專利名稱：：鼻腔給藥的粉劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鼻腔給藥的粉劑組合物，其中改善了藥物通過鼻粘膜的吸收作用。更具體地來說，本發(fā)明提供一種鼻腔給藥的粉劑組合物，它通過與特定種類的一對堿性材料化合和具有特定的組成來指定堿性材料中所存在藥物的狀態(tài)而可顯示高的最大血藥濃度。
背景技術(shù)：
：例如，在非肽/非蛋白質(zhì)藥物如抗炎甾體化合物中，需要開發(fā)鼻腔給藥的藥物制劑，這是由于下列事實(shí)(1)局部的鼻粘膜可以是作用的目的部位，(2)在鼻腔給藥的藥物制劑中，可以預(yù)計具有快速的作用，(3)另一方面，在某些藥物中，經(jīng)口腔給藥吸收作用是低的，等等。而且，許多肽/蛋白質(zhì)藥物不易吸收進(jìn)入體內(nèi)，主要原因是口服給藥時這些藥物易于被胃腸道中的蛋白分解酶所分解。所以，為了用于治療，經(jīng)常不得不通過注射給予該藥。不幸地是，對于病人來說，注射有不足之處，如疼痛、需要去醫(yī)院等。因此，需要開發(fā)可代替注射的非侵害性給藥如鼻腔給藥的藥物制劑。鼻腔給藥使藥物通過鼻粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血循環(huán)，它與經(jīng)皮給藥、經(jīng)眼給藥、經(jīng)直腸給藥、經(jīng)肺給藥等一起作為非注射型給藥方法正在進(jìn)行有力地研究。在這些非注射型給藥方法中，鼻腔給藥是易于使用的一種給藥方式。而且，鼻腔給藥被認(rèn)為是一種非注射型給藥方法中藥物吸收較好的，因?yàn)楸钦衬つぶ械难芟到y(tǒng)比皮膚、眼粘膜膜、直腸粘膜膜等中的更發(fā)達(dá)。所以，鼻腔給藥的藥物制劑在某些藥物中已經(jīng)付諸實(shí)施。而且，鼻腔給藥時藥物向血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)比口服快，可預(yù)計鼻腔給藥具有與注射類似的即時作用。另一方面，藥物經(jīng)鼻腔吸收取決于物理特性如藥物的親脂性并且也取決于藥物的分子量等。表明水溶性高的藥物、高度親脂性藥物、大分子量的肽/蛋白質(zhì)藥物等經(jīng)鼻腔的吸收作用常常是低的。在這種情況下，已提出一些改善這些藥物經(jīng)鼻腔吸收的發(fā)明。例如，Suzuki等〔日本專利公開(已審查的)60(1985)-34925〕公開了長時間起作用的鼻腔藥物制劑，它含有纖維素醚和藥物。該專利公開的長時間起作用的鼻腔藥物制劑目的在于允許藥物粘合在鼻粘膜上并在長時間內(nèi)緩慢釋放藥物。已經(jīng)取得了一些成果，即藥物經(jīng)鼻粘膜而吸收并以持續(xù)狀態(tài)釋放有效量的藥物。然而，該專利的長時間作用的藥物制劑的主要目的是緩慢釋放藥物并因此使藥物吸收作用的增強(qiáng)似乎不總是充分。作為所述專利的優(yōu)選實(shí)施例具體引用的藥物包括抗炎甾體化合物、鎮(zhèn)痛消炎劑、抗組胺劑、具有抗過敏作用的藥物等，為此重要的是保持局部濃度而不是系統(tǒng)濃度。在所述專利公開的長時間作用鼻腔藥物制劑中，對于高水溶性藥物、高親脂性藥物或大分子量的肽/蛋白質(zhì)藥物來說難以實(shí)現(xiàn)高的經(jīng)鼻吸收的比例。在這種情況下，強(qiáng)烈需要開發(fā)將此藥物給予鼻粘膜上的藥物制劑，使用它可以產(chǎn)生有效的治療作用和治療效果。Nolte等(HormoneMetabolicResearchVol.22,170-174,1991)和Bruice等(DiabeticMedicineVol.8,366-370,1991)報告鼻腔藥物制劑的胰島素中含有作為吸收促進(jìn)劑的甘醇酸酯鈉或牛膽酸鈉。但是，這些吸收促進(jìn)劑對鼻粘膜有刺激，并且其制劑也沒有實(shí)際運(yùn)用。另一方面，Suzuki，等[日本專利公開(已審查的)，62(1987)-42888]公開由多肽和水吸收和水不溶性的堿材料組成的經(jīng)鼻粘膜吸收好的鼻腔給藥的粉末制劑。報告在組合物中未使用吸收促進(jìn)劑而實(shí)現(xiàn)了對多肽的鼻腔吸收。然而，甚至在上述專利公開的組合物中，多肽的鼻腔吸收比例〔鼻腔給藥后血藥濃度與時間曲線(AUC)下的面積〕未超過注射AUC的10-20％。例如，在該專利公開的實(shí)施例4中，將10單位的胰島素給予兔子時，胰島素的最大血藥濃度低于200μU/ml，相同量胰島素獲得大約注射時的20％的最大血藥濃度。通過AUC測定，估計鼻腔吸收的比例低于注射吸收比例的10％。該專利的公開文本中描述聯(lián)合使用水吸收且水不溶的堿性材料和水吸收且水溶的材料，后者量基于水吸收且水不溶的堿性材料計算為0.1-60％重量比，特別優(yōu)選1-50％重量比。然而，關(guān)于組合使用的目的和效果，僅僅描述了與單獨(dú)使用水吸收的而水不溶的堿性材料相比有緩慢釋放的作用(緩慢釋放性和持續(xù)性)。而且，未描述使用非肽/非蛋白質(zhì)藥物來代替多肽。更進(jìn)一步說，盡管該專利公開文本引用許多水吸收而水不溶的堿性材料包括結(jié)晶纖維素和許多水吸收且水溶性材料包括羥丙基纖維素，但根本未提及在所有這些堿性材料中組合具有特定種類、特定組成和特定顆粒大小的堿性材料可產(chǎn)生鼻腔給藥的粉劑組合物，它對于肽/蛋白質(zhì)藥物或非肽/非蛋白質(zhì)藥物來說顯示極好的最大血藥濃度?？傊?，肽/蛋白質(zhì)藥物是昂貴的，而且吸收比例低時，其血藥濃度變化很大并且在許多情況下不能穩(wěn)定地獲得預(yù)計的治療作用。所以，需要提供一種能夠獲得較高吸收比例的鼻腔給藥的肽/蛋白質(zhì)藥物的組合物。進(jìn)一步說，強(qiáng)烈需要提供一種能夠獲得較高吸收比例的同時有安全性的鼻腔給藥組合物。更進(jìn)一步，需要提供一種能夠獲得較高最大血藥濃度的鼻腔給藥組合物。在非肽/非蛋白質(zhì)藥物中具有相同的情形。本發(fā)明的一個目的是提供一種高的藥物吸收的鼻腔給藥的組合物。本發(fā)明的另外一個目的是提供一種能夠顯示高的藥物吸收作用，特別是高的最大血藥濃度的鼻腔給藥的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種甚至對于高水溶性的藥物、高親脂性藥物或大分子量的肽/蛋白質(zhì)藥物來說能夠顯示高吸收作用，特別是高的最大血藥濃度的鼻腔給藥組合物。本發(fā)明的再一目的是提供一種對于原本顯示極好鼻腔吸收作用的藥物即在水中溶解性不高的并且親脂性也不高的藥物，非肽/非蛋白質(zhì)藥物等來說也能夠顯示更好的吸收作用，特別是能夠顯示更高的最大血藥濃度的鼻腔給藥的組合物。本發(fā)明的再一目的是提供一種具有上文所述目的的同時具有極好安全性的鼻腔給藥的組合物。本發(fā)明人為了完成上述任務(wù)而積極地進(jìn)行研究并通過發(fā)現(xiàn)可提供一種新的鼻腔給藥的粉劑組合物而成功地完成了本發(fā)明，所述組合物通過使用一對特定種類的堿性材料和具有特定的組分并且通過詳細(xì)描述堿性材料中所存在的主要藥物的狀態(tài)而產(chǎn)生極好的鼻腔吸收作用，甚至對于具有低的鼻粘膜吸收作用的藥物或非肽/非蛋白質(zhì)藥物來說也是如此。附圖簡述圖1顯示給予兔子本發(fā)明改善吸收作用的鼻腔給藥粉劑組合物(實(shí)施例66:-○-)和對比實(shí)施例的鼻腔給藥粉劑組合物(對比實(shí)施例58、59和60分別為-□-、-△-和-×-)時的FITC-葡聚糖(FD4)濃度。本發(fā)明描述本發(fā)明是一種鼻腔給藥的粉劑組合物，其特征在于(1)該組合物含有(ⅰ)藥物，(ⅱ)水可吸收的且形成凝膠的一種或多種選自羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素和羧基甲基纖維素鈉的堿性材料和(ⅲ)水可吸收的而水不溶的一種或多種選自結(jié)晶纖維素、α-纖維素、交聯(lián)的羧基甲基纖維素鈉、交聯(lián)的淀粉、明膠、酪蛋白、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮、殼多糖和脫乙酰殼多糖的堿性材料，(2)基于水可吸收的而水不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的總量計算，水可溶解的并形成凝膠的堿性材料的含量約為5-40％重量，和(3)與在水可吸收的并形成凝膠的堿性材料中的分散相比，藥物不均勻地更多地分散在水可吸收的而水不溶的堿性材料中。本發(fā)明實(shí)施的最佳方式本發(fā)明藥物的優(yōu)選實(shí)例包括非肽/非蛋白質(zhì)藥物和肽/蛋白質(zhì)藥物。各種非肽/非蛋白質(zhì)藥物作為本發(fā)明的非肽/非蛋白質(zhì)藥物是有用的。非肽/非蛋白質(zhì)藥物的具體實(shí)例包括抗炎甾體化合物或非甾體抗炎藥物、鎮(zhèn)痛消炎劑、鎮(zhèn)靜藥、抑郁癥治療劑、鎮(zhèn)咳祛痰藥、抗組胺藥、抗過敏藥、止吐藥、安眠藥、維生素制劑、性甾體激素、抗腫瘤藥物、抗心律失常劑、抗高血壓藥物、抗焦慮藥物、影響精神的藥物、抗?jié)兯幬铩?qiáng)心劑、鎮(zhèn)痛劑、支氣管擴(kuò)張藥、肥胖治療劑、抗血栓形成藥、抗糖尿病藥、肌松藥、抗風(fēng)濕藥等。