專利名稱：乳腺癌的預(yù)防方法
乳腺癌是婦女從生命的第三個十年開始，一直持續(xù)到衰老的一個主要醫(yī)學(xué)難題。目前估計在美國，婦女在其一生中(直至80歲)有八分之一的機會發(fā)展為該病，而二十八分之一的婦女一生中有死于乳腺癌的危險(Harris et.al.，Ed.Diseases of the Breast，1996第159-168頁)。乳腺癌是第三大常見癌癥，也是婦女中最常見的癌癥。它是婦女死亡的主要原因，也是病廢、心理創(chuàng)傷和經(jīng)濟損失的原因。乳腺癌是美國婦女癌癥死亡的第二大常見原因，就年令段為15-54歲的婦女而言，是與癌癥相關(guān)死亡的主要原因(Forbes，Seminars in Oncology，vol.24(1)，Suppl 1，1997第S1-20-S2-35頁)。該病的間接作用也促進來自乳腺癌的死亡，包括諸如轉(zhuǎn)移至骨或腦等疾病晚期的結(jié)果。由骨髓抑制產(chǎn)生的并發(fā)癥、放射性纖維化和中性粒細(xì)胞缺乏性膿毒病、治療性介入(intervention)(諸如手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法或骨髓移植等)的副作用也促進來自該病的發(fā)病率和死亡率。
盡管經(jīng)過大量的研究，但對該病流行病學(xué)的了解仍很差。似乎有一個遺傳成分，使某些婦女易感染該病。還不清楚該遺傳成分是該病的病因或病果(permisssive)，還是只是疾病過程的前兆。盡管長期以來已知乳腺癌傾向于更頻繁地發(fā)生在某些家族中，但這類分析不總是其它家族組員發(fā)生疾病的前兆，對于在一般群體中預(yù)測其流行的價值很小。目前估計所有乳腺癌中只有5％是由遺傳因素產(chǎn)生的(Harris et.al.，Ed.Diseases of the Breast，1996第159-168頁)。
現(xiàn)已進行了大量的臨床研究和藥理學(xué)研究，以試圖闡述雌激素與乳腺癌的病因及維持之間的關(guān)系。疾病的危險因素主要與婦女累積的雌激素接觸(exposure)的持續(xù)有關(guān)，包括初潮的年齡、經(jīng)產(chǎn)狀況、第一次足月妊娠時的年齡和絕經(jīng)年齡。盡管已知道許多關(guān)于疾病維持中雌激素的關(guān)系和疾病內(nèi)分泌治療的雌激素依賴性的重要性，但對該病發(fā)病機理中雌激素的作用(即在致癌過程中，雌激素是病因(引發(fā)劑)，還是有限的協(xié)同因素(促進劑))有相當(dāng)大的爭論。
雌激素包括17-β-雌二醇、雌酮和它們的活性代謝產(chǎn)物，是婦女體內(nèi)與性有關(guān)的主要激素，但另外它在男性和女性成年生活中，似乎是一個重要的體內(nèi)平衡的激素。所有人都具有一定濃度的內(nèi)源性雌激素。然而大多數(shù)人并不發(fā)展為乳腺癌，這支持這樣一種看法雌激素本身不是諸如化學(xué)致癌物或環(huán)境致癌物等的致癌引發(fā)劑。另外，婦女由于內(nèi)源性卵巢雌激素生成的喪失而絕經(jīng)時，她們感染該病的危險并不相應(yīng)地減小。事實上，除個人乳腺癌病史外，年齡是發(fā)生該病的一個最大的危險因素。乳腺癌在小于20歲的婦女中是罕見的，但該危險隨著年齡的增加而迅速增加。與20歲婦女發(fā)生乳腺癌的危險相比，40-49歲的婦女的危險性增加40倍，50-59歲的婦女增加60倍，而60歲以上的婦女的危險比她年輕時的危險性高90倍(Forbes，Seminars inOncology，vol.24(1)，Suppll，1997第S1-2-S1-35頁)。
激素置換治療(HRT)通常推薦用于絕經(jīng)后的婦女和絕經(jīng)期的婦女，以減輕絕經(jīng)的癥狀，并減小心血管疾病、骨質(zhì)疏松和雌激素長期不足的其它嚴(yán)重后遺癥的危險。然而，由于普遍接受的、關(guān)于一生累積的雌激素接觸和乳腺癌危險的直接作用的證據(jù)，對激素置換增加婦女發(fā)生乳腺癌危險的可能性有激烈的爭論。盡管短期HRT(少于5年)的危險很小或沒有危險，但長期使用HRT(5-7年)的流行病學(xué)研究和meta-analyses報道了發(fā)生乳腺癌的危險增加35-75％(Grady et.al.，Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in PostmenopausalWomen.，Ann Intern Med，117第1016-1037頁，1992)。
關(guān)于雌激素在該病發(fā)病機理中作用的理論和證據(jù)是復(fù)雜的。乳腺癌在大鼠中的試驗?zāi)Ｐ托枰o予致癌物，以誘發(fā)腫瘤(腫瘤發(fā)生)，而雌激素在該過程中起促進劑(不是誘發(fā)劑)的作用。在這些動物模型中，卵巢切除術(shù)干擾化學(xué)誘導(dǎo)致癌的過程。然而在人類中，不知道致癌的時機。已知的是，與50歲自然絕經(jīng)的婦女相比，早熟絕經(jīng)或在40歲以前經(jīng)醫(yī)療即外科卵巢切除術(shù)的婦女，其乳腺癌的危險性降低大約50％(Harris et.al.，Ed.Diseases of the Breast，1996第159-168頁)。因此，乳腺癌的預(yù)防方法瞄準(zhǔn)減少一生中的雌激素接觸是合理的。通過給予一種藥劑，沿丘腦下部-腦垂體-生殖腺軸的任何地方阻斷雌激素的產(chǎn)生和/或作用，進行藥理學(xué)誘導(dǎo)的雌激素缺乏，可以做到這一點。然而，推斷用該性質(zhì)的藥劑預(yù)防乳腺癌可能成功與否尚有疑問。
