專利名稱：治療病毒感染和癌的苯并咪唑－2－氨基甲酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有效地治療HIV和其它病毒感染和抑制癌和在哺乳動(dòng)物(特別是人和溫血?jiǎng)游?中腫瘤生長的藥物組合物。此組合物包含苯并咪唑衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽或與其它病毒和癌治療劑的混合物。
背景技術(shù)：
HIV和其它病毒感染是主要死因。HIV是病毒在體內(nèi)復(fù)制、攻擊機(jī)體免疫系統(tǒng)的一種疾病。HIV病毒不易被摧毀，也沒有好的機(jī)制使宿主細(xì)胞不復(fù)制病毒。單純性皰疹是難以治愈(即使并非不可能)的另一種病毒感染。人們迫切期待治療這些疾病和其它病毒感染的方法。顯然，能靶向HIV病毒和抑制病毒復(fù)制的物質(zhì)是極吸引人的。
癌是動(dòng)物和人的主要死因。癌的確切病因不明，但是很多研究者已證明某些活動(dòng)如吸煙或暴露于致癌劑與某些類型癌和腫瘤的發(fā)病率之間的聯(lián)系。
很多類型化療劑已證明對癌和腫瘤細(xì)胞有效，但并非所有類型的癌和腫瘤對這些化療劑產(chǎn)生反應(yīng)。不幸的是這些藥物中很多也損傷正常細(xì)胞。這些化療劑的確切作用機(jī)制并非總是明了的。
盡管癌治療領(lǐng)域有所進(jìn)展，但迄今最主要的治療是手術(shù)、放射和化學(xué)治療?；瘜W(xué)治療被認(rèn)為是對付已轉(zhuǎn)移的癌或特別有侵襲性的癌。這樣的殺細(xì)胞劑或細(xì)胞抑制劑對生長指數(shù)高的癌即其細(xì)胞迅速分裂的癌作用最好。迄今，激素(特別是雌激素、孕酮和睪酮)、各種微生物產(chǎn)生的一些抗生素、烷化劑和抗代謝劑形成了腫瘤學(xué)家可利用的治療的主體。對癌和腫瘤細(xì)胞有特異性而不影響正常細(xì)胞的理想的細(xì)胞毒劑將是特別令人滿意的。不幸的是，并未發(fā)現(xiàn)這樣的細(xì)胞毒劑，人們使用的是針對分裂特別快的細(xì)胞(腫瘤和正常細(xì)胞)的替代藥物。
顯然，因?qū)δ[瘤細(xì)胞有獨(dú)特特異性而針對腫瘤細(xì)胞的物質(zhì)的開發(fā)將是一個(gè)突破點(diǎn)?；蛘?，對腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性而對正常細(xì)胞顯示輕微作用的物質(zhì)將是令人滿意的。因此，本發(fā)明的目的是提供有效抑制哺乳動(dòng)物腫瘤和癌生長而對正常細(xì)胞作用小或無作用的藥物組合物。
更具體地說，本發(fā)明的目的是提供包含本文所限定的藥物載體和苯并咪唑衍生物的抗癌藥物組合物及治療這些癌癥的方法。
這些組合物對于病毒也有效，可用于治療病毒感染。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療諸如HIV、流感和鼻病毒的病毒感染的方法。
從下面的本發(fā)明詳細(xì)描述中，這些和其它的目的會(huì)變得明顯起來。
發(fā)明概述治療哺乳動(dòng)物特別是溫血?jiǎng)游锖腿说牟《靖腥竞桶┌Y的藥物組合物，包含藥物載體和有效量的下式所示化合物或其藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸鹽或其混合物

其中，R選自H、羧基(-CO2H)、羥基、氨基或酯基(-CO2R′)，其中R′選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基和環(huán)烷基，其中烷基具有1-8個(gè)碳原子，或CH3CH2(OCH2CH2)n，或CH3CH2CH2(OCH2CH2CH2)n或(CH3)2CH-，及

和(OCH(CH3)CH2)n-，其中n為1-3。較佳的烷基是直鏈的。鹵素以在末端碳上取代、并以氯為佳。較佳的環(huán)烷基具有3-6個(gè)碳原子。環(huán)烷基還包括在烷基鏈上取代的環(huán)烷基，2-環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基丙基或2-環(huán)丙基丙基或環(huán)己基甲基。較佳的化合物具有如下結(jié)構(gòu)式

