專利名稱：：有機(jī)礦物質(zhì)組織的重礦化材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種材料，當(dāng)它與牙齒或人或動(dòng)物的其它有機(jī)礦物質(zhì)組織接觸時(shí)將導(dǎo)致該組織(牙齒中的牙質(zhì))重新礦質(zhì)化。本發(fā)明特別適用于預(yù)防齲齒和其它牙齒疾病。大家都知道可以增加某些離子的濃度，特別是氟，磷酸根，鈣或少量的鋅離子，來(lái)部分限制或抑制齲齒的發(fā)展。那就是為什么飲用水，牙膏，漱口的酏劑等中以水溶性鹽形式加入其中的某些組分。這些鹽的正面作用一般是與它們的摩擦作用或抗菌作用有關(guān)的。這些鹽混合使用經(jīng)常產(chǎn)生不相容的問(wèn)題，如不溶產(chǎn)物(例如氟化鈣)的沉淀。為了解決這個(gè)化學(xué)不相容問(wèn)題，美國(guó)專利3978206(等同于DE1,818,044)，提出通過(guò)使用載體樹(shù)脂離子釋放進(jìn)行離子的施用。但該專利僅考慮使用攜帶一種類型離子的樹(shù)脂分別為氟，磷酸根或鈣。雖然原理上該專利公開(kāi)并不排除幾種離子被混合使用，但沒(méi)有講述關(guān)于使用離子具體相對(duì)比例的可取性。因?yàn)榇蠹叶贾例x齒和其它牙病都是由于牙質(zhì)(牙齒的組織)組分的脫礦物化，一種可能的治療途徑是獲得相反的作用，即，這些組分部分重新礦質(zhì)化，這可以使牙質(zhì)重生。但是至今在本領(lǐng)域里沒(méi)有一種可以得到這種重新礦質(zhì)化作用的適合方法。另外，目前對(duì)所謂深齲的治療有嚴(yán)重問(wèn)題，深齲是指牙洞的底部到達(dá)十分接近于含神經(jīng)牙髓的上端。其中一個(gè)問(wèn)題是關(guān)于用于填充牙洞的材料，主要是氫氧化鈣，氫氧化鈣產(chǎn)生強(qiáng)堿性反應(yīng)，這甚至?xí)觿√弁础６?，?xì)菌所產(chǎn)生的乳酸繼續(xù)作用，甚至可以反應(yīng)溶解大量的填充物或剩余的牙質(zhì)。最后，常用的填充物會(huì)在接近神經(jīng)處產(chǎn)生熱感(冷熱不同)或電化感(例如由于酸或糖)，由此導(dǎo)致不適。在任何情況中，深齲的一個(gè)最大問(wèn)題是牙髓細(xì)菌感染(牙髓炎)的可能性，治療牙髓炎是十分復(fù)雜的。本發(fā)明給這些問(wèn)題提供一個(gè)滿意的解決方法，通過(guò)控制釋放基于離子交換樹(shù)脂混合物上的Ca2+，F(xiàn)-和PO43-離子，離子的摩爾比例接近于欲重礦質(zhì)化有機(jī)礦物質(zhì)組織的比例。就牙齒而言，比例近似于氟代磷灰石(Ca2FPO4)，這實(shí)際上與在牙質(zhì)中的比例相同?？刂漆尫攀峭ㄟ^(guò)混合慢釋放樹(shù)脂(弱酸和弱堿型樹(shù)脂)和快速解放樹(shù)脂(強(qiáng)酸型和強(qiáng)堿型樹(shù)脂)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。混合樹(shù)脂通常磨成顆?；旌衔?混合床)的形式，有機(jī)礦物質(zhì)組織與這些樹(shù)脂混合物接觸時(shí)以令人驚奇地快而有效方式進(jìn)行重新礦質(zhì)化，特別如果它們有Zn2+離子存在下。因此，本發(fā)明目的之一是一種給有機(jī)礦物質(zhì)組織重新礦質(zhì)化材料，材料除了有其它輔助組分和足夠量水，生理血清或人工唾液使它成為理想的結(jié)構(gòu)或膏度，它還包括一種陰離子和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂混合物，它帶有相應(yīng)于組成需重新礦質(zhì)化的有機(jī)礦物質(zhì)組織的鹽的陰離子和陽(yáng)離子；這些離子的摩爾比例接近于相應(yīng)這些組織中的比例。