿撲嗎啡的釋放，因此能控制該藥物的血漿濃度。此外，除了可加入各種甜味劑以便克服此藥物難聞的味道和嘗后的苦味外，還可以對這種配方進行調味。此調味劑的目的有二方面。第一對此制劑以淡薄荷調味劑調味是為滿足舌下片劑的客觀需要(它可以保持在舌下長達10分鐘)。第二使用薄荷型調味劑可以削弱一些位于病人口腔/咽部的局部嘔吐型受體。這是所希望的，因為阿撲嗎啡對這種受體的局部刺激用可以加重與此藥物相關的惡心。
制劑的穩(wěn)定性和片劑基質的穩(wěn)定作用，對于實現(xiàn)本發(fā)明是極端重要的。已知在空氣和光存在下，阿撲嗎啡是不穩(wěn)定的。當阿撲嗎啡比較短時間地暴露在空氣和光線下，將迅速地氧化成各種醌類，二醌類化合物。這樣形成的二醌類化合物，可以并確實已形成二聚體，產(chǎn)生高度共軛的化合物，顯示出有明顯顏色的產(chǎn)物。因此，不但危及阿撲嗎啡的藥效，而且可以損壞整個產(chǎn)品的外觀，使此產(chǎn)品不能作為藥品被接受。
為了克服這個問題，研制形成了可賦予阿撲嗎啡顯著穩(wěn)定性的片劑基質。首先是通過該片劑的組合物以及制備它的方法來實現(xiàn)。對本發(fā)明重要的是為了制備此片劑，加入這些成分的方法。用于加入這些藥物成分的方法體現(xiàn)了一種物理學方法，它是以適當?shù)钠琳习鼑幬?，從而降低藥物具體局部環(huán)境中所包含的氧張力。在將藥物配方壓制成藥物產(chǎn)品即舌下片劑時，藥物受到了良好的保護，避免了與環(huán)境氧接觸，從而賦予了這種產(chǎn)品自身的穩(wěn)定性和優(yōu)點。
打算用下面的實施例對本發(fā)明進行說明，但是并不局限于這些實施例。實施例1直接壓片的組合物A將干燥的各成分混合在一起，通過直接壓制法制備片劑。組合物A是通過稱取下面表2中列出的各成分配制的。使每種成分通過適當孔徑(30目)的篩子。將鹽酸阿撲嗎啡，抗壞血酸，天冬酰苯丙氨酸甲酯，D&C yellow 10 Lake和檸檬酸置于混合器內，攪拌5分鐘。將水分散性聚合物羥丙基甲基纖維素(Methocel E4M，Premium)加入此混合器中，再繼續(xù)攪拌5分鐘。然后向混合器內加入微晶纖維素(AvicelPH102)，繼續(xù)攪拌5分鐘。接下來是向混合器加入甘露醇，并再攪拌5分鐘。最后，向混合器內加入硬脂酸鎂，并攪拌2分鐘，得到最后的粉末狀混合物。將此最后的粉末混合物轉移到配有合適大小模具的適合的制片機中，壓制成片劑。
用II型USP儀(USPXXIII)，以30rpm的攪拌速度測定溶出度，溶出基質是37℃的蒸餾水700ml。借助于高壓液相層析法(HPLC)分析釋放進入此溶出基質的阿撲嗎啡。按限定為一級釋放動力學計算溶出動力常數(shù)(Kdiss)。將所制備的片劑的溶出特征，同購買的可溶性鹽酸阿撲嗎啡片劑(6mg的鹽酸阿撲嗎啡片劑，Lot # 1000AP，Anpro產(chǎn)品，Arcadia，CA.)進行對比。結果顯示在下面的表5和表7中，以及圖1中。
同購買的可溶性片劑相比較，組合物A溶解和釋放阿撲嗎啡比較緩慢。實施例2直接壓片的組合物B組合物B是通過稱取下面表2中列出的各成分配制的，按實施例1中所述的方法，將這些成分混合在一起并直接壓制成片劑。所用的水分散性聚合物是羥丙基甲基纖維素。按實施例1中所述測定此片劑的溶出度。結果被顯示在下面的表5和表7中，以及圖1中。
組合物B溶解和釋放阿撲嗎啡比購買的可溶性片劑或組合物A都緩慢。實施例3直接壓片的組合物C通過稱取下面表2中列出的各成分配制組合物C，混合這些成分，按實施例1中所述的直接壓制法制成片劑。所用的水分散性聚合物是羥丙基甲基纖維素。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表5和7中，以及圖1中。
組合物C按與購買的可溶性片劑和組合物A起初以相同的速度溶解和釋放阿撲嗎啡。但是，5分鐘后釋放阿撲嗎啡的速度減慢，30分鐘后，小于50％的阿撲嗎啡被釋放。
表2直接壓片的組合物成分(mg/片) A BC鹽酸阿撲嗎啡，USP 4.006.00 8.00抗壞血酸，USP 3.003.00 3.00無水檸檬酸，NF 2.002.00 2.00微晶纖維素，NF(Avicel PH102)22.70 22.7022.70硬脂酸鎂，NF1.201.20 1.20羥丙基甲基纖維素5.005.00 5.00(Methocel E4M Premium，NF)D&C Yellow 10 Aluminum 0.100.10 0.10Laks，NF天冬酰苯丙氨酸甲酯，USP1.00 1.00 1.00甘露醇，USP，粉末 21.0019.0017.00總量，mg/片60.0060.0060.00實施例4濕顆粒制粒法組合物D混合各成分并借助于濕顆粒制粒法制成片劑。按下面表3中列出的各成分配制組合物D。所用的水分散性聚合物是聚羧乙烯，卡波姆974P。按所標明的，將每種成分稱重。含有鹽酸阿撲嗎啡，檸檬酸和抗壞血酸的溶液，是通過將這些成分溶解于等體積的純水和乙醇(USP)混合液中制備的。將此溶液稍加熱后加入甘露醇。攪拌此溶液直至清亮，然后使之吸附在微晶纖維素上形成團塊狀。在不銹鋼容器內將此團塊狀物混合至均勻為止。使此團塊狀物通過#8目篩子制成顆粒，然后在約60-70℃干燥4小時。在此干燥過程中，間歇地攪拌此團塊顆粒。