與雌激素在該病發(fā)病機理中的復(fù)雜作用相反，盡管繼續(xù)得出許多數(shù)據(jù)，但我們在確認(rèn)雌激素在乳腺癌形成中的作用方面取得了相當(dāng)大的進展。雌激素是該病早期大多數(shù)乳腺癌細(xì)胞的生長因子?？焖俜至训募?xì)胞通過雌激素受體而對其作用敏感。盡管沒有很好地理解，但也已確認(rèn)，在該病過程中的某一點時，轉(zhuǎn)化(癌)細(xì)胞通常失去它們對雌激素促進作用的敏感性。最后，大多數(shù)癌細(xì)胞的生長變?yōu)椴灰蕾囉诖萍に?，并失去它們對基于激素治?包括GNRH促效藥、“抗雌激素”、孕激素和雄激素)的應(yīng)答。
隨著基于激素的治療性介入的出現(xiàn)和廣泛地使用，在乳腺癌治療中已得到許多好處。最廣泛使用的激素治療是他莫昔芬。用該療法已極大地提高了患乳腺癌婦女的5年生存率；然而，超過5年的繼續(xù)治療沒有得到額外的好處或生存優(yōu)勢。事實上，數(shù)據(jù)顯示出，他莫昔芬的使用超過5年，無病生存率和總生存率降低(NSABP B-14試驗；Fisher et.al.，F(xiàn)ive Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy forBreast Cancer Patients With Negative Lymph Nodes and EstrogenReceptor-Positive Tumors，J Natl Canc lnst，vol.88(21)∶第1529-1542頁，1996)。不幸的是，他莫昔芬也伴隨著明顯的負(fù)作用，諸如明顯增加靜脈血栓栓塞的發(fā)病率、實際增加血管舒縮癥或熱潮紅(hot flashes)的發(fā)病率(16-67％)、形成白內(nèi)障和形成DNA-加合物等，后者盡管沒有臨床證實，但仍增加了對患肝細(xì)胞癌(在動物模型試驗中觀察的)可能性的憂慮。然而最嚴(yán)重的事情是他莫昔芬在子宮中的雌激素作用，它引起子宮內(nèi)膜增生，并實際上增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率(服用他莫昔芬5年后危險性增加了3-4倍)(Goldhirsch et.al.，Endocrine Therapies ofBreast Cancer，Sem in Onc，vol.23(4)，第494-505頁，1996)。為此，以及由于缺乏提高長期使用他莫昔芬的生存優(yōu)勢，因此，現(xiàn)在禁忌多于5年的他莫昔芬治療。
數(shù)據(jù)暗示，由于長期接觸他莫昔芬，乳腺腫瘤細(xì)胞發(fā)生了改變，使它們對其抗雌激素作用產(chǎn)生耐藥性，或者改變了對其雌激素性能的應(yīng)答(Santen，EditorialLong Term Tamoxifen TherapyCan an Antagonistbecome an agonist？，J Clin Endo & Metab，vol.81(6)，第2027-2029頁，1996)。在雌激素受體信息途徑中的任何步驟的變化都可能是產(chǎn)生對他莫昔芬治療耐藥性機制的主要原因，其中一些不引起對其它激素治療的交叉耐藥性，而其中一些確實導(dǎo)致對任何類型的激素治療都完全沒有應(yīng)答。他莫昔芬耐藥性的一個機制歸因于癌細(xì)胞從雌激素依賴性逐漸轉(zhuǎn)化成雌激素不依賴性(雌激素受體陽性細(xì)胞變?yōu)榇萍に厥荏w陰性)。因此，甚至用可得到的最先進的治療方式的組合(手術(shù)、放療和/或化療)，病人的長期預(yù)后也很差，尤其當(dāng)存在轉(zhuǎn)移性疾病時更是如此。很清楚，非常需要改進治療，也許最重要的是，關(guān)鍵需要一開始就預(yù)防該病(從頭或初期預(yù)防)。
盡管已廣泛研究了他莫昔芬，并證明對確定的疾病是有效的，但還沒有完整的、大規(guī)模的、有預(yù)期的安慰劑對照的臨床試驗說明該化合物在乳腺癌初期預(yù)防上的可能用途。研究表明，在一個乳腺中有癌癥史并用他莫昔芬治療的婦女，對側(cè)乳腺腫瘤的發(fā)病率降低。盡管這可以解釋為該疾病的一種類型的預(yù)防，但不清楚這是抗轉(zhuǎn)移作用還是從頭抑制該病。在試圖在沒有特殊病史或乳腺癌危險因素的健康婦女中從頭預(yù)防疾病誘發(fā)方面，理解生物學(xué)機制中的這一區(qū)別是非常重要的。
在過去的十年中一直在就應(yīng)該研究“抗雌激素”治療，尤其是使用他莫昔芬預(yù)防原發(fā)(de novo)乳腺癌的可能性進行爭論。然而，部分是由于缺乏好處的證據(jù)和由于他莫昔芬的已知和潛在的毒性，在健康婦女中還沒有進行有預(yù)期的預(yù)防試驗。最近，已提出這類的兩個預(yù)防試驗，每個試驗都是實際上爭論的題目。結(jié)果，在英國要進行的試驗被認(rèn)為具有不合適的危險與好處比，而沒有得到進行。同樣在意大利，出于發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的安全憂慮要求他莫昔芬的預(yù)防研究只在已進行子宮切除術(shù)的婦女中進行。然而在美國，這一試驗在國家癌癥研究所的贊助下進行。由于認(rèn)識到這類試驗分析有爭議，然而卻需要大量的樣本，因而美國的試驗僅限于具有高度危險發(fā)展為該病的婦女，包括絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女(年輕婦女的危險評估必須相當(dāng)于60歲婦女的危險才合格進行研究)。該試驗結(jié)果至少在3年內(nèi)不能獲得。(關(guān)于他莫昔芬可能用作乳腺癌的化學(xué)預(yù)防劑的爭論、臨床設(shè)計和高危險可能性定義的進一步資料，參見“Breast Cancer Prevention StudyAre HealthyWomen Put at Risk by Federally Funded Reserach？”，Transcript of theHearing Before the Human Resources and Intergovermental RelationsSubcommittee of the Committee on Govermental Operations，House ofRepresentatives of the One Hundred Second Congress，Second Session，October 22，1992[ISBN-0-16-044316-4]，本文引用參考文獻和證據(jù))。