本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是其中再生的有機(jī)礦物質(zhì)組織是人或動(dòng)物牙齒的牙質(zhì)，其中相應(yīng)的陽(yáng)離子或陰離子是Ca2+，F(xiàn)-和PO43-，它們之間的摩爾比例大約為2∶1∶1。特別優(yōu)選一種材料，其中樹(shù)脂也含有Zn2+離子，它所占比例低于樹(shù)脂干重的1％，優(yōu)選接近0.2％。鋅具有雙重作用一方面它是抗菌的，由此有利于預(yù)防導(dǎo)致齲的微生物，另一方面它作為適于促進(jìn)其它結(jié)構(gòu)離子釋放的引發(fā)劑或催化劑?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中所熟悉的任何類型的離子交換樹(shù)脂，如丙烯酸樹(shù)脂，雖然優(yōu)選的是基于用2～14％二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯樹(shù)脂。樹(shù)脂混合物包含有弱酸型陽(yáng)離子樹(shù)脂(經(jīng)羧酸基團(tuán)加以官能化)和強(qiáng)酸型樹(shù)脂(經(jīng)磺酸基團(tuán)加以官能化)是可取的。相類似地，樹(shù)脂混合物包含有弱堿型陰離子樹(shù)脂(經(jīng)質(zhì)子化叔氨基團(tuán)加以官能化)和強(qiáng)堿型陰離子樹(shù)脂(經(jīng)季銨基團(tuán)加以官能化)。在樹(shù)脂中加入Ca2+，F(xiàn)-和PO43-離子的最適合方法是分別以它們的NaCl形式用CaCl2，NaF，Na3PO4水溶液對(duì)樹(shù)脂進(jìn)行柱內(nèi)處理。要加入Zn2+離子，使用ZnCl2水溶液是可取的。本發(fā)明的另一目的是提供一個(gè)制備有機(jī)礦物質(zhì)組織重新礦質(zhì)化材料的過(guò)程，其特征在于以下的連續(xù)步驟i)理想量的經(jīng)適當(dāng)官能化的購(gòu)買得到的離子交換樹(shù)脂(陰離子型或陽(yáng)離子型)放入柱中；ii)樹(shù)脂用水和用一種適合的有機(jī)溶劑優(yōu)選乙醇，沖洗純化。iii)樹(shù)脂的酸或堿式(H+或OH-)通過(guò)用NaCl(水溶液)處理分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的Na+或Cl-式；iv)在iii)中得到的樹(shù)脂用相應(yīng)鹽的水溶液處理引入Ca2+離子時(shí)用CaCl2，引入PO43-離子時(shí)用Na3PO4，引入Zn2+離子時(shí)用ZnCl2，引入F-離子時(shí)用NaF。v)過(guò)量的電解質(zhì)用水沖洗除去；vi)從柱中移出樹(shù)脂，干燥至環(huán)境濕度條件，然后粉末化；vii)混合不同的樹(shù)脂得到不同離子的理想相對(duì)荷電。特別優(yōu)選在實(shí)施例1描述的材料和實(shí)施例2中描述的使用方法。如實(shí)施例2所示，本發(fā)明的材料對(duì)象是適用于制備治療齲齒，特別是深齲齒的組合物。相比于基于氫氧化鈣的常用材料(它用作齲齒洞底部的第一涂覆層)，本發(fā)明的材料具有不會(huì)產(chǎn)生過(guò)度鈣化，即不會(huì)產(chǎn)生Ca/P比例顯著地高于正常牙齒值的礦物質(zhì)沉積。這種過(guò)度鈣化已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是與消極的礦質(zhì)化有關(guān)，消極的礦質(zhì)化涉及牙髓中的衰退變化，例如，硬化。而且，如在實(shí)施例3顯示的，用本發(fā)明材料處理后牙洞底部的顯微硬度要大于常用的深齲齒處理，這是另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明材料的優(yōu)點(diǎn)首先在治療處理深齲齒中顯示出來(lái)的，在治療深齲齒中所放置的第一涂層性質(zhì)是關(guān)鍵。