使形成的干燥顆粒通過32目篩子。用雙層外殼的V-形混合器將適當?shù)木酆衔锖吞於１奖彼峒柞ヒ约案稍锏念w?；旌蠑嚢?分鐘。在此混合過程的末期，將硬脂酸鎂加入此混合器中，再繼續(xù)攪拌2分鐘，得到最后的混合物。
從混合器內取出此最后得到的混合物，并送料到配有雙凸面7/32″直徑模具的Stoke′s單沖壓片機制成片劑。以不同的壓縮力制片，產(chǎn)生不同硬度的片劑。
如實施例1所述測定此片劑的溶出度。結果被顯示在下面的表6和7中，以及圖2中。實施例5濕顆粒制粒法組合物E通過稱取下面表3中列出的各成分配制組合物E，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法混合這些成分并制成片劑。所用水分散性聚合物是藻酸鈉。按實施例1中所述測定此片劑的溶出度。結果被顯示在下面表6和7中。以及圖2中。實施例6濕顆粒制粒法組合物F通過稱取下面表3中列出的各成分配制組合物F，按照實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分，并制成片劑。所用的水分散性聚合物是藻酸鈉。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表6和7中，以及圖2中。實施例7濕顆粒制粒法組合物G通過稱取下面表3中列出的各成分配制組合物G，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所用的水分散性聚合物是明膠。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表6和7中，以及圖2中。實施例8濕顆粒制粒法組合物H通過稱取下面表3中列出的各成分配制組合物H，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所用的水分散性聚合物是羧甲基纖維素。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表6和7中，以及圖2中。實施例9濕顆粒制粒法的組合物I通過稱取下面表3中列出的各成分配制組合物I，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所用的水分散性聚合物是西黃蓍膠。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表6和7中，以及圖2中。
表3濕顆粒制粒法組合物成分(mg/片) D E F G H I J鹽酸阿撲嗎啡，USP 6.006.006.006.006.006.006.00抗壞血酸，USP 3.003.003.003.003.003.003.00無水檸檬酸，NF2.002.002.002.002.002.002.00微晶纖維素，NF40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00(Avicel PH102)硬脂酸鎂，NF 1.001.001.001.001.001.001.00Aspartamo，USP1.001.001.001.001.001.001.00甘露醇，USP，粉末 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00聚羧乙烯 10.00 - - - - - -(Carbopol 974P)藻酸鈉- 5.0010.00 - - - -明膠，NF - - - 10.00 - - -羧甲基纖維素鈉- - - - 10.00 - -西黃蓍膠，NF - - - - - 10.00羥丙基甲基纖維素 - - - - - - 10.00(Methocel E4M，NF)總量，mg/片 105.00 100.00 105.00 105.00 105.00 105.00 105.00實施例10濕顆粒制粒法組合物J通過稱取上面表3中列出的各成分配制組合物J，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所用的水分散性聚合物是羥丙基甲基纖維素。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表6和7中，以及圖2中。實施例11濕顆粒制粒法組合物K通過稱取下面表4中列出的各成分配制組合物K，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所用的水分散性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表6和7中，以及圖2中。實施例12濕顆粒制粒法組合物L通過稱取下面表4中列出的各成分配制組合物L，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所用的水分散性聚合物是聚乙二醇。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下表6和7中，以及圖2中。實施例13濕顆粒制粒法組合物M通過稱取下面表4中列出的各成分配制組合物M，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所用的水分散性聚合物是藻酸鈉。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表7中。實施例14濕顆粒制粒法組合物N通過稱取下表4中列出的各成分配制組合物N，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所使用的水分散性聚合物是羧酸乙烯(卡波姆974P)。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表7中。