和

和

和

和

通過將有效量經(jīng)口服、直腸內(nèi)、局部或胃腸外、靜脈使用或直接注射進(jìn)腫瘤，這些組合物可用于抑制人體或動(dòng)物體內(nèi)癌和其它腫瘤的生長。
發(fā)明的詳述A.定義本文中，術(shù)語“包含”表示各種成分可合用于本發(fā)明的藥物組合物。因此，術(shù)語“主要由...組成”和“由...組成”包含在術(shù)語“包含”中。
本文中，“藥學(xué)上可接受的”成分是適用于人和/或動(dòng)物而無過度不良反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))即有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的物質(zhì)。
本文中，術(shù)語“安全有效量”指按本發(fā)明的方式使用時(shí)足以獲得需要的治療反應(yīng)而無過度不良反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))即有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的成分的量。顯然，具體的“安全有效量”因各種因素而異，如受治療的特殊病情、患者的身體條件、受治療的哺乳動(dòng)物的種類、療程、同時(shí)進(jìn)行的治療的種類(如果有的話)、所應(yīng)用的具體制劑和化合物或其衍生物的結(jié)構(gòu)。
本文中，“藥物加成鹽”是抗癌化合物與有機(jī)或無機(jī)酸的鹽。較佳的這些酸加成鹽為氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。
本文中，“藥物載體”是用于將抗癌劑傳送給動(dòng)物或人的藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體，是按計(jì)劃的給藥方式而選擇的。
本文中，“癌”指在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的所有類型的癌或贅生物或惡性腫瘤(包括白血病)。
本文中，“抗癌化合物”是苯并咪唑衍生物及其鹽。確切的苯并咪唑衍生物在下面詳細(xì)描述。
本文中，“化療劑”包括與DNA作用的藥物、抗代謝劑、與微管蛋白作用的藥物、激素類制劑和其它藥劑，如天冬酰胺酶或羥基脲。
本文中，“病毒”包括在人或其它溫血?jiǎng)游镆鸺膊?病毒感染)的病毒，諸如HIV病毒、皰疹、流感和鼻病毒等。
本文中，“增效劑”為曲普利啶及其順式異構(gòu)體或丙考達(dá)唑，它們與化療劑和除草劑或殺真菌劑合并使用。
本文中，“明顯減小”表示瘤塊減小的量明顯。通常小于原來瘤塊的50％，較佳為瘤塊減小到不可檢出的量。
B.抗癌和抗病毒化合物抗癌化合物是苯并咪唑衍生物。這些衍生物具有如下結(jié)構(gòu)，及其藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)加成鹽

其中，R選自H、羧基(-CO2H)、羥基、氨基或酯基(-CO2R′)，其中R′選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基和環(huán)烷基，其中烷基具有1-8個(gè)碳原子，或CH3CH2(OCH2CH2)n，或CH3CH2CH2(OCH2CH2CH2)n或(CH3)2CH(OCH(CH3)CH2)n-，其中n為1-3。較佳的烷基是直鏈的。鹵素以在末端碳上取代、并以氯為佳。較佳的環(huán)烷基具有3-6個(gè)碳原子。環(huán)烷基還包括在烷基鏈上取代的環(huán)烷基，2-環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基丙基或2-環(huán)丙基丙基或環(huán)己基甲基。較佳的化合物具有如下結(jié)構(gòu)式

