專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療冠心病心絞痛的通心絡(luò)膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于治療冠心病心絞痛的中藥。本發(fā)明還涉及該中藥的制備方法。冠心病心絞痛(胸痹心痛)是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病，本世紀(jì)五十年代以后，隨著傳染病發(fā)病率及病死率的大幅度下降，冠心病、腦血管病以及惡性腫瘤成為人類(lèi)三大死亡原因。據(jù)近年國(guó)內(nèi)普查資料證實(shí)，國(guó)內(nèi)冠心病患病率已達(dá)6.4％，由于生活水平的提高和飲食習(xí)慣的西方化，其發(fā)病率仍在上升。心絞痛是冠心病最常見(jiàn)的臨床類(lèi)型，不僅給患者帶來(lái)極大痛苦，且可造成嚴(yán)重后果，多數(shù)學(xué)者報(bào)告心絞痛病人每年死亡率是4％左右，八年內(nèi)將有30％的病人死亡，國(guó)外觀察報(bào)告心絞痛患者5年內(nèi)發(fā)性心肌梗塞者占總數(shù)的25％。因此，加強(qiáng)對(duì)冠心病心絞痛的治療研究，是減少患者病痛，降低心肌梗塞發(fā)病率與死亡率的重要環(huán)節(jié)，因而受到國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛重視和研究。多年來(lái)，我國(guó)中醫(yī)界在應(yīng)用傳統(tǒng)醫(yī)藥治療冠心病心絞痛研究方面也做了大量工作，開(kāi)發(fā)出一些新的劑型與產(chǎn)品，如近年來(lái)研制出的治療冠心病心絞痛的新藥，其中有地奧心血康，具有活血化瘀，行氣止痛之功效；心痛康膠囊，則以益氣活血，溫陽(yáng)養(yǎng)陰，散結(jié)止痛為主；活血通脈片可活血通脈強(qiáng)心鎮(zhèn)痛；利腦心膠囊重在補(bǔ)氣行滯，活血化瘀，平肝潛陽(yáng)，可攻補(bǔ)兼施；鎮(zhèn)心痛口服液偏于益氣活血，去痰通絡(luò)，寬胸止痛；血栓心脈寧可開(kāi)竅醒神，活血化瘀。先前所用藥物總的看來(lái)多集中在活血溫通、芳香開(kāi)竅、強(qiáng)心鎮(zhèn)痛，寬胸散結(jié)等方面，而對(duì)久痛癥治療有獨(dú)特療效的入絡(luò)藥未引起足夠的重視和研究，因此藥物療效不理想，達(dá)不到標(biāo)本同治的較好效果。本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)之不足，提供一種治療冠心病心絞痛的通心絡(luò)膠囊，它治療效果顯著，同時(shí)具有改善心功能，改善血液流變學(xué)的作用，降低高血脂患者的血脂水平，進(jìn)而達(dá)到標(biāo)本同治的良好效果；為此，本發(fā)明還要提供一種制備該通心絡(luò)膠囊的方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)下述方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的通心絡(luò)膠囊是以蜈蚣、全蝎為主料藥，以人參、水蛭、土鱉蟲(chóng)、蟬蛻、赤芍、冰片為輔助藥炮制而成，其配比(重量份數(shù))蜈蚣6-15份、全蝎10-20份、人參10-20份、水蛭20-30份、土鱉蟲(chóng)10-20份、蟬蛻10-20份、赤芍5-15份、冰片2-10份。上述技術(shù)方案中原料藥的優(yōu)選配比(重量份數(shù))為蜈蚣10-15份、全蝎15-20份、人參10-15份、水蛭20-25份、土鱉蟲(chóng)15-20份、蟬蛻15-20份、赤芍10-15份、冰片2-6份。上述技術(shù)方案中原料藥的最佳配比(重量份數(shù))為蜈蚣3份、全蝎15份、人參12份、水蛭24份、土鱉蟲(chóng)15份、蟬蛻15份、赤芍11份、冰片3份。為了制備上述通心絡(luò)膠囊，本發(fā)明的制備方法是將人參等以上八味藥分別凈選，將其中的冰片單獨(dú)研細(xì)；將水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)、蜈蚣、蟬蛻這五味動(dòng)物類(lèi)藥水洗，取出后放入烘干箱中，低溫烘干，按上述重量配比稱(chēng)量，碎斷，將動(dòng)物類(lèi)藥合于一起粉碎研成細(xì)粉；將人參同6倍量的濃度為70％乙醇溶液回流提取兩次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無(wú)醇味，人參殘?jiān)鼈溆?；將赤芍加入到人參的殘?jiān)八芤褐?，加入原料藥總?