一種或多種選自上述的藥物可用作非肽/非蛋白質(zhì)藥物。其中，一種或多種選自止吐藥、安眠藥、維生素制劑、性甾體激素和鎮(zhèn)痛劑的藥物是優(yōu)選的。確切地說，非肽/非蛋白質(zhì)藥物的實(shí)例包括抗炎甾體類化合物或非甾體類抗炎藥物如氫化可的松、潑尼松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、氟替卡松、莫米松、氟可丁、布地萘德、沙丁胺醇和沙美特羅；鎮(zhèn)痛消炎劑如撲熱息痛、非那西丁、阿司匹林、氨基比林、安乃近、保泰松、甲滅酸、氟滅酸、異丁苯乙酸、異丁苯丙酸、烯氯苯乙酸、二氯苯胺苯乙酸、吲哚美辛；鎮(zhèn)靜藥如東莨菪堿；抑郁癥治療劑如丙咪嗪；鎮(zhèn)咳祛痰藥如色甘酸鈉、磷酸可待因和鹽酸異丙腎上腺素；抗組胺藥如苯海拉明、苯丙烯啶、氮雜異丙嗪和撲爾敏；抗過敏藥物如胺來占諾(amlexanox)、氨卓斯汀(azelastine)、奧扎格雷、曲尼司特和酮替芬；止吐藥如ondansetron、granisetron、甲氧氯普胺、西沙必利和多潘立酮；安眠藥如溴替唑侖和褪黑激素；維生素制劑如維生素B12和甲鈷胺；性甾體激素如雌二醇、雌三醇、黃體酮和睪酮；抗腫瘤藥物如他莫昔芬和替加氟；抗心律失常藥物如普萘洛爾和阿替洛爾；抗高血壓藥物如尼卡地平；抗焦慮藥地西泮；影響精神的藥物如硝西泮；抗?jié)兯幬锶缥鬟涮娑『屠啄崽娑?；?qiáng)心劑如多巴胺；止痛藥如嗎啡和丁丙諾啡；支氣管擴(kuò)張藥如氧托胺(oxitropium)和奧扎格雷；肥胖治療劑如馬吲哚；抗血栓形成藥如beraprost和carbacyclin；抗糖尿病藥物如阿卡波糖和索比尼爾；肌松藥如匹維胺(pinaverium)和inaperisone；抗風(fēng)濕藥物如actarit和platonin等。而且，優(yōu)選地，本發(fā)明的肽/蛋白質(zhì)藥物具有低于30000的分子量。下列例舉具有低于30000分子量的肽/蛋白質(zhì)藥物促黃體激素釋放激素、生長激素釋放因子、生長激素抑制素衍生物、后葉加壓素、催產(chǎn)素、水蛭素衍生物、腦啡肽、促腎上腺皮質(zhì)激素衍生物、舒緩激肽衍生物、降鈣素、胰島素、胰高血糖素衍生物、生長激素、生長激素釋放激素、促黃體激素、類胰島素生長因子、與降鈣素基因有關(guān)的肽、前房促尿鈉排泄多肽衍生物、干擾素、白細(xì)胞介素、促紅細(xì)胞生成素、刺激粒細(xì)胞集落形成因子、刺激巨噬細(xì)胞形成因子、甲狀旁腺素、甲狀旁腺素釋放激素、促乳泌素、促甲狀腺激素釋放激素和血管緊張素。作為本發(fā)明的肽/蛋白質(zhì)藥物，可使用一種或多種選自上文作為具體實(shí)例所使用的物質(zhì)。本發(fā)明的水可吸收的并形成凝膠的堿性材料為選自羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉的一種或多種堿性材料。在這些堿性材料中，作為本發(fā)明水可吸收的并形成凝膠的堿性材料，優(yōu)選使用一種或多種選自羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的材料，特別優(yōu)選羥基丙基纖維素。而且，作為羥基丙基纖維素，優(yōu)選2％水溶液粘度在150-4000cps范圍內(nèi)的羥基丙基纖維素。粘度意指動力粘度并且可通過粘度計如Cannon-Fenske粘度計、Cannon-Fenske逆流型粘度計、Ubbellohde粘度計或Ostwald粘度計來測定。其中，優(yōu)選使用Ubbellohde粘度計，因?yàn)橛盟鼫y量可獲得高的精度。本發(fā)明所述的粘度值是用ShibataKagakuKikaiKougaku公司生產(chǎn)的Ubbellohde粘度計在37℃下測定的。盡管具有較低粘度的羥基丙基纖維素是可以獲得的，使用粘度低于150cps的羥基丙基纖維素時，對本發(fā)明最大血藥濃度的增加作用不能總是以足夠的方式獲得。本發(fā)明的水可吸收的而水不溶的堿性材料為一種或多種選自結(jié)晶纖維素、α-纖維素、交聯(lián)的羧基甲基纖維素鈉、交聯(lián)的淀粉、明膠、酪蛋白、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮、殼多糖和脫乙酰殼多糖的堿性材料。其中，作為本發(fā)明的水可吸收的而水不溶的堿性材料，優(yōu)選一種或多種選自結(jié)晶纖維素、α-纖維素、交聯(lián)的羧基甲基纖維素鈉、交聯(lián)的淀粉、明膠、酪蛋白、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮、殼多糖和脫乙酰殼多糖的堿性材料，并且結(jié)晶纖維素是最優(yōu)選的。水可吸收的并形成凝膠的堿性材料和水可吸收的而水不溶的堿性材料優(yōu)選組合的實(shí)例包括上文作為優(yōu)選實(shí)例描述的兩種堿性材料的組合物。特別優(yōu)選的是羥基丙基纖維素作為水可吸收的并形成凝膠的堿性材料和結(jié)晶纖維素作為水可吸收的而水不溶的堿性材料的組合物?；谒晌盏亩蝗艿膲A性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的總量計算，以大約5-40％重量的量使用水可吸收的并形成凝膠的堿性材料。水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的量也取決于本發(fā)明藥物的種類。藥物為非肽/非蛋白質(zhì)藥物時，優(yōu)選的量約為20-40％重量，因?yàn)樵谠摲秶杏^察到顯著增加最大血藥濃度的作用。本發(fā)明藥物為肽/蛋白質(zhì)藥物時，水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的優(yōu)選用量范圍再通過藥物的分子量進(jìn)一步確定。肽/蛋白質(zhì)藥物的分子量不低于500但低于1500時，水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的用量在約5-30％重量時觀察到顯著增加最大血藥濃度的作用，并且在20-30％重量時觀察到特別顯著的作用。而且，肽/蛋白質(zhì)藥物的分子量不低于1500且不高于30000時，水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的用量在約5-20％時觀察到顯著增加最大血藥濃度的作用，并在10-20％重量范圍時觀察到特別顯著的作用。具有不低于500但低于1500分子量的肽/蛋白質(zhì)藥物的例子包括后葉加壓素、促黃體激素釋放激素、生長激素釋放因子、生長激素抑制素衍生物、催產(chǎn)素、水蛭素衍生物、腦啡肽、促腎上腺皮質(zhì)激素衍生物、舒緩激肽衍生物等。另外，分子量不低于1500且低于30000的肽/蛋白質(zhì)藥物的例子包括降鈣素、胰島素、胰高血糖素衍生物、生長激素、生長激素釋放激素、促黃體激素、類胰島素生長因子、與降鈣素基因有關(guān)的肽、前房促尿鈉排泄多肽衍生物、干擾素、促紅細(xì)胞生成素、刺激粒細(xì)胞集落形成因子、刺激巨噬細(xì)胞形成因子、甲狀旁腺素、甲狀旁腺素釋放激素、促乳泌素、促甲狀腺激素釋放激素和血管緊張素等。本發(fā)明的鼻腔給藥粉劑組合物的特征在于藥物在水可吸收而水不溶的堿性材料比在水可吸收的并形成凝膠的堿性材料分散更不均勻。藥物在水可吸收而水不溶的堿性材料比在水可吸收的并形成凝膠的堿性材料分散更不均勻的狀態(tài)包括藥物以堿性材料的化合比例與堿性材料粘合的狀態(tài)。優(yōu)選70％重量或以上的藥物以堿性材料的化合比例與兩種堿性材料粘合的狀態(tài)。特別優(yōu)選80％重量或以上的藥物以堿性材料的化合比例與兩種堿性材料粘合的狀態(tài)。例如，在70％重量或以上的藥物以堿性材料的化合比例與兩種堿性材料粘合的狀態(tài)，并且水可吸收并形成凝膠的堿性材料的量為兩種堿性材料總量的40％重量時，42％的藥物與水可吸收的而水不溶的堿性材料粘合，28％的藥物與水可吸收的并形成凝膠的堿性材料粘合，剩余30％均勻分散在組合物中。而且，藥物在水可吸收而水不溶的堿性材料比在水可吸收的并形成凝膠的堿性材料分散更不均勻的狀態(tài)也包括藥物與水可吸收而水不溶的堿性材料的粘合量大于與兩種堿性材料以其化合比例粘合的量的狀態(tài)。優(yōu)選60％重量或以上的藥物與水可吸收的而水不溶的堿性材料粘合的狀態(tài)。其中70％重量或以上，特別是80％重量或以上的藥物與水可吸收的而水不溶的堿性材料粘合的狀態(tài)被特別優(yōu)選。在這些狀態(tài)下，剩余的低于30％重量或低于20％重量的藥物以游離狀態(tài)和/或與水可吸收的并形成凝膠的堿性材料粘合的狀態(tài)均勻分散在組合物中。在本發(fā)明中，藥物與堿性材料的粘合表明一種狀態(tài)，其中藥物總是全部以粘合狀態(tài)存在于堿性材料的表面，一部分藥物存在于堿性材料中而另一部分存在于堿性材料表面，或藥物總是全部存在于堿性材料中。主藥以特別不均勻的狀態(tài)分散的本發(fā)明組合物可通過下列制備方法1、2或3來制備。