和

和

和

和

和

C.HIV藥物用兩大類藥物(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑)治療HIV。AZT廣泛用于治療急性HIV。除草劑和殺真菌劑及其衍生物可與AZT合用于治療急性HIV。它們并不干擾AZT的活性。
其它HIV藥物和抗病毒劑可與本發(fā)明提供的治療一起使用。這些藥物包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。這些藥物可與除草劑或殺真菌劑同時(shí)使用或相繼給藥。
D.化療劑殺真菌劑和除草劑可與化療劑合用?？梢允窍嗬^的，用化療劑使腫瘤變小，然后開始用除草劑或殺真菌劑進(jìn)行治療，或兩種材料可一起給藥。
化療劑一般被分成與DNA-作用的藥物、抗代謝物、與微管蛋白作用的藥物、激素類藥和其他藥物如天冬酰胺酶或羥基脲等類。每類化療劑可根據(jù)化合物或活性的類型而被進(jìn)一步細(xì)分。可以相繼給藥的方法與除草劑或殺真菌劑合并使用的化療劑主要包括與DNA-作用的藥物、抗代謝物、與微管蛋白作用的藥物這些類的成員。對于化療劑及其給藥方法的詳細(xì)論述，參見Dorr等，癌癥化療手冊(CancerChemotherapy Handbook)，第2版，第15-34頁，Appleton & Lange(Connecticut，1994)，該文獻(xiàn)在此引用作為參考。
為了減小腫瘤塊或阻止癌細(xì)胞生長，化療劑必須阻止細(xì)胞復(fù)制，還必須干擾細(xì)胞自我維持的能力。起這些作用的藥物主要是順鉑之類與DNA-作用的藥物及與微管蛋白作用的藥物。
與DNA作用的藥物包括烷化劑，如順鉑、環(huán)磷酰胺、六甲蜜胺；DNA鏈斷裂劑，如博來霉素；嵌入型拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，如放線菌素D和阿霉素；非嵌入型拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，如依托泊甙和替尼泊甙；以及DNA小溝結(jié)合劑普卡霉素(Plcamydin)。
烷化劑與細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)分子，以及與更小的氨基酸、谷胱甘肽及類似化學(xué)物質(zhì)形成共價(jià)的化學(xué)加合物。一般，這些烷化劑與細(xì)胞組分中的親核原子反應(yīng)，如在核酸、蛋白質(zhì)、氨基酸或谷胱甘肽中的氨基、羧基、磷酸根、巰基。這些烷化劑在癌癥治療中的機(jī)制和作用還不十分了解。典型的烷化劑包括氮芥類，如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氮芥(Mechlorethamine)、美法侖、烏拉莫司汀；氮丙啶類如塞替派；甲磺酸酯類如白消安；亞硝脲類，如卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星；鉑復(fù)合物類，如順鉑、卡鉑；生物還原烷化劑(alkylator)，如絲裂霉素和丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪和六甲蜜胺；DNA鏈斷裂劑包括博來霉素；DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑包括下列類型嵌入劑，如安吖啶、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、伊達(dá)比星和米托蒽醌；非嵌入劑，如依托泊甙和替尼泊甙。
DNA小溝結(jié)合劑是普卡霉素。
抗代謝物通過兩種主要機(jī)制中的一種或另一種而干擾核酸的產(chǎn)生。某些藥物可抑制DNA合成的直接前體脫氧核苷三磷酸的產(chǎn)生，從而抑制DNA復(fù)制。某些化合物與嘌呤或嘧啶足夠相象，從而可在核苷酸合成途徑中代替它們。隨后，這些類似物可代替正常的組分而進(jìn)入DNA和RNA。可用于本發(fā)明的抗代謝物包括葉酸拮抗劑，如氨甲蝶呤和三甲曲沙；嘧啶拮抗劑，如氟尿嘧啶、脫氧氟尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、和氟尿苷；嘌呤拮抗劑包括巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱、噴司他丁；糖修飾的類似物包括Cyctrabine、氟達(dá)拉濱；核糖核苷酸還原酶抑制劑包括羥基脲。