倍的水，加熱煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.20-1.25克/立方厘米(60℃時(shí)測(cè)得)的清膏，然后加入人參醇提取液，混勻，放入烘箱中，在60℃-70℃條件下干燥，粉碎成細(xì)粉；將冰片與動(dòng)物類(lèi)藥研配均勻，再與赤芍等浸膏粉混勻，裝入膠囊，將膠囊打光，裝盒即得。本發(fā)明運(yùn)用中醫(yī)絡(luò)病理論探討冠心病心絞痛病理機(jī)制，提出心氣虛乏，絡(luò)脈瘀阻，絀急而痛的病機(jī)新認(rèn)識(shí)，以益氣藥與蟲(chóng)類(lèi)入絡(luò)藥為主組成通心絡(luò)膠囊配方，具有益氣活血，通絡(luò)止痛之功效。它治療效果顯著，同時(shí)具有改善心功能，改善血液流變學(xué)的作用，降低高血脂患者的血脂水平，進(jìn)而達(dá)到標(biāo)本同治。本發(fā)明下面結(jié)合II期臨床試驗(yàn)對(duì)其顯著的治療效果作進(jìn)一步詳述自1995年11月3日至1996年2月10日，共觀察492例，其中治療組342例(住院246例，門(mén)診96例)，對(duì)照組150例(含雙盲30對(duì))(住院110例，門(mén)診40例)，療程四周中。設(shè)立與通心絡(luò)膠囊功能、主治基本相同的舒心口服液為對(duì)照藥，對(duì)臨床癥狀采用打分法統(tǒng)計(jì)療效。觀察結(jié)果顯示心絞痛療效，治療組，顯效214例(占62.57％)，總有效率96.49％，對(duì)照組，顯效47例(占31.33％)，總有效率78％，兩組對(duì)比具有非常顯著性差異(P＜0.01)。同時(shí)治療后兩組均能明顯減少心絞痛發(fā)作頻率，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間，尤以治療組更明顯，組間對(duì)比，P＜0.05，具有顯著性差異。心電圖療效，治療組，顯效109例(占31.87％)，總有效率71.05％，對(duì)照組，顯效27例(占18.00％)，總有效率47.33％，兩組對(duì)比具有非常顯著性差(P＜0.01)。通心絡(luò)膠囊對(duì)胸部悶痛，心悸氣短等主要癥狀的改善亦有很好療效，治療組，顯效218例(占63.74％)，總有效率95.61％，對(duì)照組，顯效45例(占30％)，總有效率78％，具有非常顯著性差異(P＜0.01)。臨床觀察到，在應(yīng)用通心絡(luò)膠囊的同時(shí)，有94.44％的患者停用或減半使用硝酸甘油，較對(duì)照組73.68％有顯著性差異，P＜0.01；兩組患者硝酸甘油用量明顯減少，以治療組更明顯(P＜0.01)，兩組治療后舌象、脈象、血液流變學(xué)、血脂、心功能等指標(biāo)均有不同程度改善。綜合心絞痛、心電圖、臨床癥狀等療效判定，兩組的總療效分別為治療組、顯效176例(占51.46％)，總有效率91.23％，對(duì)照組，顯效42例(占28％)，總有效率68.67％，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)。病例一患者李××，女性，63歲，病例號(hào)055747，北京醫(yī)用離主機(jī)廠退休工人?；颊咧饕蛐貝炐赝捶磸?fù)發(fā)作十七年，加重半月入院，患者于1978年勞累后出現(xiàn)胸悶、胸痛、憋氣、疼痛向后背及左肩放射，持續(xù)時(shí)間約為5-10分鐘，口服“速效救心丸”五粒，可緩解，以后每因勞累即出現(xiàn)上述癥狀，多次查心電圖示“心肌缺血，常服速效救心丸、冠心蘇合丸、由海丹”等藥。95年10月20日晨起看電視時(shí)，突然自覺(jué)心前區(qū)憋悶、疼痛，較以往為重，伴心悸汗出，頭痛頭暈，惡心嘔吐，口服“硝酸甘油”一片，緩解不明顯，至入院時(shí)，活動(dòng)后常有心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)10-15分鐘，每日需含服硝酸甘油3-4片，伴四肢無(wú)力，舌質(zhì)暗紅，脈澀，既往有高血壓病史十九年，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史九年，查心率94次/分，律整，無(wú)雜音，血壓為15/10Kpa，心電圖示TII.III.avF，V2，V3雙相，V4-V6倒置，中醫(yī)辨證為心氣虛乏，血瘀絡(luò)阻，西醫(yī)診斷為冠心病，心絞痛(勞累性惡化型)，病情屬重度，于1995年11月23日開(kāi)始服用通心絡(luò)膠囊，每次四粒，每日三次，服藥一周后，心絞痛程度減輕，為隱隱作痛，無(wú)牽涉痛，發(fā)作次數(shù)減少，諸癥均減，繼續(xù)按原量服藥，兩周后休息時(shí)很少發(fā)作，且疼痛程度明顯減輕，硝酸甘油用量已減為每周1-2片，三周后已無(wú)心絞痛發(fā)作，其癥狀均消失，復(fù)查心電圖大致正常，心功能指標(biāo)LVEF療前54.8％，療后70％，有所提高，療效判定為顯效。服藥期間血、尿、便常規(guī)、肝腎功能無(wú)明顯變化，無(wú)任何不良反應(yīng)發(fā)生。