方法1將藥物與水可吸收的但水不溶的堿性材料進(jìn)行機(jī)械混合，其中至少90％重量的顆粒的平均顆粒徑在10-350μm。然后，將水可吸收并形成凝膠的堿性材料加到所得混合物中并進(jìn)行機(jī)械混合，其中至少90％重量的水可吸收并形成凝膠的堿性材料的平均顆粒徑在10-350μm的范圍內(nèi)。方法2通過冷凍干燥，使藥物與水可吸收的但水不溶的堿性材料粘合而獲得粘合藥物的堿性材料。為了進(jìn)行冷凍干燥，將藥物和水可吸收的但水不溶的堿性材料溶于或分散于水溶液中并且可將所得溶液或分散液進(jìn)行冷凍干燥過程。然后，將冷凍干燥的堿性材料粉碎并過篩以便獲得至少90％重量的所得顆粒的平均顆粒徑在10-350μm的范圍內(nèi)。將水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的粉末加到所得的粉末中并進(jìn)行機(jī)械混合，其中至少90％重量的水可吸收并形成凝膠的堿性材料的平均顆粒徑在10-350μm的范圍內(nèi)。方法3將水可吸收的但水不溶的堿性材料(其中至少90％重量的顆粒的平均顆粒徑在10-350μm)、水可吸收并形成凝膠的堿性材料(其中至少90％重量的顆粒的平均顆粒徑在10-350μm的范圍內(nèi))與藥物一次進(jìn)行機(jī)械混合。在這些制備方法中，第一和第二種制備方法是理想的，它們易于獲得具有藥物在水可吸收的但水不溶的堿性材料中比水可吸收的并形成凝膠的堿性材料中更易分布狀態(tài)的組合物。例如，在第一種制備方法中，藥物可與水可吸收的但水不溶的堿性材料劇烈混合，然后將所得粉狀體與水可吸收的并形成凝膠的堿性材料輕輕混合。在第二種制備方法中，所得粉狀體與水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的機(jī)械混合可劇烈地進(jìn)行或輕輕地進(jìn)行。在第一種制備方法中，所得組合物中60％重量或以上的藥物以粘合到水可吸收的但水不溶的堿性材料上的狀態(tài)分散。在第二種制備方法中，80％重量或以上的藥物以粘合到水可吸收的但水不溶的堿性材料上的狀態(tài)分散。水可吸收的并形成凝膠的堿性材料均勻分散在整個組合物中。第三種制備方法是理想的，它易于產(chǎn)生藥物以化合比例均勻分散在水可吸收的但水不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的兩種材料中。在該方法中，藥物和兩種堿性材料一次劇烈混合。例如，80％或以上的藥物以兩種堿性材料的化合比例分散。這里，水可吸收的但水不溶的堿性材料為兩種堿性材料總量的60％重量時，48％重量或以上的藥物以粘合水可吸收的但水不溶的堿性材料的狀態(tài)分散，不與堿性材料粘合的藥物均勻分散。在這種情況下，本發(fā)明的作用有時或多或少地降低，因?yàn)檎澈显谒晌盏牟⑿纬赡z的堿性材料上的量略大于藥物更多分散在水可吸收的但水不溶的堿性材料中的情況下所形成的量。作為制備本發(fā)明組合物的另一方法，其中藥物不均勻地更多地分散在水可吸收的但水不溶的堿性材料中，可使用下列方法。即，藥物為親脂性時，將藥物和水可吸收的但水不溶的堿性材料溶解或分散在有機(jī)溶劑如乙醇中，然后將所得溶液或分散液蒸發(fā)。從所得粉末中分出具有10-350μm平均粒徑的并將水可吸收的并形成凝膠的堿性材料加到所得粉末中，劇烈或輕輕地機(jī)械混合。為了進(jìn)行第三種制備方法，可將藥物、水可吸收的但水不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料溶解或分散在水溶液中，冷凍干燥所得溶液或分散液，并粉碎冷凍干燥的固體。使用所得粉末可產(chǎn)生所需組合物。另外，在第一種和第三種制備方法中，優(yōu)選地預(yù)先調(diào)節(jié)藥物的顆粒徑使其至少90％重量的顆粒的直徑為10-350μm。在本發(fā)明中，藥物不均勻存在的狀態(tài)可通過下列方法來確定。即，將藥物、水可吸收的但水不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料分別用食物添加劑或熒光物質(zhì)如熒光素的色素染成不同的顏色。例如，藥物是白色粉末，用色素如BlueNo.1將水可吸收的但水不溶的堿性材料染色，同時使用與染水可吸收的但水不溶的堿性材料不同的色素將水可吸收的并形成凝膠的堿性材料染成不同的顏色。即，水可吸收的但水不溶的堿性材料用BlueNo.1染色時，水可吸收的并形成凝膠的堿性材料用RedNo.3或YellowNo.4染色并且這些顏色能夠通過肉眼觀察來將主藥和堿性材料彼此區(qū)分開來?？梢允褂孟铝蟹椒ㄈ旧?。將水可吸收的但水不溶的堿性材料浸沒在色素的水溶液中，攪拌混合物并放置，然后將所得混合物過濾或?qū)⒒旌衔锏娜軇┱舭l(fā)至干直到獲得有顏色的堿性材料。至于水可吸收的并形成凝膠的堿性材料來說，將色素溶于有機(jī)溶劑如乙醇中，堿性材料加到所得溶液中并將溶劑蒸發(fā)至干直到獲得有顏色的堿性材料。將所得的膜狀的堿性材料粉碎成大小符合要求的顆粒。具體來說，水可吸收的但水不溶的堿性材料用BlueNo.1染色，并且水可吸收的并形成凝膠的堿性材料用RedNo.3染色。使用白色粉末主藥和有色堿性材料，按上文所述制備方法制備本發(fā)明的組合物。將少量所得的組合物放置在載玻片上并在具有100-1000放大倍數(shù)(如500倍)透鏡的顯微鏡下觀察樣本。由此，確定幾乎全部白色主藥都被粘合在藍(lán)色的水可吸收的但水不溶的堿性材料上，而幾乎沒有粘合到紅色的水可吸收的并形成凝膠的堿性材料上，即主藥是不均勻粘合的，并以粘合水可吸收的但水不溶的堿性材料為主。而且，通過第二種和第三種制備方法中的冷凍干燥，可獲得藥物被包括在堿性材料中的組合物。本發(fā)明的組合物通過非冷凍干燥藥物與堿性材料的方法來制備時，優(yōu)選的是預(yù)先處理藥物以便使至少90％重量顆粒的顆粒徑在10-350μm的范圍內(nèi)。這里，制備本發(fā)明組合物中的機(jī)械混合可以通過如容器旋轉(zhuǎn)型混合器(如雙殼混合器、交叉旋轉(zhuǎn)混合器或雙谷(corn)混合器)、容器固定型混合器(如通用混合器、螺條混合器、自動研缽或球磨)或另一類型的混合器(如高速混合器或高效自動混合器)來進(jìn)行。本發(fā)明的機(jī)械混合也包括使用研缽的手工壓縮混合。在上述混合中，劇烈混合表示使用研缽的手工混合、使用容器固定型混合器(如通用混合器、螺條混合器、自動研缽或球磨)的機(jī)械混合或使用高速混合器或高效自動混合器等的機(jī)械混合。通過這些類型的混合，藥物主要粘合在堿性材料上并且以粘合狀態(tài)均勻混合。另一方面，輕輕混合表示使用容器旋轉(zhuǎn)型混合器(如雙殼混合器、交叉旋轉(zhuǎn)混合器、雙谷(corn)混合器或無球的球磨)的混合，并且在輕輕混合中，藥物的主要部分均勻分散和混合而沒有與堿性材料粘合。另外，除上述第一和第三種制備方法外，本發(fā)明的鼻腔給藥粉末組合物可以通過規(guī)定堿性材料的粒徑來制備。例如，通過下列步驟來制備(ⅰ)調(diào)節(jié)粒徑，使至少90％重量的水可吸收的但水不溶的堿性材料的粒徑為10-350μm，(ⅱ)調(diào)節(jié)水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的粒徑，使其至少90％重量顆粒的顆粒徑為10-105μm，和(ⅲ)使水可吸收的但水不溶的堿性材料的平均粒徑大于水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的平均粒徑。特別是，至少90％重量的水可吸收的但水不溶的堿性材料的平均顆粒徑為10-250μm并且至少90％重量的水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的平均顆粒徑為10-105μm的狀態(tài)是優(yōu)選的，因?yàn)檫@種狀態(tài)的組合物能夠增加最大血藥濃度。至少90％重量的水可吸收的但水不溶的堿性材料的平均顆粒徑為10-250μm并且至少90％重量的水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的平均顆粒徑為10-65μm的狀態(tài)是特別優(yōu)選的，因?yàn)檫@種狀態(tài)的組合物能夠進(jìn)一步增加最大血藥濃度。在這兩種情況下，水可吸收的但水不溶的堿性材料的平均粒徑均大于水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的平均粒徑。這里，可以通過使用試驗(yàn)篩并用手和機(jī)械振動來將顆粒分類而確定至少90％重量的堿性材料的顆粒的平均粒徑為10-250μm的狀態(tài)。即，至少90％的顆粒通過具有250μm孔的篩并且保留在具有10μm孔的篩上。同時振動篩時，以合適的間隔測量各個篩上的粉末的重量，當(dāng)粉末重量在0.1％或更小的范圍內(nèi)變化時，完成了顆粒的篩分。另外，水可吸收的但水不溶的堿性材料的平均粒徑大于水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的平均顆粒徑的狀態(tài)是兩種堿性材料的平均粒徑均在上述范圍之內(nèi)并且同時水可吸收的但水不溶的堿性材料的平均粒徑大于水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的平均粒徑的狀態(tài)。