因為疾病預(yù)防的目的是保護婦女免受癌變過程(或發(fā)生癌癥前期損害)和后來發(fā)展為侵入性疾病(癌)，延長預(yù)防性治療藥劑的使用是必需的(Kelloff et.al.，Approaches to the Development and MarketingApproval of Drugs that Prevent Cancer，Cancer Epidemiology，Biomarkers& Prevention，vol.4，第1-10頁，1995)。這將需要該治療的耐受性非常好，安全性出色和副作用最小。雷洛昔芬(raloxifene)已在12,000個受試者中進行了研究。從預(yù)防或治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的第III期雷洛昔芬臨床試驗中，已分析了大量綜合數(shù)據(jù)以研究其安全性。綜合雷洛昔芬所有劑量時，該分析包括了多于12,850個多年接觸于雷洛昔芬的病人。在將近3年的臨床經(jīng)驗基礎(chǔ)上，已證明雷洛昔芬的耐受性非常好，具有很寬的治療指數(shù)，急性或慢性毒性最低。相比之下，長期使用他莫昔芬伴隨的負(fù)作用明顯增加人們對其用作化學(xué)預(yù)防劑適合性的憂慮(Graingeret.al.，TamoxifenTeaching an old Drug New Tricks，NatMed，vol，2(4)，第381-385頁，1996)。
迄今還沒有證明可以有效地預(yù)防性治療原發(fā)乳腺癌。而且，在沒有特殊危險發(fā)展為乳腺癌的一般群體的婦女中，沒有進行或打算進行預(yù)防乳腺癌的研究。很清楚，非常需要可用于整個群體(包括高危險的個人，也包括沒有特別高危險的個人，包括男性和女性)的乳腺癌預(yù)防治療。
本發(fā)明提供預(yù)防乳腺癌(包括原發(fā)乳腺癌)的方法。
本發(fā)明涉及預(yù)防人類乳腺癌的方法，該方法包括在足夠期限內(nèi)，給予所述人類有效劑量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還涉及包含包裝材料(packaging material)和含于所述包裝材料中的藥劑的生產(chǎn)產(chǎn)品；包裝材料包括一個標(biāo)志，顯示可以服用所述藥劑以預(yù)防乳腺癌，而所述藥劑為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。


圖1描述了在有安慰劑對照的研究中，在安慰劑治療的病人和雷洛昔芬鹽酸鹽治療的病人中發(fā)生乳腺癌的百分比。
本發(fā)明涉及一個發(fā)現(xiàn)，即式I化合物可用來預(yù)防乳腺癌。通過在足夠期限內(nèi)給予有需要的人一定劑量的雷洛昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，實施本發(fā)明提供的方法，可有效地預(yù)防乳腺癌。
與乳腺癌一起使用的術(shù)語“預(yù)防”包括減小人類發(fā)生或發(fā)展為乳腺癌的可能性。該術(shù)語不包括治療診斷為乳腺癌的病人。
用于本發(fā)明的術(shù)語“原發(fā)”是指正常乳腺細(xì)胞一開始沒有轉(zhuǎn)化或變態(tài)為癌細(xì)胞或惡性細(xì)胞。這一轉(zhuǎn)化可能通過進化過程，發(fā)生在相同細(xì)胞或子細(xì)胞階段中，或可能發(fā)生在一個關(guān)鍵時刻。該原發(fā)過程是區(qū)別于轉(zhuǎn)移、移生或已轉(zhuǎn)化的細(xì)胞或惡性細(xì)胞從最初的腫瘤位置擴散到新位置的過程?！霸l(fā)”與初期預(yù)防有關(guān)。本發(fā)明也涉及將式I化合物給予原發(fā)或繼發(fā)為乳腺癌危險較高的病人。
沒有特殊危險發(fā)展為乳腺癌的人是可能發(fā)展為原發(fā)乳腺癌的人，沒有證據(jù)或懷疑該病的可能性高于正常危險，從沒診斷出有該病的人。促進乳腺癌發(fā)展的最大的危險因素是乳腺癌的個人病史，甚至當(dāng)一個人治療該病5年或5年以上，被認(rèn)為是“乳腺癌生還者”，沒有殘留疾病的證據(jù)時也是如此。另一普遍接受的危險因素是該病的家族史。
雷洛昔芬為式I化合物的鹽酸鹽，已表明與雌激素受體結(jié)合，最初認(rèn)為是其功能和藥理學(xué)上為“抗雌激素”的分子。實際上，雷洛昔芬確實阻斷雌激素在某些組織中的作用；然而在其它組織中，例如在骨骼中和在血脂中，雷洛昔芬激活與雌激素相同的基因，表現(xiàn)出相似的藥理學(xué)性質(zhì)，起雌激素興奮劑的作用?，F(xiàn)在認(rèn)為，由于雷洛昔芬-雌激素受體復(fù)合物對各種基因功能的激活和/或抑制獨特，與雌激素-雌激素受體復(fù)合物的基因激活和/或抑制相反，引起雷洛昔芬表現(xiàn)出獨特的作用，并且不同于雌激素。因此，盡管雷洛昔芬和雌激素利用和競爭相同的受體，但不易預(yù)測這兩個化合物基因調(diào)節(jié)的藥理學(xué)結(jié)果，每個化合物都是獨特的。
通常用一般的賦形劑、稀釋劑或載體配制該化合物，并壓成片劑或配制為便于口服的甘香酒劑或溶液劑或通過肌內(nèi)或靜脈注射給藥。這些化合物可以透皮或陰道內(nèi)給藥，可以配制成緩釋劑形式、腸胃外形式、depo形式等。