病例二馮××，男，48歲，工人，河北省儲(chǔ)運(yùn)公司工作，病歷號(hào)278521患者主因間斷胸痛伴心悸氣短5月住院。5月前因過(guò)度勞累突發(fā)心前區(qū)疼痛呈壓榨樣，伴汗出，疼痛向左肩放射，每次持續(xù)10-15分鐘以上，每日發(fā)作4-5次，含服硝酸甘油可緩解，但未能很好控制發(fā)作。既往有糖尿病(II型)及高脂血癥病史(糖尿病病情已控制)，患者入院時(shí)面色蒼白，無(wú)惡心、嘔吐及咳嗽、咳痰，二便正常，心率105-112次/分、律整，血壓18/14Kpa，有氣短乏力，心悸自汗表現(xiàn)，舌質(zhì)暗紅，脈細(xì)弱。心電圖表現(xiàn)明顯心肌缺血。西醫(yī)診斷為穩(wěn)定型勞累性心絞痛，中醫(yī)辨證為心氣虛乏，血瘀絡(luò)阻證。給予通心絡(luò)膠囊，每次4粒，每日三次口服，同時(shí)服硝酸甘油4片/日，服藥一周后心絞痛發(fā)作控制，停用硝酸甘油，原有心悸、氣短、自汗、乏力等癥狀基本消失，心電圖大致正常，脈緩，舌質(zhì)淡紅，出院后繼續(xù)服用通心絡(luò)膠囊，鞏固治療，病情一直穩(wěn)定，服藥期間，未見(jiàn)不良反應(yīng)，用藥前后血、尿、便常規(guī)，肝腎功能檢查均無(wú)異常，血脂檢查均在正常范圍內(nèi)。療效評(píng)定心絞痛顯效、心電圖顯效，臨床癥狀總積分顯效，總療效判定為顯效。綜上所述，中藥通心絡(luò)膠囊益氣活血、通絡(luò)止痛之功效針對(duì)冠心病心絞痛心氣虛乏，血瘀絡(luò)阻證病機(jī)而設(shè)，在明顯緩解心絞痛，減少發(fā)作頻率，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間，改善臨床癥狀的同時(shí)，對(duì)心電圖亦有很好療效。通過(guò)分類(lèi)觀察，其明顯療效突出表現(xiàn)在勞累性心絞痛上，并對(duì)輕、中、較重度患者均以顯效率為主，分別為72.50％、64.85％、51.85％。通過(guò)對(duì)血、尿、便常規(guī)、肝、腎功能的安全性觀測(cè)，兩組均未發(fā)現(xiàn)異常變化及毒副作用，治療組觀察期間除7例患者出現(xiàn)胃部不適、燒心或胃痛反應(yīng)，改為飯后服用可消失外，未發(fā)現(xiàn)其它不良反應(yīng)。經(jīng)比較，雙盲組療效與非雙盲組療效基本一致，更說(shuō)明了通心絡(luò)膠囊療效確切及試驗(yàn)結(jié)論的客觀性和真實(shí)性。通心絡(luò)膠囊療效可靠、未發(fā)現(xiàn)毒副作用、服用方便。本發(fā)明采用蜈蚣、全蝎作主料藥，二藥合用具有祛風(fēng)解痙、通絡(luò)止痛之功效，可有效緩解胸痹心痛癥狀。將二者等份干燥后研為細(xì)粉給患者服用，臨床觀察表明，二者合用治療冠心病心絞痛顯效率達(dá)56.7％，總有效率達(dá)90.0％，同時(shí)，心電圖也有明顯地好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常。本發(fā)明下面將結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步詳述實(shí)施例I1、配方蜈蚣90克、全蝎450克、人參360克、水蛭720克、土鱉蟲(chóng)450克、蟬蛻450克、赤芍330克、冰片90克。2、制備方法①將人參等以上八味藥分別凈選，將其中的90克冰片單獨(dú)研細(xì)；②將水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)、蜈蚣、蟬蛻這五味動(dòng)物類(lèi)藥水洗，取出后放入烘干箱中，低溫烘干，取水蛭720克、全蝎450克、土鱉蟲(chóng)450克、蜈蚣90克、蟬蛻450克，將其合于一起粉碎研成細(xì)粉(120目)；③將360克人參用2400ml(約2160克)濃度為70％的乙醇溶液回流提取兩次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無(wú)醇味，人參殘?jiān)鼈溆茫虎軐?30克赤芍加入到人參的殘?jiān)八芤褐?，加?6460克水，加熱煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2上時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.23克/立方厘米(60℃時(shí)測(cè)得)的清膏，然后加入人參醇提取液，混勻，放入烘箱中，在65℃溫度下干燥，粉碎成細(xì)粉；⑤將冰片與上述動(dòng)物類(lèi)藥研配均勻，再與赤芍等浸膏粉混勻，裝入膠囊，將膠囊打光，裝盒即得。3、通心絡(luò)膠囊的規(guī)格每粒含生藥0.38克。4、服用方法溫開(kāi)水送服，每次3-4粒，每日三次。實(shí)施例II1、配方蜈蚣750克、全蝎1000克、人參500克、水蛭1100克、土鱉蟲(chóng)900克、蟬蛻800克、赤芍600克、冰片250克。