水可吸收的但水不溶的堿性材料的平均粒徑大于水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的平均粒徑的本發(fā)明鼻腔給藥粉劑組合物可通過本領(lǐng)域粉劑的常規(guī)制備方法來制備，如將主藥、水可吸收的但水不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料進(jìn)行機(jī)械混合。然而，通過上述第一到第三種制備方法來制備本發(fā)明的粉劑組合物是優(yōu)選的，因?yàn)橥ㄟ^它們生產(chǎn)的粉劑組合物可達(dá)到極高的效果。作為本發(fā)明的水可吸收的但水不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料，只要與本發(fā)明的目的不矛盾，可使用具有上述特性的和含有一種特定的堿性材料(已知作為鼻腔給藥粉劑組合物有用的堿性材料，如淀粉或結(jié)晶纖維素)的微球。這里，優(yōu)選使用具有上述大小范圍粒徑的微球。本發(fā)明使用的藥物的量(治療有效量)取決于各個藥物的種類、疾病的種類和嚴(yán)重性、病人的年齡和體重等。總而言之，其范圍是從藥物的注射劑量到藥物注射劑量的20倍，優(yōu)選從注射劑量到注射劑量的10倍。另外，藥物與堿性材料(水可吸收的但不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的總量)的比不能作不加區(qū)別地規(guī)定，因?yàn)榭捎糜诒乔坏牧渴怯邢薜牟⑶宜幬锏牧咳Q于治療劑量。然而，基于1重量份的藥物計算，堿性材料的量優(yōu)選1重量份或以上，特別優(yōu)選5重量份或以上并且更優(yōu)選10重量份或以上。為了改善本發(fā)明組合物的特性、外觀或氣味，可根據(jù)需要含有本身已知的潤滑劑、粘合劑、稀釋劑、著色劑、防腐劑、抗菌劑、矯味劑等。下面列舉這些添加劑的例子滑石、硬脂酸、硬脂酸鹽、蠟等作為潤滑劑；淀粉、糊精等作為粘合劑；淀粉、乳糖等作為稀釋劑；RedNo.2等作為著色劑；抗壞血酸等作為防腐劑；對羥基苯甲酸酯等作為抗菌劑和甲醇等作為矯味劑。為了給予本發(fā)明的組合物，將其配制成符合要求的給藥劑型。作為給藥劑型，為含有給藥劑量的組合物的膠囊。膠囊中的組合物通過合適的裝置而被噴入鼻腔中。而且，本發(fā)明的組合物以單劑量或多劑量置于合適的容器中，并且一次劑量的組合物可以通過一次或分次給藥。工業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域因此，本發(fā)明提供一種與常規(guī)的鼻腔給藥組合物相比在鼻腔吸收作用上顯著的并且能夠顯示極大地增加最大血藥濃度的鼻腔給藥粉劑組合物，甚至對于高水溶性的藥物、高親脂性藥物或大分子量的肽/蛋白質(zhì)藥物也是如此。不僅對于昂貴的肽/蛋白質(zhì)藥物而且對于非肽/非蛋白質(zhì)藥物也是如此，與相同劑量的常規(guī)組合物相比，本發(fā)明的鼻腔給藥的粉劑組合物產(chǎn)生極高的最大血藥濃度，因此使用的藥物可相對減少。該組合物也可減少血藥濃度的波動并穩(wěn)定地獲得所需的藥物效果。另外，本發(fā)明的鼻腔給藥粉劑組合物在吸收作用上和血藥濃度的持久性上都是極好的，類似于常規(guī)的鼻腔給藥的粉劑組合物。然而，與常規(guī)組合物不同的是，本發(fā)明組合物不需要具有刺激作用的吸收刺激劑，是安全的并預(yù)計能穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)所需的治療作用。所以，本發(fā)明對于通過給予非注射型藥物的藥物治療來說具有極其深遠(yuǎn)的意義。實(shí)施例下列實(shí)施例和對比實(shí)施例用來更具體地說明本發(fā)明。然而，不應(yīng)當(dāng)將這些實(shí)施例理解為用來限定本發(fā)明的范圍。在下列實(shí)施例中，結(jié)晶纖維素有時用微晶纖維素來表示，并縮寫為CC，羥基丙基纖維素縮寫為HPC?！矊?shí)施例1-4和對比實(shí)施例1-5〕將150mg具有表1所示組成的堿性材料成分(CC+HPC)加到在研缽中的10mg倍氯米松二丙酸鹽(由SICOR公司生產(chǎn)，一種抗炎甾體化合物)之中并混合，然后將0.16mg的硬脂酸鎂作為潤滑劑加到混合物中來制備粉劑組合物(實(shí)施例1-4和對比實(shí)施例1-5)。本文所使用的微晶纖維素(AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101)至少90％重量的平均粒徑為100-250μm。本文所使用的羥丙基纖維素(NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC-H)至少90％重量的平均粒徑為10-100μm。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將以上制備的各組合物給到雄性日本種白兔(體重2.5-3.0kg)的鼻腔中，組合物劑量為2mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過RIA測定血中倍氯米松二丙酸鹽的濃度水平，結(jié)果顯示于表1中。當(dāng)羥丙基纖維素與堿性材料總量的比在5-40％重量范圍內(nèi)時，與不合羥丙基纖維素(對比實(shí)施例1)相比，組合物顯示較高的最大血藥濃度，并且當(dāng)該比例在30-40％重量范圍內(nèi)時，組合物(實(shí)施例3或4)顯示特別高的血藥濃度。這些結(jié)果表明，本發(fā)明組合物顯示吸收作用有極大的改善并且最大血藥濃度有明顯的增加。表1給予各組合物后血中倍氯米松二丙酸鹽濃度隨時間的變化過程(pg/ml)<>*CC和HPC欄中的數(shù)表示重量比。(只要沒有特別的說明，在下列表格中使用相同的表達(dá)方式)在實(shí)施例1-4得到的組合物中，藥物按照堿性材料的比例不均勻地分散在CC中?！矊?shí)施例5-8和對比實(shí)施例6-10〕將200mg具有表2所示的各個堿性材料成分(CC+HPC)加到在球磨中的100mg甲氧氯普胺(由SIGMA公司生產(chǎn)，一種止吐藥)之中并混合，然后將0.30mg的硬脂酸鎂作為潤滑劑加到混合物中來制備粉劑組合物(實(shí)施例5-8和對比實(shí)施例6-10)。本文所使用的微晶纖維素(AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101)至少90％重量的平均粒徑為50-350μm。本文所使用的羥丙基纖維素(NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC-H)至少90％重量的平均粒徑為10-100μm。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將以上制備的各組合物給到雄性日本種白兔(體重2.5-3.0kg)的鼻腔中，組合物劑量為3mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過HPLC測定血中甲氧氯普胺的濃度(ng/ml)，結(jié)果顯示于表2中。當(dāng)羥丙基纖維素與堿性材料總量的比在5-40％重量范圍內(nèi)時，與不含羥丙基纖維素(對比實(shí)施例6)相比，本發(fā)明組合物顯示較高的最大血藥濃度，并且當(dāng)該比例在30-40％重量范圍內(nèi)時，組合物(實(shí)施例7或8)顯示特別高的血藥濃度。這些結(jié)果表明，本發(fā)明組合物顯示吸收作用有極大的改善并且最大血藥濃度有顯著的增加。表2給予各組合物后血中甲氧氯普胺濃度隨時間的變化過程(ng/ml)在實(shí)施例5-8的組合物中，藥物按照堿性材料的比例不均勻地分散在CC中?！矊?shí)施例9-11和對比實(shí)施例11-15〕將200mg表3所示的各種堿性材料成分(CC+HPC)加到10mgleuprolide乙酸鹽(由Bachem公司生產(chǎn)，一種促黃體激素)之中并混合，然后將0.21mg的硬脂酸鎂作為潤滑劑加到混合物中來制備粉劑組合物(實(shí)施例9-11和對比實(shí)施例11-15)。通過在研缽中粉碎冷凍干燥的產(chǎn)物來制備leuprolide乙酸鹽，使得至少90％重量的顆粒徑在10-150μm的范圍內(nèi)。本文所使用的微晶纖維素(AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101)至少90％重量的平均顆粒徑為50-350μm。本文所使用的羥丙基纖維素(NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC-H)至少90％重量的平均顆粒徑為10-100μm。