第一涂層不滿意意味著甚至牙洞被第二涂層(磷酸鹽粘固劑)或第三涂層(硅石，金屬)很好地覆蓋，會(huì)引起疼痛的熱變或電化學(xué)變化仍舊可到達(dá)神經(jīng)附近。本發(fā)明材料的優(yōu)點(diǎn)可以由此歸結(jié)為如下幾點(diǎn)它在3～5星期內(nèi)實(shí)際上產(chǎn)生特別完整的牙質(zhì)重新礦質(zhì)化；它在治療中延長(zhǎng)作用功效，在牙洞的內(nèi)表面形成氟磷酸鈣薄膜，形成與原有牙質(zhì)相似的顯微硬度和形態(tài)結(jié)構(gòu)；它避免了對(duì)冷/熱或刺激性物質(zhì)如酸或甜的疼痛反應(yīng)；牙髓的功能修復(fù)速度大二倍；它通過(guò)消除原牙質(zhì)材料的過(guò)度鈣化而避免了齒齦的硬化；它避免了微絮凝穿透齲齒洞的底部。本發(fā)明的材料對(duì)象可以用于制備任何類型的潔牙產(chǎn)品或增強(qiáng)牙齒健康的產(chǎn)品，如牙膏，酏劑，口香糖或牙線(dentalfloss)。由于它在與齒齦接觸的牙齒區(qū)域?qū)x齒的作用和它的重礦質(zhì)化作用，這種材料也在預(yù)防或治療其它相關(guān)口腔感染如齒齦炎方面是有益的。本發(fā)明同樣可用于制備治療損傷骨如在骨折情況中，脫礦化骨或老化骨的組合物。在這些情況中，樹(shù)脂混合物的離子電荷將不得不調(diào)節(jié)至骨質(zhì)的組合物。下面的實(shí)施例將闡明本發(fā)明，但并限于這些實(shí)例。實(shí)施例實(shí)施例1制備重礦質(zhì)化材料的一般過(guò)程使用經(jīng)稱量的市購(gòu)的(Bayer公司，牌號(hào)LEWATIT_)離子交換樹(shù)脂(陰離子型或陽(yáng)離子型)，樹(shù)脂為藥品級(jí)，是基于用二乙烯苯(2～14％)交聯(lián)的聚苯乙烯并經(jīng)適當(dāng)官能化。所使用的陰離子型樹(shù)脂有兩種弱酸型(經(jīng)羧酸基團(tuán)官能化，LEWATIT_R-250)和強(qiáng)酸型(經(jīng)磺酸基團(tuán)官能化，LEWATIT_S-100)。所用的陰離子樹(shù)脂有兩種弱堿型(經(jīng)質(zhì)子化叔氨基官能化，LEWATIT_MP-62)和強(qiáng)堿型(經(jīng)季銨基團(tuán)官能化，LEWATIT_LM-600)。樹(shù)脂放入柱內(nèi)，進(jìn)行如下的處理a)樹(shù)脂的純化樹(shù)脂連續(xù)用去離子水和乙醇沖洗三次。b)調(diào)節(jié)樹(shù)脂酸式或堿式(H+或OH-)用NaCl水溶液處理分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的Na+形式或Cl-形式。c)變換成所希望的離子式在(b)中得到的樹(shù)脂用分析純級(jí)的0.2M相應(yīng)鹽的溶液處理引入Ca2+離子時(shí)用CaCl2，引入PO43-離子時(shí)用Na3PO4，引入Zn2+離子時(shí)用ZnCl2，引入F-離子時(shí)用NaF。處理結(jié)束時(shí)固定在每種樹(shù)脂中的離子量由最終溶液的適當(dāng)分析測(cè)定。d)最后處理它由以下步驟組成，用去離子水沖洗去過(guò)量的電解質(zhì)，從柱中移出樹(shù)脂，干燥至環(huán)境濕度條件，將材料粉末化以及密封在小藥瓶中保存。e)混合不同的樹(shù)脂通過(guò)適當(dāng)混合起始樹(shù)脂和鹽CaCl2，ZnCl2，Na3PO4和NaF，得到八種荷電樹(shù)脂，單位樹(shù)脂量所固定的離子量是可知的?；旌衔镏胁煌x子的量比例最終選擇為6.7Ca2+7.4PO43-7.6F-，這是相應(yīng)于氟磷酸鈣(Ca2FPO4)的化學(xué)計(jì)算量。Zn的量為樹(shù)脂混合物總量的0.2％。實(shí)施例2在猴子中形成齲齒后牙質(zhì)重生有效性的對(duì)比測(cè)試總共選27只猴子，年齡為3.5～4歲，重量為3.0～3.5Kg。