與微管蛋白作用的藥物通過結(jié)合于微管蛋白(一種可聚合形成細(xì)胞微管的蛋白質(zhì))的特異位點(diǎn)而起作用。微管是關(guān)鍵的細(xì)胞結(jié)構(gòu)單元。當(dāng)作用的藥物結(jié)合于該蛋白質(zhì)時(shí)，細(xì)胞不能形成微管。與微管蛋白作用的藥物包括長春新堿和長春堿(兩者都是生物堿)，以及紫杉醇。
腎上腺皮質(zhì)類甾醇類衍生自天然的腎上腺皮質(zhì)醇或氫化可的松?？梢允褂盟鼈?，因?yàn)樗鼈冇邢椎膬?yōu)點(diǎn)而且某些能夠抑制有絲分裂并抑制DNA合成。這些化合物包括潑尼松、地塞米松、甲潑尼松龍和潑尼松龍。
羥基脲似乎主要通過抑制核糖核苷酸還原酶而起作用。
天冬酰胺酶是一種將天冬酰胺轉(zhuǎn)變成無功能的天冬氨酸從而阻斷腫瘤中蛋白質(zhì)合成的酶。
激素類藥物和黃體生成激素不常用于實(shí)質(zhì)上減小腫瘤塊。但是，它們可與化療劑或除草劑或殺真菌劑合用。
激素阻斷藥也可用于治療癌和腫瘤。它們可用于激素敏感性腫瘤，并且通常是從天然來源衍生。它們包括雌激素、結(jié)合雌激素和炔雌醇和己烯雌酚、氯烯雌醚和Idenestrol；孕激素類，如己酸羥孕酮、甲羥孕酮和甲地孕酮；雄激素類，如睪酮、丙酸睪酮、氟甲睪酮、甲睪酮；促黃體生成激素釋放激素類藥或促性腺激素釋放激素拮抗劑，主要被用于治療前列腺癌。其中包括乙酸亮丙瑞林和乙酸戈舍瑞林。它們抑止睪丸生物合成類固醇。
抗激素類藥包括抗雌激素劑如他莫昔芬(Tamosifen)；抗雄激素劑如氟他胺；和抗腎上腺劑如米托坦和氨魯米特。
E.增效劑“增效劑”可以是任何這樣的物質(zhì)，它能提高或增加藥物組合物的效力和/或作用于免疫系統(tǒng)。一種這樣的增效劑是曲普利啶及其順式異構(gòu)體，它們可與化療劑和殺真菌劑或除草劑合并使用。曲普利啶在US 5,114,951(1992)中有描述。另一種增效劑是丙考達(dá)唑，1H-苯并咪唑-2-丙酸；[β-(2-苯并咪唑)丙酸；2-(2-羧乙基)苯并咪唑；丙帕唑(propazol)]。丙考達(dá)唑是一種針對病毒和細(xì)菌感染的非特異的活性免疫保護(hù)劑，它可與此處所述的組合物一起使用。
增效劑可改善除草劑或殺真菌劑化合物的效能并可以安全有效量使用。這些聯(lián)合使用可經(jīng)口服給藥、直腸內(nèi)給藥、局部給藥或胃腸外給藥法投藥給患者或動(dòng)物。
抗氧化維生素如抗壞血酸、β-胡蘿卜素、維生素A和維生素E可與本發(fā)明組合物一起投藥。
F.劑量任何合適的劑量都可用于本發(fā)明方法。化合物和載體的類型以及數(shù)量可以很不相同，這取決于溫血?jiǎng)游锘蛉说姆N類、體重和待治療的腫瘤。一般，合適的劑量是少至約2毫克(mg)/公斤(kg)體重，多至約4000毫克(mg)/公斤(kg)體重。較佳地，使用15毫克/公斤體重到多至約1500毫克/公斤體重。對于化療劑，從約0.01毫克/公斤體重至約400毫克/公斤體重的較低劑量是可接受的，盡管高達(dá)1500mg/kg的量也可使用?？砂幢景l(fā)明方法給予合適的劑量以治療HIV?；衔锖洼d體的種類及量可根據(jù)溫血?jiǎng)游锘蛉说姆N類而有很大差異。殺真菌劑或除草劑及其衍生物的范圍和比例以及所用的HIV治療劑因藥物種類而異。一般來說，除草劑或殺真菌劑及其衍生物的劑量以低至約2mg/kg體重、高至約4000mg/kg體重為宜。更高的劑量(高達(dá)6000mg/kg體重)也可使用。除草劑或殺真菌劑以使用從15mg/kg體重至高達(dá)約3000mg/kg體重水平為宜。一般，給人的劑量低于給小溫血?jiǎng)游锶缧∈蟮膭┝?。劑量單位包括一種化合物，或者該化合物與其他化合物或其他抑制癌癥的化合物形成的混合物。對于HIV藥物，可用約0.01mg/kg體重至高達(dá)1500mg/kg體重。一般，給人的劑量低于給小溫血?jiǎng)游锶缧∈蟮膭┝俊┝繂挝话ㄒ环N化合物，或者該化合物與其他化合物或其他抑制癌癥的化合物形成的混合物。劑量單位還可含有稀釋劑、填充劑(extender)、載體等。劑量單位可為固體或凝膠形式，如丸劑、片劑、膠囊劑等，或者是液體形式，它們適合口服給藥、直腸給藥、局部給藥、靜脈內(nèi)注射或腸胃外給藥，或者注射在腫瘤部位或其周圍。