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將以上制備的各組合物給到雄性日本種白兔(體重2.5-3.0kg)的鼻腔中，組合物劑量為2.5mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過RIA測定血中l(wèi)euprolide乙酸鹽的濃度(ng/ml)。同時作為參考實(shí)施例1，給予leuprolide乙酸鹽的水溶液。結(jié)果顯示于表3中。當(dāng)羥丙基纖維素與堿性材料總量的比在5-30％重量范圍內(nèi)時，與不含羥丙基纖維素(對比實(shí)施例11)相比，組合物顯示較高的最大血藥濃度，并且當(dāng)該比例在20-30％重量范圍內(nèi)時，組合物(實(shí)施例10或11)顯示特別高的血藥濃度。這些結(jié)果表明，本發(fā)明組合物顯示吸收作用有極大的改善并且最大血藥濃度有明顯的增加。表3給予各組合物后血中l(wèi)euprolide乙酸鹽濃度隨時間的變化過程(ng/ml)另外，以相應(yīng)于上述實(shí)施例9-11的組合物的量，將藥物和各個微晶纖維素成分(CC)加到100ml純水中并分散或溶解，將所得分散液或溶液冷凍干燥。所得固體在研缽中粉碎并將顆粒分類以便使至少90％重量的平均顆粒徑在50-350μm的范圍內(nèi)。然后，向分類后的顆粒中加入羥丙基纖維素，通過高速混合器混合混合物并加入潤滑劑來制備粉劑組合物。在獲得的實(shí)施例9-11的組合物中，藥物以不均勻分散到水可吸收的但水不溶的堿性材料中的狀態(tài)存在。實(shí)施例9-11的各個粉劑組合物在給予后45分鐘時獲得100ng/ml或以上的極高最大血藥濃度。〔實(shí)施例12-14和對比實(shí)施例16-21〕將150mg表4所示的各種堿性材料成分(CC+HPC)加到在研缽中的0.10mg鮭精組蛋白降鈣素(由Bachem公司生產(chǎn)，一種降鈣素)之中并混合，然后將0.16mg的硬脂酸鎂作為潤滑劑加到混合物中來制備粉劑組合物(實(shí)施例12-14和對比實(shí)施例16-21)。通過在研缽中粉碎冷凍干燥的產(chǎn)物來制備鮭精組蛋白降鈣素，使得至少90％重量的粒徑在10-150μm的范圍內(nèi)。本文所使用的微晶纖維素(AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101)至少90％重量的平均粒徑為50-350μm。本文所使用的羥丙基纖維素(NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC-H)至少90％重量的平均粒徑為10-100μm。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將以上制備的各組合物給到雄性日本種白兔(體重2.5-3.0kg)的鼻腔中，組合物劑量為0.6mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過RIA測定血中鮭精組蛋白降鈣素的濃度(pg/ml)。同時作為參考實(shí)施例2，給予鮭精組蛋白降鈣素的水溶液。結(jié)果顯示于表4中。當(dāng)羥丙基纖維素與堿性材料總量的比在5-20％重量范圍內(nèi)時，與不含羥丙基纖維素(對比實(shí)施例16)相比，本發(fā)明組合物顯示較高的最大血藥濃度，并且當(dāng)該比例在10-20％重量范圍內(nèi)時，組合物(實(shí)施例13或14)顯示特別高的血藥濃度。這些結(jié)果表明，本發(fā)明組合物顯示吸收作用有極大的改善并且最大血藥濃度有明顯的增加。表4給予各組合物后血中鮭精組蛋白降鈣素濃度隨時間的變化過程(pg/ml)另外，以相應(yīng)于上述實(shí)施例12-14的組合物的量，將藥物和各個微晶纖維素成分(CC)加到100ml純水中并分散或溶解，將所得分散液或溶液冷凍干燥。所得固體在研缽中粉碎并將顆粒分類以便使至少90％重量的平均顆粒徑在50-350μm的范圍內(nèi)。然后，向分類后的顆粒中加入羥丙基纖維素，并通過雙殼混合器混合混合物并加入潤滑劑來制備粉劑組合物。在獲得的實(shí)施例12-14的組合物中，藥物以不均勻分散到水可吸收的但水不溶的堿性材料中的狀態(tài)存在。實(shí)施例12-14的各個粉劑組合物在給予后30-45分鐘時獲得50pg/ml或以上的極高最大血藥濃度?！矊?shí)施例15-17和對比實(shí)施例22-27〕將240mg表5所示的各種堿性材料成分(CC+HPC)加到在研缽中的10mg人生長激素(由Bachem公司生產(chǎn)，一種生長激素)之中并混合，然后將0.25mg的硬脂酸鎂作為潤滑劑加到混合物中來制備粉劑組合物(實(shí)施例15-17和對比實(shí)施例22-27)。通過在研缽中粉碎冷凍干燥的產(chǎn)物來制備人生長激素，使得至少90％重量的顆粒徑在10-150μm的范圍內(nèi)。本文所使用的微晶纖維素(AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101)至少90％重量的平均顆粒徑為50-350μm。本文所使用的羥丙基纖維素(NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC-H)至少90％重量的平均顆粒徑為10-100μm。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將以上制備的各組合物給到雄性日本種白兔(體重2.5-3.0kg)的鼻腔中，組合物劑量為2.5mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過RIA測定血中人生長激素的濃度。同時，作為參考實(shí)施例3，給予人生長激素的水溶液。結(jié)果顯示于表5中。當(dāng)羥丙基纖維素與堿性材料總量的比在5-20％重量范圍內(nèi)時，與不含羥丙基纖維素(對比實(shí)施例24)相比，本發(fā)明組合物顯示較高的最大血藥濃度，并且當(dāng)該比例在10-20％重量范圍內(nèi)時，組合物(實(shí)施例16或17)顯示特別高的血藥濃度。這些結(jié)果清楚表明，本實(shí)施例的組合物顯示吸收作用有極大的改善并且最大血藥濃度有明顯的增加。表5給予各組合物后血中人生長激素濃度隨時間的變化過程(ng/ml)<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="610">CCHPC15分鐘中30分鐘45分鐘60分鐘90分鐘120分鐘180分鐘實(shí)施例159551535252015105實(shí)施例1690102570553525105實(shí)施例17802025607555352515對比實(shí)施例22100010201510500對比實(shí)施例2370305151510550對比實(shí)施例24604051015151055對比實(shí)施例255050051010550對比實(shí)施例26257505510500對比實(shí)施例2701000550000參考實(shí)施例3--0500000</table></tables>〔實(shí)施例18-26和對比實(shí)施例28-36〕使用表6所示的兩種堿性材料制備組合物(實(shí)施例18-26)，它們均含有l(wèi)euprolide乙酸鹽(由Bachem公司生產(chǎn))作為主藥并且兩種堿性材料之間的重量比(即水可吸收的但水不溶的堿性材料與水吸收的并形成凝膠的堿性材料的比)為80∶20。在與實(shí)施例9-11相同的條件下，將組合物給予兔子。另外，通過使用表中所示的堿性材料制備對比實(shí)施例28-36的組合物并給予兔子。本文所使用的水可吸收的但水不溶的堿性材料至少90％重量的平均顆粒徑為50-350μm并且所使用的水可吸收的并形成凝膠的堿性材料至少90％重量的平均顆粒徑為10-100μm。其樣品所獲得的最大血藥濃度和時間顯示在表6中。顯然實(shí)施例18-26獲得極高的最大血藥濃度而對比實(shí)施例28-36與本發(fā)明組合物相比在吸收作用上是好的但在最大血藥濃度上是低的。表6給予各組合物后leuprolide乙酸鹽的最大血藥濃度和時間實(shí)施例27-30和對比實(shí)施例37-42〕使用表7所示的兩種堿性材料制備類似于實(shí)施例27-30的組合物，它們均含有l(wèi)euprolide乙酸鹽(由Bachem公司生產(chǎn))作為主藥并且兩種堿性材料之間的重量比(即水可吸收的但水不溶的堿性材料與水吸收的并形成凝膠的堿性材料的比)為80∶20。在與實(shí)施例9-11相同的條件下，將組合物給予兔子。另外，通過使用表中所示的堿性材料以實(shí)施例27-30相同的方式制備對比實(shí)施例37-42的組合物并給予兔子。表7所示的水可吸收的但水不溶的堿性材料至少90％重量的平均顆粒徑為50-350μm，并且水可吸收的并形成凝膠的堿性材料至少90％重量的平均顆粒徑為10-100μm。樣品所獲得的最大血藥濃度和時間顯示在表7中。顯然實(shí)施例27-30獲得極高的最大血藥濃度，而對比實(shí)施例37-42與本發(fā)明組合物相比在吸收作用上是好的，但在最大血藥濃度上是低的。