選擇磨牙和前磨牙進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試。麻醉猴子之后，在所選牙齒頸部前庭表面形成深牙洞。牙洞用生理鹽水處理，用熱空氣干燥。填充技術(shù)是填充牙齒的常用方法。所有的猴子分成三組，它們的牙洞用三種不同的填充物處理。在第1組(參照組)中牙洞底部用一薄層石棉覆蓋(石棉作為絕對(duì)惰性材料)。在第2組中使用calmecin(一種標(biāo)準(zhǔn)的基于氫氧化鈣的填充物)。在第3組中使用在實(shí)施例1中描述的重礦質(zhì)化體系。為了制備第3組中的膏劑，在實(shí)施例1中描述制備的粉末材料事先在生理鹽水中放1～2min。一當(dāng)牙洞底部覆蓋上述的薄層，整個(gè)牙洞按常用方法進(jìn)行覆蓋首先用磷酸鹽粘固劑，然后用STILIDONT_(標(biāo)準(zhǔn)硅石類填充劑)。處理后3個(gè)月或6個(gè)月將牙齒拔出。拔出的牙齒進(jìn)行固定(浸泡在甲醛中的標(biāo)準(zhǔn)方法)，干燥，剖開(kāi)，拋光以及局部電子光譜微分析礦物質(zhì)組合物(Ca和P)，使用結(jié)合有立體掃描-150的系統(tǒng)-860(美國(guó))設(shè)備。每顆牙齒測(cè)定三個(gè)區(qū)域的組合物牙體的中間區(qū)域(中間牙質(zhì))，牙洞邊緣0.1～0.2mm區(qū)域(邊緣牙質(zhì))，和離牙洞底部0.5～0.7mm的區(qū)域(底部牙質(zhì))。表1使用三種不同材料，在年少猴子牙齒中牙質(zhì)的礦物質(zhì)組合物(％質(zhì)量)。表1顯示了所得到的分析結(jié)果(質(zhì)量百分比)，以及計(jì)算得到的Ca/P比例。最重要的結(jié)果是來(lái)自底部牙質(zhì)區(qū)，是在此要討論的。第1組結(jié)果顯示了在正常齲齒形成過(guò)程中牙齒的行為6個(gè)月后底部牙質(zhì)Ca/P比例從2.2(起始正常牙齒)降低到1.8，表明已經(jīng)發(fā)生脫鈣質(zhì)化。第2組結(jié)果顯示了用標(biāo)準(zhǔn)氫氧化鈣填充劑時(shí)牙質(zhì)發(fā)生了過(guò)鈣質(zhì)化6個(gè)月后Ca/P比例從2.2(起始正常牙齒)變化到3.2。最后牙齒形態(tài)結(jié)構(gòu)研究顯示所發(fā)生的是一種涉及牙髓中衰退變化(例如硬化)的牙質(zhì)組織消極性過(guò)度鈣化，具有不良影響。第3組結(jié)果顯示了用本發(fā)明的填充劑對(duì)象，牙質(zhì)組合物在齲齒處理起始和處理結(jié)束之間并沒(méi)有明顯的不同，這表明已經(jīng)發(fā)生了適度的牙質(zhì)組織重新礦質(zhì)化并且這意味著實(shí)際上牙質(zhì)的再生。實(shí)施例3猴子齲齒處理后顯微硬度的對(duì)比研究為了測(cè)定底部牙質(zhì)的顯微硬度，另一組猴子用常用技術(shù)進(jìn)行類似于實(shí)施例2的處理，所得的結(jié)果顯示在表2中。參照物的顯微硬度(在起初正常的牙齒中40Kg/mm2)是相應(yīng)于中間牙質(zhì)的顯微硬度。第3組結(jié)果顯示了使用實(shí)施例1的填充材料時(shí)牙洞底部的顯微硬度是最高的，并且在處理的開(kāi)始就呈現(xiàn)最快的增長(zhǎng)速率。表2猴子深齲齒處理后牙洞底部的顯微硬度</tables>權(quán)利要求1.有機(jī)礦物質(zhì)組織重新礦質(zhì)化材料，其特征在于，除了其它附助組分和足夠量的水，生理血清或人工唾液使之形成理想的結(jié)構(gòu)或膏度，它還包括陽(yáng)離子和陰離子型離子交換樹(shù)脂的混合物，樹(shù)脂帶有相應(yīng)構(gòu)成待重新礦質(zhì)化的有機(jī)礦物質(zhì)組織的鹽的陰離子和陽(yáng)離子，這些離子的摩爾比接近于組織的比例。2.權(quán)利要求1的材料，其特征在于欲再生的有機(jī)礦物質(zhì)組織是人或動(dòng)物牙齒的牙質(zhì)，以及在于相應(yīng)陰離子和陽(yáng)離子為Ca2+，F(xiàn)-和PO43-，它們之間的摩爾比例分別近似為2∶1∶1。