用于本發(fā)明方法的化合物可以按照已知的方法制備，這些方法諸如在美國專利4，133，814、4,418,068、4,380,635、5,629,425、1996年3月3日公開的英國專利申請GB2,293,602和1995年2月28日申請并于1995年9月6日公開的歐洲專利申請95301291中詳細(xì)描述的方法等，在此均結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。一般來說，該方法由具有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并[b]噻吩開始。保護原料的羥基，在其3位上?；缓笫巩a(chǎn)物去保護，形成式I化合物。在上述美國專利和英國申請中提供了這類化合物制備的實例。
用于本發(fā)明方法中的化合物與多種有機和無機酸和堿生成藥學(xué)上可接受的酸堿的加成鹽；包括通常用于藥物化學(xué)中的生理學(xué)上可接受的鹽。這類鹽也是本發(fā)明的一部分。用于生成這類鹽的典型無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用由以下有機酸衍生的鹽諸如脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥鏈烷酸和羥鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。因此這類藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙?；郊姿猁}、萘-2-苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、鹽酸鹽、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、羥乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸式亞硫酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
通常將式I化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)，生成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。反應(yīng)物通常在諸如乙醚或苯等互溶劑中混合。鹽通常在1小時至10天內(nèi)沉淀出，可以通過過濾分離，或可以用常規(guī)方法除去溶劑。
通常用來生成鹽的堿包括氫氧化銨與堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽以及脂族一元胺、二元胺和三元胺、脂族二胺。在加成鹽制備中尤其有用的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙銨、乙二胺和環(huán)己胺。
藥學(xué)上可接受的鹽與衍生它們的那些化合物相比，一般具有較高的溶解度特性，因此通常更易于配制為液體或混懸液。
藥物制劑可以用本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，可以用賦形劑、稀釋劑或載體配制化合物，形成片劑、膠囊、混懸液、粉末等。適于這類制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括以下物質(zhì)填料和增量劑，諸如淀粉、糖、甘露醇和硅酸衍生物等；粘合劑，諸如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮等；潤濕劑，諸如甘油等；崩解劑，諸如碳酸鈣和碳酸氫鈉等；延遲溶解的試劑，諸如石蠟等；吸收促進劑，諸如季銨化合物等；表面活性劑，諸如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯等；吸附載體，諸如高嶺土和皂粘土等；以及潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固態(tài)聚乙二醇等。
化合物也可以配制成便于口服的芳香酒劑或溶液劑，或配制成適于腸胃外給藥(例如肌內(nèi)、皮下或靜脈途徑)的溶液劑。另外，化合物非常適于配制為緩釋劑形式等。如此制成制劑，使得它們可能在一段時間內(nèi)，只在或優(yōu)選在腸道的特殊部分釋放活性組分?？梢岳缬删酆衔镔|(zhì)或蠟制成包衣、膜和保護性基質(zhì)。
按照本發(fā)明預(yù)防乳腺癌所需的式I化合物，其特別有效和足夠的期限以及劑量依賴于病人的體能、給藥途徑和主治醫(yī)師評價的相關(guān)因素。優(yōu)選的給藥期限至少為6個月，更優(yōu)選至少1年，最優(yōu)選至少2年或長期。一般來說，可接受的和有效的日劑量為大約0.1-1000mg/天，優(yōu)選大約30-200mg/天，更優(yōu)選大約50-150mg/天。最優(yōu)選的劑量范圍為大約60-120mg/天，特別優(yōu)選60mg/天。
所述的劑量范圍不意味著限制本發(fā)明。相反，該范圍說明本發(fā)明，本發(fā)明包括提供該化合物已發(fā)現(xiàn)的化學(xué)預(yù)防特性的功能相當(dāng)?shù)哪切┓秶?。因此，盡管給藥的某些形式可以允許式I化合物劑量范圍確實不同，以有效地按照本發(fā)明使用，這類確實不同的劑量范圍當(dāng)與所述范圍功能相當(dāng)時，包括在本發(fā)明內(nèi)。
此外，所述劑量范圍是基于式I化合物的鹽酸鹽，因此，60mg的劑量相當(dāng)于其55.71mg游離堿。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠計算與式I化合物的任何藥學(xué)上可接受鹽相當(dāng)?shù)钠溆坞x堿的量。例如，“大約60mg”包括55-65mg鹽酸雷洛昔芬，而包括其51.73-60.35mg的游離堿。
口服化合物也是有利的。為此，可獲得以下口服劑形式。