表4其它的濕顆粒制粒法組合物成分(mg/片) KLM N OPQ鹽酸阿撲嗎啡，USP6.00 6.00 4.004.00 8.00 6.00 4.00抗壞血酸，USP3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00無水檸檬酸，NF 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00微晶纖維素，NF 40.0040.0040.0040.0040.0040.0040.00(Avicel PH102)硬脂酸鎂，NF 1.00 1.001.00 1.00 1.00 1.00 1.00天冬酰苯丙氨酸甲酯， 1.00 1.001.00 1.00 1.00 1.00 1.00USP甘露醇，USP，粉末 42.0042.00 42.0042.0042.0042.0042.00聚乙烯吡咯烷酮10.00- -----聚乙二醇 -10.00 -----藻酸鈉-- 10.00-10.00-10.00聚羧乙烯- - - 10.00 - - -(Carbopol 974P)薄荷調味劑 - - - - - - 0.2抗壞血酸棕櫚酸鹽- - - - - 10.00 -總量mg/片 105.00105.00103.00103.00107.00105.00103.20實施例15濕顆粒制粒法組合物O通過稱取上面表4中列出的各成分配制組合物O，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所使用的水分散性聚合物是藻酸鈉。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表7中。實施例16濕顆粒制粒法組合物P通過稱取上面表4中列出的各成分制配組合物P，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所使用的水分散性聚合物是抗壞血酸棕櫚酸鹽。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表7中。實施例17濕顆粒制粒法組合物Q通過稱取上面表4中列出的各成分配制組合物Q，借助于實施例4中所述濕顆粒制粒法，混合這些成分并制成片劑。所使用的水分散性聚合物是藻酸鈉。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在下面表7中。實施例18溶出度特性的比較按實施例1中所述測定組合物的溶出時間和溶出常數(shù)。結果被顯示在下面表5，6和7中，以及圖1和2中。
表5直接壓片的組合物的溶出度時間(分鐘)ABCSOLUBLE TABLET0 0.00 0.00 0.00 0.002 16.320.00 8.90 18.245 32.815.14 21.0856.977 47.5418.3825.3788.471056.2025.5931.0597.001563.5136.9638.0298.223075.5365.8851.26100.00表5顯示從片劑基質中釋放的鹽酸阿撲嗎啡百分數(shù)。這些數(shù)據(jù)證明，同可溶性片劑的溶出時間相比較，直接壓片法能夠產(chǎn)生時藥物的充分控釋。同可溶性片劑相比較，上述3個實施例中每種片劑的阿撲嗎啡釋放速率常數(shù)和硬度，被顯示在下面表7中。這些數(shù)據(jù)表明，對于按本發(fā)明制備的干法壓制的舌下片劑，具有顯著不同的阿撲嗎啡釋放特征。
由實施例4至12所述的濕顆粒制粒法制備的舌下片劑，也在同樣的條件下對它們的溶出特征進行了比較。結果顯示在下面表6中。
表6濕顆粒制粒法組合物的溶出度時間(分鐘) DE F G H I J K L0 0.00 0.000.000.000.000.000.000.000.002 1.05 0.710.003.100.001.110.632.493.815 2.73 2.130.005.555.144.386.156.777.077 5.14 3.931.298.7118.38 12.11 13.78 7.9110.9310 7.16 10.66 7.7911.44 25.59 19.85 21.84 11.51 13.8715 13.3820.60 19.62 14.90 36.96 32.73 32.42 17.42 17.6430 14.9736.80 36.08 23.78 48.23 56.93 48.00 20.08 26.06用這些溶出數(shù)據(jù)計算了每種配方的溶出常數(shù)，將它們連同片劑的硬度一起顯示在下面的表7中。