表7給予各組合物后leuprolide乙酸鹽的最大血藥濃度和時間〔實(shí)施例31-57〕對于表8中所示的每個藥物來說，都使用堿性材料制備粉劑組合物，其中羥基丙基纖維素與羥基丙基纖維素和微晶纖維素總量的比為5％、10％、20％、30％、40％或50％重量比，并將組合物給予兔子。使用與上文實(shí)施例相同的方法，通過放射活性確定藥物的血液濃度。而且，對于表中所示的各個藥物來說，也僅僅使用微晶纖維素作為堿性材料制備粉劑組合物，并將組合物給予兔子。本文所使用的微晶纖維素至少90％重量的平均顆粒徑為50-350μm，并且本文所使用的羥丙基纖維素至少90％重量的平均顆粒徑為10-100μm。表8中顯示了使用含有羥基丙基纖維素和微晶纖維素的堿性材料成分制備的組合物的最大血藥濃度與使用僅僅含有微晶纖維素的堿性材料成分制備的組合物的最大血藥濃度(=1.0)的相對值。由這些結(jié)果清楚可見，在非肽/非蛋白質(zhì)藥物情況下，羥基丙基纖維素與堿性材料總量的比為5-40％重量時，組合物在最大血藥濃度上有極大的增加，當(dāng)比例為30-40％重量時，最大血藥濃度得到尤其大的增加。在具有不低于500但低于1500分子量的肽/蛋白質(zhì)藥物情況下，羥基丙基纖維素的比例為5-30％重量時，組合物在最大血藥濃度上有極大的增加，當(dāng)比例為20-30％重量時，最大血藥濃度得到尤其大的增加。在具有不低于1500且不高于3000分子量的肽/蛋白質(zhì)藥物情況下，羥基丙基纖維素的比例為5-20％重量時，組合物在最大血藥濃度上有極大的增加，和當(dāng)比例為10-20％重量時，最大血藥濃度得到尤其大的增加。表8給予含各藥物的組合物后最大血藥濃度的相對值*HPC比(％)〔實(shí)施例58-60和對比實(shí)施例43-48〕將分別為140mg和60mg，粒徑已預(yù)先調(diào)到表9所顯示大小的微晶纖維素(AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101)和羥丙基纖維素(NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC-H)加到10mg雌二醇二丙酸酯(由WakoJunyaku公司生產(chǎn)，一種性激素)之中并混合，然后將0.21mg的硬脂酸鎂作為潤滑劑加到混合物中來制備粉劑組合物(實(shí)施例58-60和對比實(shí)施例43-48)。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將以上制備的各組合物給到雄性日本種白兔(體重2.5-3.0kg)的鼻腔中，組合物劑量為2mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過RIA測定血中雌二醇二丙酸酯的濃度。結(jié)果顯示于表9中。當(dāng)微晶纖維素(水可吸收但水不溶的堿性材料)90％重量的顆粒徑為50-350μm并且羥丙基纖維素(水可吸收且可形成凝膠的堿性材料)90％重量的顆粒徑為10-100μm時，與對比實(shí)施例組合物(對比實(shí)施例43-48)相比，組合物(實(shí)施例58)顯示較高的最大血藥濃度。此外，當(dāng)微晶纖維素(水可吸收但水不溶的堿性材料)90％重量的顆粒徑為50-350μm并且羥丙基纖維素(水可吸收且可形成凝膠的堿性材料)90％重量的顆粒徑為20-50μm(實(shí)施例59)和當(dāng)微晶纖維素(水可吸收但水不溶的堿性材料)90％wt的顆粒徑為100-250μm并且羥丙基纖維素(水可吸收且可形成凝膠的堿性材料)90％重量的顆粒徑為20-50μm(實(shí)施例60)時，兩實(shí)施例的組合物顯示更高的最大血藥濃度。這些結(jié)果清楚表明，本實(shí)施例的組合物顯示吸收作用有極大的改善并且最大血藥濃度有明顯的增加。表9給予各組合物后血中雌二醇二丙酸酯濃度隨時間的變化過程(ng/ml)〔實(shí)施例61-63和對比實(shí)施例49-54〕將分別為120mg和30mg，粒徑已預(yù)先調(diào)到表10所顯示大小的微晶纖維素(AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101)和羥丙基纖維素(NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC-H)加到10mg鮭精組蛋白降鈣素(由Bachem公司生產(chǎn)，一種降鈣素)之中并混合。然后將0.16mg的硬脂酸鎂作為潤滑劑加到混合物中來制備粉劑組合物(實(shí)施例61-63和對比實(shí)施例49-54)。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將以上制備的各組合物給到雄性日本種白兔(體重2.5-3.0kg)的鼻腔中，組合物劑量為0.6mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過RIA測定血中鮭精組蛋白降鈣素的濃度。結(jié)果顯示于表10中。當(dāng)微晶纖維素至少90％重量的顆粒徑為50-350μm，并且羥丙基纖維素至少90％重量的顆粒徑為10-100μm(實(shí)施例61)時，與對比實(shí)施例組合物(對比實(shí)施例49-54)相比，組合物顯示較高的最大血藥濃度。此外，當(dāng)微晶纖維素至少90％重量的顆粒徑為100-250μm，并且羥丙基纖維素90％重量的顆粒徑為10-100μm(實(shí)施例62)和當(dāng)微晶纖維素至少90％重量的顆粒徑為100-250μm，并且羥丙基纖維素至少90％重量的顆粒徑為20-50μm(實(shí)施例63)時，兩實(shí)施例的組合物顯示極高的最大血藥濃度。這些結(jié)果清楚表明，本實(shí)施例的組合物顯示吸收作用有極大的改善并且最大血藥濃度有明顯的增加。另一方面，當(dāng)微晶纖維素和羥丙基纖維素至少90％重量的平均顆粒徑為20-150μm(對比實(shí)施例49)時，與僅僅含有微晶纖維素的組合物(對比實(shí)施例54)相比，組合物顯示稍長的持久性但在最大血藥濃度上不顯示任何區(qū)別。當(dāng)微晶纖維素至少90％重量的平均顆粒徑為20-50μm并且羥丙基纖維素至少90％重量的平均顆粒徑為100-250μm(對比實(shí)施例51)時，該組合物的最大血藥濃度比僅僅含有微晶纖維素的組合物(對比實(shí)施例54)低的多。表10給予各組合物后血中鮭精組蛋白降鈣素濃度隨時間的變化過程(pg/ml〔實(shí)施例64和65和對比實(shí)施例55-57〕將160mg微晶纖維素(由AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101，調(diào)整到至少90％重量比顆粒的平均顆粒徑為50-350μm)和40mg的羥基丙基纖維素(由NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC-H，調(diào)整到至少90％重量比顆粒的平均顆粒徑為10-100μm)加到10mgleuprolide(Bachem公司生產(chǎn))中并混合。然后，將0.21mg的硬脂酸鎂作為潤滑劑加到混合物中來制備粉劑組合物(實(shí)施例64和65和對比實(shí)施例55-57)。這里所使用的羥基丙基纖維素在2％水溶液中的粘度為2.0-2.9cps(對比實(shí)施例55)，3.0-5.9cps(對比實(shí)施例56)，6.0-10.0(對比實(shí)施例57)，150-400cps(實(shí)施例64)和1000-4000cps(實(shí)施例65)。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將各組合物(實(shí)施例64和65和對比實(shí)施例55-57)給到雄性日本種白兔(體重2.5-3.0kg)的鼻腔中，組合物劑量為2.5mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過RIA測定血中l(wèi)euprolide的濃度。結(jié)果顯示于表11中。顯然，當(dāng)羥基丙基纖維素的粘度為150cps或以上時，藥物的吸收作用有極大的改善并且最大血藥濃度有較高的增加。表11給予各組合物后leuprolide的血液濃度隨時間的變化過程(ng/ml)*為2％水溶液的粘度〔實(shí)施例66和對比實(shí)施例58-60〕將羥基丙基纖維素(由NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC)和微晶纖維素(由AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101)分別以19mg和171mg的量(兩種堿性材料至少90％重量顆粒的平均顆粒徑均如表12所示)加到10mg的親水性多糖FITC-葡聚糖(由Sigma公司生產(chǎn)，平均分子量為4400，是一種肽/蛋白質(zhì)藥物的模擬化合物)中，并混合來制備粉劑組合物(實(shí)施例66和對比實(shí)施例58和59)，或僅僅加入190mg的微晶纖維素(由AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101)并混合(對比實(shí)施例60)。