2、制備方法同實(shí)施例I。3、通心絡(luò)膠囊的規(guī)格同實(shí)施例I。4、服用方法同實(shí)施例I。以下為通心絡(luò)膠囊的藥效學(xué)試驗(yàn)圖1為各給藥組犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的比較(心外膜電圖標(biāo)測(cè))。圖2為各給藥組犬急性心肌缺血范圍(N-ST)的比較(心外膜電圖標(biāo)測(cè))。圖3為各給藥組N-BT染色定量組織學(xué)測(cè)定比較。圖4為各給藥組N-BT染色定量組織學(xué)測(cè)定比較。圖5為各給藥組犬冠脈血流量(ml/100g.min)的比較。圖6為各給藥組犬左室內(nèi)壓(mmHg)的比較。圖7為各給藥組犬左室作功(L/min/m2.mmHg)的比較。圖8為各給藥組犬心肌耗氧量(ml/100g/min)的比較。一、通心絡(luò)膠囊對(duì)麻醉犬心肌缺血的影響試驗(yàn)?zāi)康挠^察通心絡(luò)膠囊對(duì)實(shí)驗(yàn)性犬心肌缺血及心肌梗塞的影響，闡明其治療缺血性心臟病的藥理作用。試驗(yàn)材料1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康成年犬20只，雌雄兼用，體重13.85±1.96kg，由中國(guó)中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室提供。2.實(shí)驗(yàn)藥物通心絡(luò)膠囊干粉，(1.43g生藥/g干粉)，由河北省石家莊新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)藥研究所提供。硫氮卓酮片(恬爾心，鹽酸地爾硫卓)，30mg/片，上海延安制藥廠生產(chǎn)(批號(hào)900103)。0.9％氯化鈉注射液，石家莊市第四制藥廠生產(chǎn)(批號(hào)2112003)。實(shí)驗(yàn)共分為四組(1)空白對(duì)照組，生理鹽水4ml/kg(n＝5)；(2)通心絡(luò)膠囊小劑量組，0.36g生藥/kg(n＝5)；(3)通心絡(luò)膠囊大劑量組，0.72g生藥/kg(n＝5)；(4)陽(yáng)性對(duì)照藥組，硫氮卓酮片，5mg/kg(n＝5)。上述試驗(yàn)藥物，均在實(shí)驗(yàn)前用生理鹽水配制成等體積(4ml/kg)，經(jīng)胃管灌胃給藥。試驗(yàn)方法動(dòng)物經(jīng)戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜脈麻醉，氣管插管，連接SC-3型電動(dòng)呼吸機(jī)；左側(cè)第四肋間開(kāi)胸，暴露心臟，剪開(kāi)心包，做心包床；分離冠狀動(dòng)脈左前降支中段，穿線以備結(jié)扎用，造成急性實(shí)驗(yàn)性心肌缺血模型；縫置多點(diǎn)固定式心外膜電極，連接RM-6000型多道生理記錄儀，描記心外膜電圖。結(jié)扎冠脈15分鐘后，進(jìn)行記錄，作為給藥前對(duì)照值，經(jīng)胃管給予實(shí)驗(yàn)藥物或生理鹽水，于藥后15、30、60、90、120、180分鐘記錄30個(gè)標(biāo)測(cè)點(diǎn)心外膜電圖，以S-T段升高大于2mv為判斷標(biāo)準(zhǔn)，以此計(jì)算心肌缺血程度(S-T段升高總mV數(shù)∑-ST)及心肌缺血范圍(S-T段升高總點(diǎn)數(shù)N-ST)。藥后180分鐘記錄完畢，立即取下心臟，生理鹽水沖洗，稱(chēng)量全心重，在心臟結(jié)扎線以下，平行于冠狀溝均勻地將心室部分橫斷切成5片，然后，置于硝基四氮唑蘭(N-BT)染液中，常溫染色15鐘。用落點(diǎn)求積法(36點(diǎn)/cm2)測(cè)量每片心肌雙側(cè)的梗塞區(qū)(N-BT非染色區(qū))與非梗塞區(qū)(N-BT染色區(qū))，每片心肌稱(chēng)重，計(jì)算每片心肌的面積，心室總面積和梗塞區(qū)總面積。計(jì)算梗塞區(qū)占心室及占全心臟重量的百分比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以t檢驗(yàn)判斷其顯著性。試驗(yàn)結(jié)果(一)對(duì)犬心肌缺血(心外膜電圖標(biāo)測(cè))的影響1、對(duì)犬心肌缺血程度(∑-ST)的影響(見(jiàn)表1、圖1)通心絡(luò)膠囊大劑量組(0.72g生藥/kg)、小劑量組(0.36g生藥/kg)及陽(yáng)性對(duì)照藥硫氮卓酮組對(duì)心肌缺血程度(∑-ST)均有明顯減輕的作用。大劑量組藥后30分鐘即可起效，由藥前294.80±109.38mv降至248.00土97.97mv，下降16.36±8.49％，與給藥前后(P＜0.05)及與對(duì)照組比較(P＜0.01)均有顯著性差異，且隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)作用愈加顯著。