這些發(fā)現(xiàn)證明，可用于實踐本發(fā)明的合成和天然存在的陰離子聚合物，都能夠產(chǎn)生針對從片劑基質中釋放阿撲嗎啡機理的動力學特征。對于本制劑所制成片劑的硬度，不是其釋放特征的決定性因素。
表7片劑的特性組合物 KdissT50T90r2硬度，KpA 0.075 9.2430.566670.92 2.91B 0.038717.9069859.431520.96532.73C 0.035519.5211364.788730.89012.74D 0.008581.52941270.58820.936415.2E 0.012455.8871 185.48390.816313.2F 0.010486.63462221.15380.681211.2G 0.011560.26087200 0.968711.7H 0.038717.9069859.431520.96539.8I 0.023130 99.5671 0.897111.3J 0.024128.7551995.435682 0.93197.2K 0.012655 182.53970.993411.9L 0.014 49.5164.28670.94757.2M 0.025627.1764790.196080.946 9.6N 0.0045154 511.11110.948 8.5O 0.025527.1764790.196080.96 8.7P 0.018737.05882122.99470.991 6.0可溶性片劑 0.286 2.423077 8.0419580.9087-實施例19臨床研究在臨床研究“Apomorphine Hydrochloride，USP SublingualTablet Escalating Dose Tolerance Study for the Treatmentof Psychogenic Male Erectile Dysfunction(MED)”中，測定了舌下片劑的效果，按照多中心，雙盲法，安慰劑控制進行逐步升高耐受劑量的門診研究。所有的受試者都既接受安慰劑，又接受阿撲嗎啡。
在進行基本的篩選評定之后，將研究分為三個階段，在第一階段，合格的受試者在1周基本的篩選評定時間內報告安慰劑階段就診1次的結果。在第8天受試者開始第二階段，包括4周的治療(就診2-5次)。在第5次就診后的末期受試者開始第三階段，5周的家庭治療，其中包括就診6次。最后結束就診，第7次就診是在此階段的末期進行。設計此項研究共歷時約6個月，其中每個受試者參與11周。
許可的男性受試者年齡在18-65歲，是按照協(xié)議的包含/排除標準(inclusion/exclusion criteria)確定具有神經(jīng)性勃起機能障礙的男性。87名可能的受試者在起始篩選階段證明不合格。52名受試者參加該項研究，其中36名受試者完成該項研究。
供研究的藥品是鹽酸阿撲嗎啡舌下片劑，有三種劑量的片劑4mg(組合物A)，6mg(組合物B)和8mg(組合物C)，以及與之相匹配的安慰劑片劑。
在開始就診之后，在每個隨后的就診治療階段，按照使每個受試者逐步提高耐受劑量的原則給予受試者藥物。片劑經(jīng)舌下給藥，使之可能在至少約15分鐘時間內吸收。
根據(jù)物理檢查，重要的指征，試驗室化驗的改變以及副作用的發(fā)現(xiàn)評價安全性。在篩選就診之后的每次就診時，對受試者的副反應和重要指征改變進行評定。在開始就診和就診7次時按研究方案規(guī)定測定重要指征和實驗室參數(shù)。
在就診1-7次時評定藥物效果。一個可變性的基本效果是在對性受和無性愛的錄像帶的反應中陰莖外形和堅硬度的最大增加，如借助于RigiScan僅所測定，結果以RigiScan數(shù)表示。另一個不變性基本效果是受試者對所設計調查表的回答，此種調查表分別用于家庭和臨床。
阿撲嗎啡組合物產(chǎn)生了由性愛錄像帶誘發(fā)的與劑量有關的RigiScan數(shù)增加，而由無性愛錄像帶誘發(fā)的RigiScan數(shù)增加是與劑量無關的(圖3)。惡心和嘔吐的發(fā)生率在最高劑量水平時，惡心小于3％，嘔吐小于15％，在較低劑量水平時發(fā)生率更小(圖4和5)。以每公斤體重表示的較低劑量給藥在家庭給藥階段之后報告的成功率較高(圖6)。對于成功率，特定的組合物沒有顯示出不同的效果(圖7)。實施例20直接壓片的組合物R通過稱取下面表8中列出的各成分配制組合物R，借助于實施例1中所述直接壓片法，混合這些成分并制成片劑。所使用的水分散性聚合物是羥丙基甲基纖維素。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在圖8中。所得到的T90值在35-45分鐘的范圍內。實施例21直接壓片的組合物S通過稱取下面表8中列出的各成分配制組合物S，借助于實施例1中所述在接壓片法，混合這些成分，并制成片劑。所使用的水分散性聚合物是羥丙基甲基纖維素。按實施例1中所述測定片劑的溶出度。結果被顯示在圖8中。得到的T90值在30-45分鐘的范圍內。