配方配方1明膠膠囊用以下組分制備硬明膠膠囊組分 量(mg/膠囊)鹽酸雷洛昔芬30-200淀粉，NF 0-650可流動淀粉粉末 0-650硅酮流體350厘沲 0-15混合這些組分，使其通過45目美國篩，然后裝入硬明膠膠囊中。膠囊配方的實例包括下面所示的那些配方配方2雷洛昔芬膠囊組分 量(mg/膠囊)鹽酸雷洛昔芬 30-200淀粉，NF112可流動淀粉粉末 225.3硅酮流體350厘沲 1.7配方3雷洛昔芬膠囊組分 量(mg/膠囊)鹽酸雷洛昔芬 30-200淀粉，NF108可流動淀粉粉末 225.3硅酮流體350厘沲 1.7配方4雷洛昔芬膠囊組分 量(mg/膠囊)鹽酸雷洛昔芬 30-200淀粉，NF103可流動淀粉粉末 225.3硅酮流體350厘沲 1.7配方5雷洛昔芬膠囊組分 量(mg/膠囊)鹽酸雷洛昔芬 30-200淀粉，NF150可流動淀粉粉末 397硅酮流體350厘沲 3.0以上具體配方可以按照提供的合理變化范圍變化。用以下組分制備片劑制劑配方6片劑組分 量(mg/片)鹽酸雷洛昔芬 30-200微晶纖維素 0-650二氧化硅，烘制 0-650硬脂酸 0-15混合這些組分，然后壓成片劑。
或者，制成如下每片含有0.1-1000mg活性組分的片劑配方7片劑組分 量(mg/片)鹽酸雷洛昔芬30-200淀粉 45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(在水中的10％溶液) 4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂 0.5滑石粉1使所述活性組分、淀粉和纖維素通過45目美國篩并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與所產(chǎn)生的粉末混合，然后通過14目美國篩。使如此制得的顆粒于50-60℃干燥，并通過18目美國篩。使羧甲基纖維素淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先通過60目美國篩，然后加入顆粒中，混合后在壓片機壓制成片劑。
制成如下每5ml中含有0.1-1000mg藥物的混懸液配方8混懸液組分 量(mg/5ml)鹽酸雷洛昔芬30-200羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味香料適量色素適量純水加至5ml使該藥劑通過45目美國篩，然后與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成光滑的糊劑。將苯甲酸溶液、調(diào)味香料和色素用一些水稀釋，一邊攪拌一邊加入。然后加入足夠的水，產(chǎn)生所需的體積。
優(yōu)選的片劑配方包括以下兩個配方配方9組分量(mg) 功能鹽酸雷洛昔芬 60.0 活性成分噴霧干燥的乳糖 30.0 可溶性稀釋劑無水乳糖 12.0 可溶性稀釋劑聚維酮(Povidone) 12.0 粘合劑吐溫80 2.4 潤濕劑交聯(lián)聚微酮(crospovidone) 14.4 崩解劑硬脂酸鎂 1.2 潤滑劑(片芯重 240.0)薄膜包衣色素混合物白(Color 12.0 著色劑Mixture White)滑石 微量 拋光助劑巴西棕櫚蠟-- 拋光助劑配方10組分 量(mg) 功能鹽酸雷洛昔芬60.0 活性成分噴霧干燥的乳糖 29.4 可溶性稀釋劑無水乳糖120.0 可溶性稀釋劑聚維酮 12.0 粘合劑吐溫80 2.4 潤濕劑交聯(lián)聚維酮 14.4 崩解劑硬脂酸鎂1.2 潤滑劑(片芯重240.0)薄膜包衣色素混合物白(Color 12.0 著色劑Mixture White)滑石 -- 拋光助劑巴西棕櫚蠟 微量 拋光助劑試驗步驟下面介紹第III期雷洛昔芬臨床試驗安全性的階段結(jié)果，作用本發(fā)明實用性的支持。
大多數(shù)乳腺癌病例來自于在大規(guī)模進行的骨質(zhì)疏松治療研究中的7704名確認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女。然而，在有骨質(zhì)疏松危險的絕經(jīng)婦女的較小規(guī)模研究中報告了另外的病例。本文報告的研究是雙盲的并且用安慰劑作對照；大多數(shù)研究已進行了大約三年，其設(shè)計以測定雷洛昔芬預(yù)防或治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的功效為目的。此外，該研究提供心血管健康狀態(tài)和其它主要的醫(yī)療狀況(包括乳腺癌的發(fā)病率)的資料。隨機分配病人或者接受安慰劑，或者每天口服30mg、60mg、120mg或150mg的藥物。所有的病人和研究人員都不知道研究藥物的分配(雙盲設(shè)計)。各組中的所有病人每日1次接受大約500mg/天的鈣添加劑。另外，在7704名病人的大規(guī)模治療研究中的病人接受400-600IU/天的維生素D添加劑。
這些研究所選擇的受試者是絕經(jīng)后婦女(距最后一次月經(jīng)周期至少2年)，年齡大約為45-80歲。
參加這些研究的一般排除標(biāo)準(zhǔn)包括1)存在嚴(yán)重的系統(tǒng)病，2)急性或慢性肝病，3)腎功能實質(zhì)受損，4)研究人員認(rèn)為其臨床試驗中包含的醫(yī)療或精神病學(xué)危險因素差(例如吸毒或酗酒等)的受試者，5)在進入研究的5年內(nèi)有癌癥病史的受試者，表面損害例外，例如皮膚基底細(xì)胞癌，6)存在異常的子宮出血。最重要的排除標(biāo)準(zhǔn)是排除現(xiàn)在或過去有乳腺癌或其它依賴雌激素的瘤形成個人病史的婦女。這些排除標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生一個受試者群體，反映了具有發(fā)展為乳腺癌危險的一般群體，或換句話說，那些婦女沒有發(fā)展為乳腺癌的特別高的危險。
在編入研究前，篩選潛在的受試者。受試者需要透露她們的醫(yī)療史和目前的醫(yī)療狀況。所有潛在的病人需要或者拍基準(zhǔn)乳房X線照片或進行乳房超聲評價，或者在進入研究前12個月內(nèi)已進行了其中一項檢查。在大多數(shù)研究中，需要一張2年重復(fù)的乳房X線照片；然而，推薦每年一次的乳房X線照片。診斷并報告為乳腺癌的所有受試者需要立刻中止參加研究，并由現(xiàn)場的研究人員查詢，進行適當(dāng)?shù)哪[瘤學(xué)評價和護理。