小劑量組減輕心肌缺血程度的作用不及大劑量組，藥后120分鐘∑-ST開(kāi)始明顯下降，由藥前293.40±117.40mv降至212.00±93.26mv，下降26.62±14.84％，與藥前自身比較(P＜0.05)及與對(duì)照組比較(P＜0.01)均有顯著性差異，藥后180分鐘兩劑量組減輕心肌缺血程度的作用進(jìn)一步加強(qiáng)，大劑量組降至70.80±33.54mv。下降率為76.04±6.73％，與藥前及對(duì)照組比較均有非常顯著性差異(P＜0.01，P＜0.001)；小劑量組降至146.20±62.07mv，下降率為47.71±19.06％，與藥前及對(duì)照組比較亦有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。陽(yáng)性對(duì)照藥硫氮卓酮亦有相同作用。2、對(duì)犬心肌缺血范圍(N-ST)的影響(見(jiàn)表2、圖2)對(duì)照組給入生理鹽水后，心肌缺血范圍(N-ST)無(wú)明顯改變。通心絡(luò)膠囊大劑量組減小心肌缺血范圍(N-ST)的作用比較明顯，藥后120分鐘，N-ST由藥前29.80±0.447個(gè)標(biāo)測(cè)點(diǎn)，降至22.20±5.93個(gè)標(biāo)測(cè)點(diǎn)，下降25.52±19.68％，與藥前自身比較(P＜0.05)及與對(duì)照組比較(P＜0.05)均有明顯差異；陽(yáng)性對(duì)照藥硫氮卓酮組藥后180分鐘亦有相同作用，N-ST由藥前30.00±0.00個(gè)標(biāo)測(cè)點(diǎn)，降至22.00±7.75個(gè)標(biāo)測(cè)點(diǎn)，下降26.73±25.88％，與藥前自身比較(P＜0.05)及與對(duì)照組比較(P＜0.05)均有明顯差異；通心絡(luò)膠囊小劑量組減小心肌缺血范圍(N-ST)的作用不明顯。以上結(jié)果表明，通心絡(luò)膠囊對(duì)實(shí)驗(yàn)性急性犬心肌缺血有明顯的改善作用，可顯著減輕心肌缺血程度(∑-ST)，減小心肌缺血范圍(N-ST)，且大劑量組起效時(shí)間及作用強(qiáng)度均強(qiáng)于小劑量組。(二)對(duì)犬急性心肌梗塞范圍(N-ST染色法測(cè)定)的影響結(jié)果見(jiàn)表3、圖3、圖4。以定量組織學(xué)N-BT染色法顯示心肌梗塞范圍，生理鹽水對(duì)照組梗塞區(qū)分別占心臟及心室的7.83±3.28％和15.69±3.29％。通心絡(luò)膠囊大劑量組及硫氮卓酮組有明顯縮小心肌梗塞范圍的作用，梗塞區(qū)分別占心臟的3.52±2.09％、2.35±0.83％，與生理鹽水對(duì)照組比較P0.01，P＜0.01，梗塞區(qū)分別占心室的6.91±2.98％、4.42±1.35％，與對(duì)照組比較均有顯著性差異(均P＜0.001)；小劑量組梗塞區(qū)占心室的8.96±2.54％，與對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.01)；梗塞區(qū)占心臟的百分比有降低的趨勢(shì)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果表明，通心絡(luò)膠囊具有顯著縮小心肌梗塞范圍(N-BT染色)的作用，大劑量組強(qiáng)于小劑量組，與心外膜電圖測(cè)定的結(jié)果是一致的。結(jié)束語(yǔ)本實(shí)驗(yàn)采用心外膜電圖標(biāo)測(cè)心肌缺血范圍及程度，定量組織學(xué)(N-BT染色法)測(cè)定心肌梗塞范圍，觀察了通心絡(luò)膠囊消化道給藥對(duì)實(shí)驗(yàn)性犬急性心肌缺血的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，通心絡(luò)膠囊具有明顯改善犬急性心肌缺血和心肌梗塞的作用，減輕由心外膜電圖標(biāo)測(cè)的心肌缺血程度(∑-ST)，減小心肌缺血范圍(N-BT)；明顯減小通過(guò)N-ST染色所顯示的梗塞區(qū)。鈣拮抗劑硫氮卓酮亦有明顯作用。二、通心絡(luò)膠囊對(duì)犬心臟血流動(dòng)力學(xué)及心肌耗氧量的影響試驗(yàn)?zāi)康挠^察通心絡(luò)膠囊對(duì)麻醉開(kāi)胸犬心臟血流動(dòng)力學(xué)及心肌耗氧量的影響，研究其對(duì)心臟功能的藥理作用及作用機(jī)制。試驗(yàn)材料1.動(dòng)物健康成年雜種犬20只，體重16.53±1.80kg，雌雄兼用。由中國(guó)中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室提供。2.藥物通心絡(luò)膠囊干粉，1.43g生藥/g粉，由河北省石家莊新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)藥研究所提供。