G.釋藥劑型抗癌化合物一般與藥物上可接受的載體混合。載體可以是固體、液體，一般根據(jù)所用的給藥方式而選擇類型?；钚运幬锟梢砸云瑒┗蚰z囊、或作為附聚的粉末，或者以液體形式一起給藥。合適固體載體的例子包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂。膠囊或片劑可以容易地制備，并且便于吞咽或咀嚼；其他的固體形式包括顆粒和疏松粉末(bulk powder)。片劑可含有適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動(dòng)誘導(dǎo)劑(flow-inducing agent)和助熔劑(melting agent)。合適的液體劑型的例子包括在水、藥物上可接受的脂肪和油、醇或其他有機(jī)溶劑(包括酯)中的溶液或懸浮液，乳劑、糖漿、酏劑、懸浮液、用非泡騰顆粒再生的溶液和/或懸浮液、以及用泡騰顆粒再生的泡騰制劑。這樣的液體劑型可含有，例如，適當(dāng)?shù)娜軇⒎栏瘎?、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、增稠劑和助熔劑?？诜┬涂扇我夂姓{(diào)味劑和著色劑。腸胃外和靜脈內(nèi)給藥的劑型還可含有礦物質(zhì)和其他物質(zhì)，以便使它們與注射或所選的釋藥系統(tǒng)類型相配伍。
可用于配制本發(fā)明口服劑型的、具體的藥物上可接受的載體和賦形劑的例子，在美國專利No.3,903,297(1975年9月2日授予Robert)中有描述。用于制造本發(fā)明的有用劑型的技術(shù)和組合物，在下列文獻(xiàn)中有描述7種現(xiàn)代藥劑(7Modern Pharmaceutics).第9和10章(Banker & Rhodes編，1979)；Lieberman等，藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；和Ansel，藥物劑型導(dǎo)論(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)。
H.治療方法治療方法可以是，在治療待治療的具體病毒、癌或腫瘤類型時(shí)任何適當(dāng)?shù)挠行У姆椒?。治療可以是口服給藥、直腸給藥、局部給藥、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、或者注射在腫瘤部位或其周圍。施用或給予有效量藥物的方法依據(jù)待治療的腫瘤或病毒而有所不同。常采用靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)施用與合適的載體一起配制的苯并咪唑衍生物的腸胃外治療方法。在癌癥治療中，另外的抗病毒物質(zhì)可與苯并咪唑衍生物一起使用，另外的抑制癌癥化合物也可合用。可用稀釋劑促進(jìn)施用或給藥，這是將化合物投予溫血?jiǎng)游锏妮^佳方法。
治療病毒感染，將苯并咪唑衍生物多劑給藥7至約21天，如果需要還可更長些，以抑制生長或殺滅病毒。在慢性感染的情況下，這些藥物可能需要延長給藥時(shí)間，可長達(dá)數(shù)年。
治療急性病毒感染或HIV，苯并咪唑衍生物可在AZT治療后給予或與其它HIV治療一起進(jìn)行。這些藥物可以順序給藥方案給藥，在該方案中首先減少體內(nèi)HIV病毒，然后給予苯并咪唑衍生物使病毒不繼續(xù)復(fù)制。在用苯并咪唑衍生物治療過程中可繼續(xù)進(jìn)行AZT治療。如果疾病在早期階段，可給予苯并咪唑衍生物使病毒不再復(fù)制或生長，從而減慢疾病的進(jìn)展。
在癌癥治療中，較佳為先給予苯并咪唑衍生物以明顯地減小癌或腫瘤塊的大小。通常這需要3至約14天。腫瘤或癌細(xì)胞水平的減小可達(dá)到小于原來水平的50％。放射治療可與苯并咪唑衍生物治療合用。
一旦腫瘤減小，立即給予苯并咪唑衍生物。由于該物質(zhì)相對安全，如果需要，可給藥14天至365天，以保持其在減少癌重新生長上的有效性。
下列實(shí)施例是闡述性的，并不意味著對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1對下面每一個(gè)化合物測試溶解性，用MTT試驗(yàn)測抗B16小鼠黑素瘤和HT29的生長抑制作用，報(bào)告為IC50(μM)，對微管蛋白聚合的抑制作用，及用甲基綠置換測定與小牛胸腺DNA的間接結(jié)合。得到如下結(jié)果受試化合物