對至少進行6個月的所有的安慰劑對照試驗和接受多于1個月研究藥物治療的所有受試者而言，總共報告了42個乳腺癌病例與雷洛昔芬治療組中的18個病例相比，在安慰劑組中觀察到24個病例。隨機分配治療病人的總比率(雷洛昔芬與安慰劑)大約為2∶1。
表1-4所示結(jié)果是對病理組織學(xué)診斷為乳腺癌的受試者而言。該數(shù)據(jù)包括來自任選1年乳房X線照片以及所需基準(zhǔn)乳房X線照片和2年重復(fù)的乳房X線照片的結(jié)果。一旦診斷為乳腺癌，這些受試者就中止研究，將她們的情況解碼，以揭示分配給她們的治療(目的)(即她們接受什么研究藥物)。
對本發(fā)明中報告的研究而言，隨機分配接受安慰劑的病人數(shù)大約為3195名。隨機接受雷洛昔芬(合并所有劑量)的病人數(shù)大約為6681名。(在7704名病人的大規(guī)模治療研究中，治療密碼沒有向仍編入研究的病人透露。因此，分配到每個治療組的病人數(shù)是估計值)。
下面所示的結(jié)果是對在研究期間的任何時間[但在隨機分配研究藥物(安慰劑或雷洛昔芬)后至少1個月后]診斷為乳腺癌的病人而言。表1介紹了所有安慰劑對照研究的結(jié)果以及合并雷洛昔芬所有劑量的數(shù)據(jù)。表2介紹了表1所示的病例亞組，具體地說是編入7704名病人的大規(guī)模治療研究中的病人，其中大多數(shù)的乳腺癌病例發(fā)生在該亞組中。在該治療研究中的兩個雷洛昔芬劑量為60mg/天和120mg/天。由于乳腺癌的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，因此預(yù)計該治療研究會有較高的乳腺癌發(fā)病率[進入研究時，病人的平均年齡為67歲]。這些表介紹了每個治療組乳腺癌的病例數(shù)(n)、分配該治療組的病人總數(shù)(N)、發(fā)展為乳腺癌的相對危險估計、發(fā)展為乳腺癌相對危險的95％置信范圍。我們注意到，如果95％置信范圍的上限低于1.0，那么統(tǒng)計顯著性證明(為5％水平)，用雷洛昔芬的乳腺癌發(fā)病率低于用安慰劑的乳腺癌發(fā)病率。表1 乳腺癌的相對危險分析合并的所有安慰劑對照研究從治療分配安慰劑的病例 雷洛昔芬的病 相對危險相對危險的到診斷的時間n/N(％) 例 (雷洛昔芬對 95％置信范圍n/N(％ )安慰劑)至少1個月 24/319518/66810.36(0.20，0.64)至少12個月 21/319510/66810.23(0.11，0.45)表2 乳腺癌的相對危險分析確認(rèn)骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女的大規(guī)模(7704個病人)治療研究從治療分配 安慰劑的病例 雷洛昔芬的病 相對危險相對危險的到診斷的時間n/N(％) 例 (雷洛昔芬對 95％置信范圍n/N(％) 安慰劑)至少1個月 21/2659 12/53170.29 (0.15，0.55)至少12個月 18/26595/53170.14 (0.06 0.32)在這些安慰劑對照研究中，該數(shù)據(jù)清楚地表明，與隨機分配用安慰劑的病人相比，隨機分配用雷洛昔芬的病人的乳腺癌發(fā)病率降低。在95％置信范圍(0.20，0.64)內(nèi)，在隨機分配用研究藥物后至少1個月的所有診斷的病人相對危險的粗略估計為0.36，顯示出乳腺癌的比率降低64％。單獨考慮大規(guī)模治療研究時，在95％置信范圍(0.15，0.55)內(nèi)，相對危險的粗略估計為0.29，顯示出乳腺癌的比率降低71％。這些結(jié)果是高度統(tǒng)計顯著性的。
因為隨機化后至少1年時診斷的癌，最可能表示臨床上預(yù)先不存在的癌，所以我們也分析了只考慮隨機用研究藥物后至少12個月時發(fā)生的病例的數(shù)據(jù)。對合并的所有安慰劑對照研究而言，在95％置信范圍(0.11，0.45)內(nèi)，相對危險的粗略估計為0.23，相當(dāng)于乳腺癌的發(fā)病率降低77％。在95％置信范圍(0.06，0.32)內(nèi)，大規(guī)模治療研究相對危險的粗略估計為0.14，相當(dāng)于乳腺癌發(fā)病率降低86％。
為了進一步分析研究中與時間長短有關(guān)的腫瘤的出現(xiàn)，表3和表4介紹了相對危險數(shù)據(jù)，將其分為三個時期1)有基準(zhǔn)乳房X線照片重復(fù)診斷的病例，即在研究藥物分配后1-6個月診斷的所有病例；2)由1年乳房X線照片重復(fù)診斷的病例，即在研究藥物分配后6-18個月診斷的所有病例；3)有2年乳房X線照片重復(fù)診斷的病例，即在研究藥物分配后18-30個月診斷的所有病例。
表3介紹了每個時期合并的所有安慰劑對照研究中乳腺癌的相對危險。表4介紹了表3報告的一個亞組病人的資料，即在7704個病人的大規(guī)模治療研究中的病人。很明顯，在兩個表中發(fā)展為乳腺癌的相對危險隨著每個連續(xù)重復(fù)的時期而降低。兩個群體的相對危險在2年重復(fù)時間點時都達(dá)到統(tǒng)計顯著性。表3 乳腺癌每年一次的相對危險合并的所有安慰劑對照研究a乳房X線照片b 安慰劑的病例 雷洛昔芬的病 相對危險相對危險的例 95％置信范圍基準(zhǔn) 2 5 1.20 (0.23，6.15)(1-6個月)1年重復(fù)6 7 0.56 (0.19，1.63)(6-18個月)2年重復(fù)165 0.15 (0.06，0.36)(18-30個月)a隨機化-雷洛昔芬∶安慰劑為2∶1b一個病人在30個月后診斷為乳腺癌，將其從該時間類別分析中排除。