3.權(quán)利要求1的材料，其特征在于樹(shù)脂也含有Zn2+離子，它所占比例低于樹(shù)脂干重的1％。4.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的材料，其特征在于樹(shù)脂的基體是用2～14％二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯。5.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的材料，其特征在于樹(shù)脂混合物含有弱酸型或經(jīng)羧酸基團(tuán)官能化的陽(yáng)離子樹(shù)脂。6.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的材料，其特征在于樹(shù)脂混合物含有強(qiáng)酸型或經(jīng)磺酸基團(tuán)官能化的樹(shù)脂。7.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的材料，其特征在于樹(shù)脂混合物含有弱堿型或經(jīng)質(zhì)子化叔氨基官能化的陰離子樹(shù)脂。8.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的材料，其特征在于樹(shù)脂混合物含有強(qiáng)堿型或經(jīng)季銨基團(tuán)官能化的陰離子樹(shù)脂。9.權(quán)利要求2～8中任何一項(xiàng)的材料，其特征在于分別用CaCl2，NaF和Na3PO4水溶液處理NaCl形式的樹(shù)脂進(jìn)行Ca2+，F(xiàn)-和PO43-離子。10.權(quán)利要求3的材料，其特征在于Zn2+的比例約為0.2％。11.權(quán)利要求3或10的有機(jī)礦物質(zhì)組織重新礦質(zhì)化材料，其特征在于用ZnCl2水溶液處理NaCl形式的樹(shù)脂進(jìn)行加入Zn2+離子。12.權(quán)利要求2～11中任何一項(xiàng)的材料在制備填充齲齒的組合物中的用途。13.權(quán)利要求2～11中任何一項(xiàng)的材料在制備潔牙產(chǎn)品或增進(jìn)牙齒健康產(chǎn)品中的用途。14.權(quán)利要求1的材料在制備治療損壞骨質(zhì)組合物中的用途。15.制備權(quán)利要求2～11中任何一項(xiàng)材料的方法，其特征在于以下連續(xù)步驟i)理想量的經(jīng)適當(dāng)官能化的購(gòu)買得到的離子交換樹(shù)脂(陰離子型或陽(yáng)離子型)放在柱中；它們用水和用一種適合的有機(jī)溶劑沖洗純化；ii)酸式或堿式(H+或OH-)樹(shù)脂通過(guò)NaCl水溶液處理分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的Na+形式或Cl-形式；iii)在(ii)中得到的樹(shù)脂用相應(yīng)鹽的水溶液處理引入Ca2+離子時(shí)用CaCl2，引入PO43-離子時(shí)用Na3PO4，引入Zn2+離子時(shí)用ZnCl，以及引入F-離子時(shí)用NaF；過(guò)量的電解質(zhì)用水沖洗除去；iv)從柱中移出樹(shù)脂，干燥至環(huán)境濕度條件，然后進(jìn)行粉末化；v)混合不同的樹(shù)脂得到不同離子的理想相對(duì)荷電。全文摘要除了其它附助產(chǎn)品,還包括陰離子和陽(yáng)離子型離子交換樹(shù)脂混合物,樹(shù)脂帶有Ca文檔編號(hào)A61K8/24GK1244112SQ97181280公開(kāi)日2000年2月9日申請(qǐng)日期1997年12月30日優(yōu)先權(quán)日1997年1月7日發(fā)明者M(jìn)·瓦利恩特馬爾馬格羅,D·穆拉維夫,L·茲馮尼科瓦申請(qǐng)人:科學(xué)應(yīng)用發(fā)展有限公司