估測的logP溶解度1.46±0.60生長抑制性活性細(xì)胞系 IC50(μM)(MTT試驗(yàn))B16(小鼠黑素瘤) 4.925HT29(人結(jié)腸癌) 3.297受試化合物

估測的logP溶解度1.99±0.89生長抑制性活性細(xì)胞系 IC50(μM)(MTT試驗(yàn))B16(小鼠黑素瘤)0.0844HT29(人結(jié)腸癌) 0.266受試化合物

估測的logP溶解度2.93±0.86生長抑制性活性 細(xì)胞系 IC50(μM)(MTT試驗(yàn))B16(小鼠黑素瘤) 0.112HT29(人結(jié)腸癌) 0.102受試化合物

估測的logP溶解度2.72±0.86生長抑制性活性細(xì)胞系 IC50(μM)(MTT試驗(yàn))B16(小鼠黑素瘤) 0.0440HT29(人結(jié)腸癌) 0.00786受試化合物

估測的logP溶解度5.54±0.87生長抑制性活性細(xì)胞系IC50(μM)(MTT試驗(yàn))B16(小鼠黑素瘤) 0.0769受試化合物

估測的logp溶解度4.61±0.86生長抑制性活性細(xì)胞系IC50(μM)(MTT試驗(yàn))B16(小鼠黑素瘤) 0.0046受試化合物

估測的logP溶解度2.69±0.85生長抑制性活性細(xì)胞系IC50(μM)(MTT試驗(yàn))B16(小鼠黑素瘤) 0.062權(quán)利要求
1.治療癌癥、腫瘤或病毒感染用的藥物組合物，包含安全有效量的具有如下結(jié)構(gòu)的苯并咪唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)鹽或其混合物
其中，R選自H、羧基(-CO2H)、羥基、氨基或酯基(-CO2R′)，其中R′選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基和環(huán)烷基，其中烷基具有1-8個(gè)碳原子，或CH3CH2(OCH2CH2)n，或CH3CH2CH2(OCH2CH2CH2)n或(CH3)2CH(OCH(CH3)CH2)n-，其中n為1-3。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和安全有效量的苯并咪唑衍生物。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述苯并咪唑衍生物具有如下結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述苯并咪唑衍生物具有如下結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述苯并咪唑衍生物具有如下結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述苯并咪唑衍生物具有如下結(jié)構(gòu)
7.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述苯并咪唑衍生物具有如下結(jié)構(gòu)
8.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述苯并咪唑衍生物具有如下結(jié)構(gòu)
9.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的酸加成鹽選自氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及其混合物。
10.治療溫血哺乳動(dòng)物病毒感染的方法，其特征在于投予安全有效量的如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的藥物組合物。
11.治療癌或腫瘤的方法，其特征在于投予安全有效量的如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的藥物組合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中化療劑與所述藥物組合物合用。
全文摘要
本發(fā)明公開了在哺乳動(dòng)物上抑制腫瘤和癌生長、并可用于治療病毒感染的含殺真菌劑的藥物組合物。所用的特定殺真菌劑是具有式(Ⅰ)的苯并咪唑衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其混合物:其中,R選自H、羧基(－CO
文檔編號A61K31/4184GK1254282SQ97182190
公開日2000年5月24日 申請日期1997年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月16日
發(fā)明者J·B·卡姆登 申請人:普羅克特和甘保爾公司