表4 乳腺癌每年一次的相對危險確定為骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)婦女的大規(guī)模(7704個病人)治療研究a乳房X線照片 安慰劑的病例 雷洛昔芬的病 相對危險相對危險的例 95％置信范圍基準(zhǔn)2 5 1.25 (0.24，6.24)(1-6個月)1年重復(fù) 6 4 0.33 (0.10，1.11)(6-18個月)2年重復(fù) 13 3 0.12 (0.04，0.33)(18-30個月)a隨機化-雷洛昔芬∶安慰劑為2∶1作為最后的總結(jié)，圖1顯示了在所有安慰劑對照研究中的乳腺癌發(fā)病率。(一個病人在30個月后診斷為乳腺癌，將其從該圖中排除，因此該圖表示在兩個治療組中大約相同的重復(fù)周期。)兩條曲線(安慰劑和雷洛昔芬)在1年時間點前幾乎不能區(qū)別，當(dāng)它們分開時，安慰劑組的發(fā)生乳腺癌增加的比率高于用雷洛昔芬所見的發(fā)生乳腺癌增加的比率。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于預(yù)防人類乳腺癌的藥物方面的用途，所述藥物可以在足夠期限內(nèi)以有效劑量給予所述人類。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述有效劑量大約為30-200mg/天。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述有效劑量大約為50-150mg/天。
4.權(quán)利要求1的用途，其中所述有效劑量大約為60-120mg/天。
5.權(quán)利要求1的用途，其中所述有效劑量大約為60mg/天。
6.權(quán)利要求1的用途，其中所述期限至少為6個月。
7.權(quán)利要求1的用途，其中所述期限至少為1年。
8.權(quán)利要求1的用途，其中所述期限至少為2年。
9.權(quán)利要求1的用途，其中所述期限為長期。
10.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物為其鹽酸鹽。
11.權(quán)利要求1的用途，其中所述人類為沒有特殊危險發(fā)展為乳腺癌的絕經(jīng)后婦女。
12.權(quán)利要求1的用途，其中所述乳腺癌是原發(fā)性的。
13.權(quán)利要求1的用途，其中所述人類為絕經(jīng)后女性。
14.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女乳腺癌的藥物方面的用途，所述藥物可以在足夠期限內(nèi)以有效劑量給予所述絕經(jīng)后婦女。
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述有效劑量大約為30-200mg/天。
16.權(quán)利要求14的用途，其中所述有效劑量大約為50-150mg/天。
17.權(quán)利要求14的用途，其中所述有效劑量大約為60-120mg/天。
18.權(quán)利要求14的用途，其中所述有效劑量大約為60mg/天。
19.權(quán)利要求14的用途，其中所述期限至少為6個月。
20.權(quán)利要求14的用途，其中所述期限至少為1年。
21.權(quán)利要求14的用途，其中所述期限至少為2年。
22.權(quán)利要求14的用途，其中所述期限為長期。
23.權(quán)利要求14的用途，其中所述化合物為其鹽酸鹽。
24.權(quán)利要求14的用途，其中所述絕經(jīng)后婦女沒有發(fā)展為乳腺癌的特殊危險。
25.權(quán)利要求14的用途，其中所述乳腺癌是原發(fā)性的。
26.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于在沒有特別危險發(fā)展為乳腺癌的人類中預(yù)防乳腺癌的藥物方面的用途，所述藥物可以在足夠期限內(nèi)以有效劑量給予所述人類。
27.權(quán)利要求26的用途，其中所述有效劑量大約為30-200mg/天。
28.權(quán)利要求26的用途，其中所述有效劑量大約為50-150mg/天。
29.權(quán)利要求26的用途，其中所述有效劑量大約為60-120mg/天。
30.權(quán)利要求26的用途，其中所述有效劑量大約為60mg/天。
31.權(quán)利要求26的用途，其中所述期限至少為6個月。
32.權(quán)利要求26的用途，其中所述期限至少為1年。
33.權(quán)利要求26的用途，其中所述期限至少為2年。
34.權(quán)利要求26的用途，其中所述期限為長期。
35.權(quán)利要求26的用途，其中所述化合物為其鹽酸鹽。
36.權(quán)利要求26的用途，其中所述人類為絕經(jīng)后的婦女。
37.生產(chǎn)的產(chǎn)品，包含包裝材料和含于所述包裝材料中的一種藥劑；其中所述包裝材料包括一個標(biāo)志，顯示可以在足夠期限內(nèi)給予有效劑量的所述藥劑，以預(yù)防人類乳腺癌，而所述藥劑為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
38.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為30-200mg/天。
39.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為50-150mg/天。
40.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為60-120mg/天。
41.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為60mg/天。
42.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限至少為6個月。
43.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限至少為1年。
44.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限至少為2年。