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將以上各組合物給到雄性日本種白兔(體重3.0kg)的鼻腔中，組合物劑量為4mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過HPLC測定血中FITC-葡聚糖(FD4)的濃度(ng/ml)。結(jié)果顯示于圖1中。由該圖清楚可見微晶纖維素(水可吸收的但水不溶的堿性材料)與11％重量比(基于微晶纖維素計算)羥基丙基纖維素(水可吸收的并形成凝膠的堿性材料)組合比單獨(dú)使用微晶纖維素作為堿性材料成分在最大血藥濃度上有所改善并且羥基丙基纖維素的平均顆粒徑為38-50μm的本發(fā)明的組合物在最大血藥濃度上有進(jìn)一步的明顯的增加。表12各個堿性材料90％重量或以上的顆粒的顆粒徑范圍(μm)<>〔實(shí)施例67和68和對比實(shí)施例61-63〕將羥基丙基纖維素(由NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC)和微晶纖維素(由AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101)分別以100mg和400mg的量(兩種堿性材料至少90％重量顆粒的平均顆粒徑均如表13所示)加到5mg的5-羧基-熒光素(由Sigma公司生產(chǎn)，分子量為376.3，是一種低分子量藥物的模擬化合物)中來制備粉劑組合物(實(shí)施例67和68和對比實(shí)施例61-63)。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將以上各組合物給到雄性日本種白兔(體重2.5kg)的鼻腔中，組合物劑量為2.5mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過HPLC測定血中5-羧基-熒光素的濃度。結(jié)果顯示于表13中。表13表明本發(fā)明組合物在化合物的血藥濃度上有顯著的改善。表13給予各個組合物后5-羧基-熒光素的血液濃度隨時間的變化過程(ng/ml)<〔實(shí)施例69-71和對比實(shí)施例64和65〕使用鮭精組蛋白降鈣素(由Bachem公司生產(chǎn)，一種降鈣素)、微晶纖維素(AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101，其至少90％重量比顆粒的平均顆粒徑已調(diào)到10-350μm)和羥丙基纖維素(NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC，其至少90％重量比顆粒的平均顆粒徑已調(diào)到10-350μm)通過下列方法來制備組合物(實(shí)施例69-71和對比實(shí)施例64和65)。在研缽中，先將0.10mg的鮭精組蛋白降鈣素和120mg的微晶纖維素混合，并將30mg羥基丙基纖維素加到所得混合物中，然后通過球磨混合(實(shí)施例69)。0.10mg的鮭精組蛋白降鈣素和120mg的微晶纖維素加到100ml水中進(jìn)行分散，將所得分散液冷凍干燥。在研缽中將所得固體粉碎，并將粉碎的物質(zhì)過篩使至少90％重量顆粒的平均顆粒徑為10-350μm，將30mg羥基丙基纖維素加到研缽中的所得顆粒中，并進(jìn)行混合(實(shí)施例70)。在球磨中，一次混合0.10mg的鮭精組蛋白降鈣素、120mg的微晶纖維素和30mg羥基丙基纖維素(實(shí)施例71)。在研缽中，混合0.10mg的鮭精組蛋白降鈣素和30mg羥基丙基纖維素，然后將120mg的微晶纖維素加到所得混合物中，通過球磨混合(對比實(shí)施例64)。將0.10mg的鮭精組蛋白降鈣素和30mg羥基丙基纖維素溶于100ml水中并將所得溶液冷凍干燥。在研缽中將所得固體粉碎并將粉碎的物質(zhì)過篩，使至少90％重量顆粒的平均顆粒徑為10-350μm，然后將120mg微細(xì)纖維素加到所得顆粒中并在球磨中混合(對比實(shí)施例65)。用粉末噴霧器(TeijinCo.生產(chǎn)的Puvlizer)，將通過這些方法制備的各組合物(實(shí)施例69-71和對比實(shí)施例64和65)給到雄性日本種白兔(體重2.5-3.0kg)的鼻腔中，組合物劑量為0.6mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過RIA測定血中鮭精組蛋白降鈣素的濃度。結(jié)果顯示于表14中。由表14清楚可見當(dāng)給予本發(fā)明的組合物(實(shí)施例69-71)時，最大血藥濃度有極大的增加，但給予對比實(shí)施例64和65的組合物時，未觀察到這種極大的增加。表14給予各個組合物后鮭精組蛋白降鈣素血液濃度隨時間的變化過程(pg/ml實(shí)施例72-74和對比實(shí)施例66和67〕使用5-羧基-熒光素(由Sigma公司生產(chǎn))作為一種低分子量藥物的模擬化合物、微晶纖維素(AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101，其至少90％重量比顆粒的平均顆粒徑已調(diào)到10-150μm)和羥丙基纖維素(NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC-H，其至少90％重量比顆粒的平均顆粒徑已調(diào)到10-350μm)通過下列方法來制備粉劑組合物(實(shí)施例72-74和對比實(shí)施例66和67)。稱重5mg的5-羧基-熒光素、350mg的微晶纖維素和150mg的羥基丙基纖維素并通過高速混合器一次混合(實(shí)施例72)。稱重5mg的5-羧基-熒光素和350mg的微晶纖維素并置于研缽中，然后，將150mg的羥基丙基纖維素加到所得混合物中，并通過交叉旋轉(zhuǎn)的混合器進(jìn)行混合(實(shí)施例73)。將5mg的5-羧基-熒光素和350mg的微晶纖維素溶解或分散在10ml純水中，將所得溶液或分散液冷凍干燥。將所得固體粉碎，并將所得粉末過篩使至少90％重量顆粒的平均顆粒徑為10-350μm。從所得顆粒中稱取280mg，并將120mg羥基丙基纖維素加到其中并用無球的球磨進(jìn)行混合(實(shí)施例74)。分別稱取5mg的5-羧基-熒光素、350mg的微晶纖維素和150mg的羥基丙基纖維素并通過無球的球磨一次混合(對比實(shí)施例66)。將5mg的5-羧基-熒光素和150mg的羥基丙基纖維素溶解或分散在10ml純水中，并將所得溶液或分散液冷凍干燥。將所得固體粉碎，并將粉碎的物質(zhì)過篩使至少90％重量顆粒的平均顆粒徑為10-350μm。從所得顆粒中稱取90mg，并加入210mg微晶纖維素，通過無球的球磨進(jìn)行混合(對比實(shí)施例67)。用粉末噴霧器(Teijin公司生產(chǎn)的Puvlizer)，將通過這些方法制備的各組合物給到雄性日本種白兔(體重2.5kg)的鼻腔中，組合物劑量為7.5mg/kg。給藥后，定時從耳靜脈采取血樣，通過HPLC測定血中5-羧基-熒光素的濃度。結(jié)果顯示于表15中。由表15清楚可見當(dāng)給予本發(fā)明的組合物(實(shí)施例72-74)時，觀察到最大血藥濃度有極大的增加，但給予對比實(shí)施例的組合物時，未觀察到這種極大的增加。表15給予各個組合物后5-羧基-熒光素血液濃度隨時間的變化過程(ng/ml)〔實(shí)施例75-77和對比實(shí)施例68和69〕使用熒光素(由WakoJunyaku公司生產(chǎn)，即一種親水低分子量藥物的模擬化合物)、微晶纖維素(AsahiKasei公司生產(chǎn)的AvicelPH101，其至少90％重量比顆粒的平均顆粒徑已調(diào)到10-350μm)和羥丙基纖維素(NipponSoda公司生產(chǎn)的HPC-H，其至少90％重量比顆粒的平均顆粒徑已調(diào)到10-350μm)通過下列方法來制備粉劑組合物(實(shí)施例75-77和對比實(shí)施例68和69)。稱重5mg的熒光素、400mg的微晶纖維素和100mg的羥基丙基纖維素，并通過高效自動混合器一次混合(實(shí)施例75)。在研缽中，混合5mg的熒光素和400mg的微晶纖維素，然后，將100mg的羥基丙基纖維素加到所得混合物中，并通過無球的球磨混合器進(jìn)行混合(實(shí)施例76)。將5mg的熒光素和400mg的微晶纖維素溶解或分散在10ml乙醇中，并將溶劑蒸發(fā)至干。將所得固體粉末再粉碎并將所得顆粒過篩使顆粒的平均顆粒徑為10-350μm。從所得顆粒中稱取320mg，然后將80mg羥基丙基纖維素加到其中，并用無球的球磨進(jìn)行混合(實(shí)施例77)。分別稱取5mg的熒光素、400mg的微晶纖維素和100mg的羥基丙基纖維素，并通過無球的球磨一次混合(對比實(shí)施例68)。將5mg的熒光素和100mg的羥基丙基纖維素溶解或分散在10ml乙醇中，并將溶劑蒸發(fā)至干。將所得膜狀物粉碎并將粉末過篩使顆粒的平均顆粒徑為10-350μm。從所得顆粒中稱取80mg，然后，加入320mg微晶纖維素，通過無球的球磨進(jìn)行混合(對比實(shí)施例69)。