硫氮卓酮片(恬爾心，鹽酸地爾硫卓)，30mg/片，上海延安制藥廠生產(chǎn)(批號(hào)900103)。0.9％氯化鈉注射液，石家莊市第四制藥廠生產(chǎn)(批號(hào)2112003)。上述實(shí)驗(yàn)藥物均在實(shí)驗(yàn)前用蒸餾水配制成等體積(3ml/kg)，經(jīng)十二指腸給藥。試驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜脈麻醉，氣管插管，連接電動(dòng)人工呼吸機(jī)(SC-3型，上海醫(yī)療設(shè)備廠)。施左側(cè)第四肋間開(kāi)胸術(shù)，暴露心臟，剪開(kāi)心包，做心包床，分離冠狀動(dòng)脈左旋支及主動(dòng)脈根部。放置電磁流量計(jì)(MFV-1100型，日本光電公司生產(chǎn))探頭，分別測(cè)量冠脈血流量及心輸出量。左心室尖部插管，連接壓力換能器(MPU-0.5A)，經(jīng)載波放大器(AP-601G)測(cè)定左室內(nèi)壓，再經(jīng)微分器(ED-601G)計(jì)算左室內(nèi)壓上升最大速率(dp/dtmax)。頸外靜脈插管至冠狀靜脈竇，頸動(dòng)脈插管，以血氧測(cè)定儀(UnistatOximeter美國(guó)AO公司)分別測(cè)定冠狀靜脈竇血氧含量及動(dòng)脈血氧含量，計(jì)算心肌耗氧量。股動(dòng)脈插管測(cè)定動(dòng)脈血壓，以肢體導(dǎo)聯(lián)觀測(cè)標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)心電圖并計(jì)算心率。公式計(jì)算其它血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)心搏出量、耗氧指數(shù)、心臟指數(shù)、冠脈阻力、總外周阻力及氧利用率等。將上述各項(xiàng)指標(biāo)同步記錄于多道生理記錄儀(RM-6000型，日本光電公司)。施腹部手術(shù)，分離十二指腸，插管，以備給予所試藥物。實(shí)驗(yàn)共分四組(1)空白對(duì)照組(n＝5)，生理鹽水3ml/kg。(2)通心絡(luò)膠囊小劑量組(n＝6)，0.36g生藥/kg。(3)通心絡(luò)膠囊大劑量組(n＝5)，0.72g生藥/kg。(4)陽(yáng)性藥對(duì)照組(n＝5)，硫氮卓酮片，5mg/kg。手術(shù)完畢，待所觀察指標(biāo)穩(wěn)定后，記錄藥前值，十二腸給入所試藥物。并于藥后5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘進(jìn)行記錄。將各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)及推導(dǎo)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以不同觀察時(shí)間的實(shí)測(cè)值進(jìn)行給藥前后自身比較，其變化百分率進(jìn)行組間比較，以t檢驗(yàn)判斷其顯著性。試驗(yàn)結(jié)果1.對(duì)犬動(dòng)脈血壓、心率及心電圖的影響結(jié)果見(jiàn)表4。生理鹽水對(duì)照組、通心絡(luò)膠囊兩個(gè)劑量組對(duì)心率均無(wú)明顯影響；通心絡(luò)膠囊大劑量組藥后30、45分鐘時(shí)，雖有一定升高動(dòng)脈血壓的作用，但升高幅度僅在10％左右，且與藥前比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，小劑量組作用則不明顯；陽(yáng)性對(duì)照藥硫氮卓酮?jiǎng)t有明顯降低血壓和減慢心率的作用；各給藥組對(duì)心電圖均無(wú)明顯改變。2.對(duì)犬冠脈血流量及冠脈阻力的影響結(jié)果見(jiàn)表5、圖5。生理鹽水對(duì)照組給藥前后冠脈血流量、冠脈阻力均無(wú)明顯變化。通心絡(luò)膠囊兩個(gè)劑量組有增加冠脈血流量的作用，大劑量組的作用尤為明顯，藥后5分鐘起效，45分鐘冠脈血流量上升到最高值，由藥前的89.16±14.99ml/min/100g心肌升至108.06±21.14ml/min/100g心肌，增加了21.56±13.73％，與藥前及對(duì)照組比較有明顯差異(P＜0.05，P＜0.01)；大劑量組冠脈阻力有下降的趨勢(shì)，而無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；小劑量組則無(wú)明顯變化；鈣拮抗劑硫氮卓酮可明顯增加冠脈血流量和降低冠脈阻力。3.對(duì)犬左室內(nèi)壓、左室內(nèi)壓最大上升速率及左室作功的影響結(jié)果見(jiàn)表6、圖6、7。