45.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限為長期。
46.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述化合物為其鹽酸鹽。
47.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述人類為沒有特殊危險發(fā)展為乳腺癌的絕經(jīng)后婦女。
48.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述乳腺癌是原發(fā)性的。
49.權(quán)利要求36生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述人類為絕經(jīng)后婦女。
50.生產(chǎn)的產(chǎn)品，包含包裝材料和含于所述包裝材料中的一種藥劑；其中所述包裝材料包括一個標(biāo)志，顯示可以在足夠期限內(nèi)給予有效劑量的所述藥劑，以預(yù)防絕經(jīng)后婦女的乳腺癌，其中所述藥劑為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
51.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為30-200mg/天。
52.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為50-150mg/天。
53.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為60-120mg/天。
54.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為60mg/天。
55.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限至少為6個月。
56.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限至少為1年。
57.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限至少為2年。
58.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限為長期。
59.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述化合物為其鹽酸鹽。
60.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述絕經(jīng)后婦女沒有發(fā)展為乳腺癌的特殊危險。
61.權(quán)利要求50生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述乳腺癌是原發(fā)性的。
62.生產(chǎn)的產(chǎn)品，包含包裝材料和含于所述包裝材料中的一種藥劑；其中所述包裝材料包括一個標(biāo)志，顯示可以在足夠期限內(nèi)給予有效劑量的所述藥劑，以在沒有特殊危險發(fā)展為乳腺癌的人類中預(yù)防乳腺癌，其中所述藥劑為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
63.權(quán)利要求62生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為30-200mg/天。
64.權(quán)利要求62生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為50-150mg/天。
65.權(quán)利要求62生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為60-120mg/天。
66.權(quán)利要求62生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的式I化合物的有效劑量大約為60mg/天。
67.權(quán)利要求62生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限至少為6個月。
68.權(quán)利要求62生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限至少為1年。
69.權(quán)利要求62生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限至少為2年。
70.權(quán)利要求62生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述標(biāo)志顯示的給藥期限為長期。
71.權(quán)利要求62生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述化合物為其鹽酸鹽。
72.權(quán)利要求62生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中所述人類為絕經(jīng)后婦女。
全文摘要
預(yù)防乳腺癌的方法包括,在足夠期限內(nèi),給予有需要的人類有效劑量的式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
文檔編號A61P43/00GK1182590SQ9712252
公開日1998年5月27日 申請日期1997年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日
發(fā)明者F·J·科恩, J·E·格盧斯曼, R·K·尼克埃伯克埃, N·T·尼克爾森, T·J·斯科特, R·S·?？颂?申請人:伊萊利利公司