表8直接壓片的組合物成分(mg/片) RS鹽酸阿撲嗎啡，USP 40.0 40.0抗壞血酸，USP 7.5 8.4無水檸檬酸，NF 5.0 5.6微晶纖維素，NF(Avicel PH102)57.0 39.2硬脂酸鎂，NF3.0 2.8羥丙基甲基纖維素(Methocel E4M Premiun，NF) 12.5 8.4湖蘭3.0 2.8天冬酰苯丙氨酸甲酯，USP 2.5 2.8甘露醇，USP，粉末 19.5 30.0總量，mg/片 150.0140.0僅打算用上述內容對本發(fā)明進行說明，但不是限制性的。許多不偏離本發(fā)明其實精鏈和范圍的變化和修改也可能是有效的。
權利要求
1.通過舌下給藥途徑提供比較緩慢地釋放水溶性藥物的組合物，該組合物基本上由如下成分組成一種水溶性藥物，包括如下藥物中的一種鹽酸阿撲嗎啡，硫酸舒喘靈，馬來酸噻嗎心安，鹽酸異搏定和鹽酸納洛酮；一種滲透劑；一種可膨脹的親水性載體；以及水中可分散性聚合物；此組合物的T90值在大于約25～300分鐘范圍內；以及此組合物的滲透劑重量與可膨脹的親水性載體重量的比例在大約0.3～4的范圍內。
2.權利要求1的組合物，含有大約2mg～40mg水溶性藥物。
3.權利要求1的組合物，含有大約2mg～10mg水溶性藥物。
4.權利要求1的組合物，含有大約10mg～40mg水溶性藥物。
5.權利要求1的組合物，其中滲透劑是選自糖類，甘油，多聚電解質，有機鹽和無機鹽。
6.權利要求1的組合物，其中滲透劑是甘露醇。
7.權利要求1的組合物，其中可膨脹的親水載體是選自乙基纖維素，微晶纖維素，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，磷酸二鈣，碳酸鈣和二氧化硅。
8.權利要求1的組合物，其中可膨脹的親水性載體是微晶纖維素。
9.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物是選自甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，瓜耳樹膠，西黃蓍膠，阿拉伯膠，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚硅酸，聚乳酸，聚馬來酸，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，非離子嵌段聚合物，聚羧乙烯，polycarbophils以及水溶性淀粉。
10.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物是甲基纖維素。
11.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物是羧甲基纖維素。
12.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物是羥丙基甲基纖維素。
13.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物是藻酸鈉。
14.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物是西黃蓍膠。
15.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
16.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物是聚羧乙烯。
17.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物是聚乙二醇。
18.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物是明膠。
19.權利要求1的組合物，其中的水分散性聚合物是抗壞血酸棕櫚酸鹽。
20.權利要求1的組合物，其中水分散性聚合物構成組合物重量的約0.5％～20％。
21.權利要求1的組合物，其中可膨脹的親水性載體構成組合物重量的約25％～40％。
22.權利要求1的組合物，其中滲透劑重量與可膨脹的親水性載體重量的比例大約小于4。
23.權利要求1的組合物，其中滲透劑重量與可膨脹的親水性載體重量的比例大約小于2。
24.一種適合用于治療精神性陽萎的組合物，通過舌下給藥途徑它可提供比較緩慢地釋放水溶性藥物，并且該組合物基本上由如下成分組成大約2mg～10mg鹽酸阿撲嗎啡；一種滲透劑；一種可膨脹的親水性載體；以及一種水分散性聚合物；此組合物的T90值在大于約25-300分鐘范圍內；以及此組合物的滲透劑重量與可膨脹的親水性載體重量的比例在大約0.7-4的范圍內。
25.一種適合用于治療帕金森氏癥的組合物，通過舌下給藥途徑它可提供比較緩慢地釋放水溶性藥物，并且該組合物基本上由如下成分組成大約10mg～40mg鹽酸阿撲嗎啡；一種滲透劑；一種可膨脹的親水性載體；以及一種水分散性聚合物；此組合物T90值在大于約25-300分鐘范圍內，以及此組合物的滲透劑重量與可膨脹的親水性載體重量的比例在大約0.35-2的范圍內。
全文摘要
一種用于經(jīng)舌下或含服途徑給藥的組合物,該組合物可使水溶性藥物如阿撲嗎啡比較緩慢地釋放。
文檔編號A61K31/137GK1271276SQ98806498
公開日2000年10月25日 申請日期1998年4月29日 優(yōu)先權日1997年4月29日
發(fā)明者R·埃爾－拉施戴, B·隆森, E·E·哈桑 申請人:彭特克藥品公司