權(quán)利要求1.一種鼻腔給藥的粉劑組合物，其特征在于(1)該組合物含有(ⅰ)藥物，(ⅱ)水可吸收的且形成凝膠的一種或多種選自羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素和羧基甲基纖維素鈉的堿性材料和(ⅲ)水可吸收的而水不溶的一種或多種選自結(jié)晶纖維素、α-纖維素、交聯(lián)的羧基甲基纖維素鈉、交聯(lián)的淀粉、明膠、酪蛋白、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮、殼多糖和脫乙酰殼多糖的堿性材料，(2)基于水可吸收的但水不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的總量計算，水可溶解的并形成凝膠的堿性材料的含量約為5-40％重量，和(3)與在水可吸收的并形成凝膠的堿性材料中的分散相比，藥物不均勻地更多地分散在水可吸收的但水不溶的堿性材料中。2.權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中(ⅰ)水可吸收的并形成凝膠的堿性材料和水可吸收的但水不溶的堿性材料至少90％重量比的顆粒的平均顆粒徑在10-350μm的范圍內(nèi)和(ⅱ)與在水可吸收的并形成凝膠的堿性材料中的分散相比，藥物不均勻地更多地分散在水可吸收的而水不溶的堿性材料中的狀態(tài)是藥物以其化合比例粘合的狀態(tài)。3.權(quán)利要求1或2所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中藥物以其64％重量比或以上與水可吸收的但水不溶的堿性材料粘合的狀態(tài)存在。4.權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中與在水可吸收的并形成凝膠的堿性材料中的分散相比，藥物更多地分散在水可吸收的而水不溶的堿性材料中的狀態(tài)，是通過使水可吸收的但水不溶的堿性材料的平均顆粒徑大于水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的平均顆粒徑產(chǎn)生的。5.權(quán)利要求4所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中水可吸收的但水不溶的堿性材料至少90％重量顆粒的平均顆粒徑在10-350μm的范圍內(nèi)，而水可吸收的并形成凝膠的至少90％重量的顆粒的平均顆粒徑在10-105μm的范圍內(nèi)。6.權(quán)利要求4所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中水可吸收的但水不溶的堿性材料至少90％重量顆粒的平均顆粒徑在10-250μm的范圍內(nèi)，而水可吸收的并形成凝膠的堿性材料至少90％重量的顆粒的平均顆粒徑在10-65μm的范圍內(nèi)。7.權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中藥物選自非肽/非蛋白質(zhì)藥物和分子量為30000或以下的肽/蛋白質(zhì)藥物。8.權(quán)利要求7所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中非肽/非蛋白質(zhì)藥物為一種或多種選自下列物質(zhì)的藥物抗炎甾體化合物或非甾體抗炎藥物、鎮(zhèn)痛消炎劑、鎮(zhèn)咳祛痰藥、抗組胺藥、抗過敏藥、止吐藥、安眠藥、維生素制劑、性甾體激素、抗腫瘤藥物、抗心律失常劑、抗高血壓藥物、抗焦慮藥物、影響精神的藥物、抗?jié)兯幬铩?qiáng)心劑、鎮(zhèn)痛劑、支氣管擴(kuò)張藥、肥胖治療劑、抗血栓形成藥、抗糖尿病藥、肌松藥、抗風(fēng)濕藥。9.權(quán)利要求7所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中肽/蛋白質(zhì)藥物為一種或多種選自下列物質(zhì)的藥物促黃體激素釋放激素、生長激素釋放因子、生長激素抑制素衍生物、后葉加壓素、催產(chǎn)素、水蛭素衍生物、腦啡肽、促腎上腺皮質(zhì)激素衍生物、舒緩激肽衍生物、降鈣素、胰島素、胰高血糖素衍生物、生長激素、生長激素釋放激素、促黃體激素、類胰島素生長因子、與降鈣素基因有關(guān)的肽、前房促尿鈉排泄多肽衍生物、干擾素、促紅細(xì)胞生成素、刺激粒細(xì)胞集落形成因子、刺激巨噬細(xì)胞形成因子、甲狀旁腺素、甲狀旁腺素釋放激素、促乳泌素、促甲狀腺激素釋放激素和血管緊張素。10.權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中藥物為具有500-1500分子量的肽/蛋白質(zhì)藥物，并且水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的量為水可吸收的但水不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料總量的5-30％重量。11.權(quán)利要求10所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中肽/蛋白質(zhì)藥物為一種或多種選自下列物質(zhì)的藥物后葉加壓素、促黃體激素釋放激素、生長激素釋放因子、生長激素抑制素衍生物、催產(chǎn)素、水蛭素衍生物、腦啡肽、促腎上腺皮質(zhì)激素衍生物、舒緩激肽衍生物。12.權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中藥物為具有1500-30000分子量的肽/蛋白質(zhì)藥物，并且水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的量為水可吸收的但水不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料總量的5-20％重量。13.權(quán)利要求12所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中肽/蛋白質(zhì)藥物為一種或多種選自下列物質(zhì)的藥物降鈣素、胰島素、胰高血糖素衍生物、生長激素、生長激素釋放激素、促黃體激素、類胰島素生長因子、與降鈣素基因有關(guān)的肽、前房促尿鈉排泄多肽衍生物、干擾素、促紅細(xì)胞生成素、刺激粒細(xì)胞集落形成因子、刺激巨噬細(xì)胞形成因子、甲狀旁腺素、甲狀旁腺素釋放激素、促乳泌素、促甲狀腺激素釋放激素和血管緊張素。14.權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中水可吸收的但水不溶的堿性材料為一種或多種選自下列物質(zhì)的堿性材料結(jié)晶纖維素、α-纖維素、交聯(lián)的羧基甲基纖維素鈉、交聯(lián)的淀粉、明膠、酪蛋白、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮、殼多糖和脫乙酰殼多糖。15.權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中水可吸收的但水不溶的堿性材料是結(jié)晶纖維素。16.權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中水可吸收的并形成凝膠的堿性材料為一種或多種選自下列物質(zhì)的堿性材料羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素和羧基甲基纖維素鈉。17.權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中水可吸收的并形成凝膠的堿性材料為羥基丙基纖維素。18.權(quán)利要求17所述的鼻腔給藥的粉劑組合物，其中羥基丙基纖維素的2％水溶液的粘度為150-4000cps。全文摘要本發(fā)明涉及一種鼻腔給藥的粉劑組合物,其特征在于(1)該組合物含有(i)藥物,(ii)水可吸收的且形成凝膠的堿性材料如羥基丙基纖維素或羥基丙基甲基纖維素和(iii)水可吸收的而水不溶的堿性材料如結(jié)晶纖維素、α－纖維素,(2)其中,基于水可吸收的而水不溶的堿性材料和水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的總量計算,水可吸收的并形成凝膠的堿性材料的含量約為5－40%重量,和(3)其中,與在水可吸收的并形成凝膠的堿性材料中的分散相比,藥物不均勻地更多地分散在水可吸收的而水不溶的堿性材料中。本發(fā)明提供的鼻腔給藥的粉劑組合物與常規(guī)的鼻腔給藥組合物相比在鼻腔吸收藥物上是極好的并且極大地增加了最大血藥濃度,甚至對于高度水溶性藥物、高親脂性藥物或分子量大的肽/蛋白質(zhì)藥物來說也是如此。文檔編號A61K9/00GK1216464SQ97193861公開日1999年5月12日申請日期1997年2月26日優(yōu)先權(quán)日1996年2月27日發(fā)明者土肥雅彥,西部義久,藤井隆雄,牧野悠治申請人:帝人株式會社