生理鹽水對(duì)照組、通心絡(luò)膠囊兩個(gè)劑量組對(duì)左室內(nèi)壓、左室內(nèi)壓最大上升速率(dp/dtmax)兩指標(biāo)均無(wú)明顯改變；通心絡(luò)膠囊大劑量組可明顯增加左室作功，藥后45分鐘，與給藥前及對(duì)照組比較均有顯著差異(P＜0.05，P＜0.01)，小劑量組作用不明顯。陽(yáng)性對(duì)照藥硫氮卓酮?jiǎng)t明顯降低左室內(nèi)壓、dp/dtmax及左室作功。4.對(duì)犬心輸出量、心搏出量及總外周阻力的影響結(jié)果見(jiàn)表7。生理鹽水、通心絡(luò)膠囊小劑量組對(duì)心輸出量、心搏出量及總外周阻力均無(wú)明顯影響；大劑量組藥后45、90分鐘可增加心輸出量，藥前自身比較有顯著差異(P＜0.05，P＜0.01)，但與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。硫氮卓酮可明顯增加心輸出量、心搏出量，總外周阻力明顯下降。5.對(duì)犬心肌耗氧量，耗氧指數(shù)及氧利用率的影響結(jié)果見(jiàn)表8，圖8。硫氮酮給藥后心肌耗氧量、耗氧指數(shù)和氧利用率均明顯降低；通心絡(luò)膠囊兩個(gè)劑量組使亦氧利用率明顯降低，大劑量組耗氧指數(shù)明顯增加，但兩個(gè)劑量組對(duì)心肌耗氧量無(wú)明顯改變，生理鹽水對(duì)照組對(duì)上述各指標(biāo)無(wú)明顯影響。結(jié)束語(yǔ)本實(shí)驗(yàn)觀察了通心絡(luò)膠囊對(duì)正常麻醉犬心臟血流動(dòng)力學(xué)、心肌耗氧量的影響，以使心臟血流動(dòng)力學(xué)有明顯改變的陽(yáng)性藥硫氮卓酮檢驗(yàn)此方法，證明了本實(shí)驗(yàn)方法及指標(biāo)的可靠、靈敏。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通心絡(luò)膠囊可明顯增加冠脈血流量，改善心肌的供血供氧；改善左室作功，使心臟的“泵”功能得以加強(qiáng)，改善血管內(nèi)血液的瘀滯狀態(tài)，說(shuō)明通心絡(luò)膠囊有明顯的調(diào)整和改善心臟功能的作用，為臨床治療缺血性心臟病提供了理論依據(jù)。三、輔助藥效學(xué)試驗(yàn)(一)通心絡(luò)膠囊對(duì)垂體后葉素所致大鼠心肌缺血的保護(hù)作用試驗(yàn)材料1.動(dòng)物Wistar大白鼠288～384g，雄性，河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物室提供。2.藥物通心絡(luò)膠囊干粉，1.43g生藥/kg，由河北省石家莊開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)藥研究所提供，加0.5％羧甲基纖維素鈉使之成30％通心絡(luò)混懸液備灌胃用。心得安注射液5mg/5ml，北京制藥廠生廠(批號(hào)19881002)。垂體后葉素5mg/5ml。試驗(yàn)方法將試驗(yàn)動(dòng)物(大白鼠)隨機(jī)分為通心絡(luò)膠囊大劑量組(1.0g/kg)、小劑量組(0.5g/kg)、陽(yáng)性藥心得安組(2ml/kg，ip.每日一次)及空白對(duì)照組(灌0.5％羧甲基纖維素鈉液)。每組10只，連續(xù)給藥10天，末次給藥后1小時(shí)，腹腔注射30％烏拉坦麻醉，靜脈注射垂體后葉素0.5Iu/kg/10sec，誘發(fā)冠脈痙攣性心肌缺血，用六道生理記錄儀記錄II導(dǎo)心電圖，觀察注射垂體后葉素后即刻、15sec、30sec、1min、2min、5min心電圖變化，以T波、ST段改變或P-R、Q-T間期延長(zhǎng)判斷心肌缺血程度和藥物效果。判斷標(biāo)準(zhǔn)第一期注射垂體后葉素后即刻到30sec，T波升高、ST段抬高超過(guò)0.1mv。第二期T波低平、雙相、倒置，心率變慢，P-R及Q-T間期延長(zhǎng)。結(jié)果對(duì)照組9只，心得安組2只、通心絡(luò)膠囊大劑量組4只、小劑量組5只心電圖出現(xiàn)缺血性改變，經(jīng)X2檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較，P＜0.05。見(jiàn)表9。結(jié)論通心絡(luò)膠囊對(duì)垂體后葉素引起的心肌缺血有明顯的保護(hù)改善作用。(二)通心絡(luò)膠囊對(duì)氯仿所致小鼠室性纖顫的影響試驗(yàn)材料1.動(dòng)物昆明種小白鼠64只，體重18-22g，雌雄各半，由河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物室提供。2.藥物通心絡(luò)膠囊干粉1.43g生藥/g干粉，由河北省石家莊開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)藥研究所提供。加0.5％羧甲基纖維素鈉使之成30％通心絡(luò)混懸液備灌胃用。利多卡因注射液，0.2mg/10mg，上海第十三制藥廠生產(chǎn)，氯仿，石家莊有機(jī)化工廠生產(chǎn)。試驗(yàn)方法將小白鼠隨機(jī)分為通心絡(luò)膠囊大劑量組(1.0g/kg)、小劑量組(0.5g/kg)、利多卡因組(0.1mg/20g.ip.)及空白對(duì)照組(0.5％羧甲基纖維素鈉液)。每天灌胃一次，連續(xù)10天。于末次給藥后1小時(shí)吸入氯仿，用六道生理記錄儀記錄II導(dǎo)聯(lián)心電圖，記錄室性纖顫發(fā)生率。結(jié)論通心絡(luò)膠囊大劑量組有6只、小劑量組有8只、利多卡因組有3只發(fā)生室纖顫，與對(duì)照組比較，經(jīng)X2檢驗(yàn)，通心絡(luò)膠囊有明顯抗心律失常作用，P＜0.05。見(jiàn)表10。結(jié)論通心絡(luò)膠囊在1.0g/kg劑量口服時(shí)，有明顯抗室性心律失常作用。(三)通心絡(luò)膠囊對(duì)高脂大鼠血脂水平的影響試驗(yàn)材料1.動(dòng)物Wistar種大白鼠40只，體重240-270g，雌雄各半，由河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物室提供。2.藥物通心絡(luò)膠囊干粉1.43g生藥/g干粉，由河北省石家莊開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)藥研究所提供。加0.5％羧甲基纖維素鈉使之成30％通心絡(luò)混懸液備灌胃用。膽固醇天津化學(xué)試劑商店進(jìn)口分裝。甲亢平天津中津藥廠生產(chǎn)。血脂寧天津達(dá)仁堂制藥廠生產(chǎn)。試驗(yàn)方法將大白鼠隨機(jī)分為通心絡(luò)大劑量組(1.0g/kg)、小劑量組(0.5g/kg)、血脂寧組(1.0g/kg)及高脂空白對(duì)照組。每組10只動(dòng)物，各組均喂高脂飼料10天(1％膽固醇+10％豬油+0.25％甲亢平+88.75％基礎(chǔ)飼料)，給藥組每日灌胃一次，高脂對(duì)照組給入0.5％羧甲基纖維素鈉液，在末次給藥后1小時(shí)，處死動(dòng)物取血，用瓊脂糖凝膠電泳法測(cè)定血清中總膽固酵TC及低密度脂蛋白LDL水平，由此再推算出高密度脂蛋白HDL水平。結(jié)果通心絡(luò)膠囊兩個(gè)劑量組與高脂對(duì)照組比較，均有明顯降TC、LDL作用，結(jié)論通心絡(luò)膠囊在1.0g/kg或0.5g/kg劑量下，可明顯降低血清TC和LDL。結(jié)束語(yǔ)1.通心絡(luò)膠囊對(duì)垂體后葉素引起的冠脈痙攣性心肌缺血有明顯的改善和保護(hù)作用，這與臨床上用通心絡(luò)防治冠心病心絞痛及改善心電圖的作用是一致的。2.通心絡(luò)膠囊對(duì)氯仿引起的室性心律失常有明顯的防治作用。3.通心絡(luò)膠囊明顯降低食鉺性高脂大鼠的血脂水平。表1各給藥組對(duì)犬急性心肌缺血程度(∑-ST)的影響(心外膜電圖標(biāo)測(cè))X±SD與對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001與藥前自身比較#P＜0.05##P＜0.01###p＜0.001表2各給藥組對(duì)犬急性心肌缺血范圍(N-ST)的影響(心外膜電圖標(biāo)測(cè))X±SD</tables>與對(duì)照組比較*P＜0.01**P＜0.01***P＜0.001與藥前自身比較#P＜0.05##P＜0.01###P＜0.001表4對(duì)犬血壓(mmHg)、心率(beats/min)的影響X±SD</tables>與對(duì)照組比較*P＜0.01**P＜0.01***P＜0.00與藥前自身比較#P＜0.05##P＜0.01###P＜0.001表5對(duì)犬冠脈血流量(ml/100g.min)、冠脈阻力(mmHg/ml/100g.min)的影響X±SD</tables>與對(duì)原組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.0與藥前自身比較#P＜0.05##P＜0.01###P＜0.001表6對(duì)犬左室內(nèi)壓(mmHg)、左室壓最大上升速率(dp/dtmax)及左室作功(L/min/M2.mmHg)的影響X±SD</tables>與對(duì)原組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.0與藥前自身比較#P＜0.05##P＜0.01###P＜0.001續(xù)表6對(duì)犬左室內(nèi)壓(mmHg)、左室壓最大上升速率(dp/dtmax)及左室作功(L/min/M2.mmHg)的影響</tables>與對(duì)原組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.0與藥前自身比較#P＜0.05##P＜0.01###P＜0.001表7對(duì)犬心輸出量(L/min)、心搏出量(ml/beat)及總外周阻力(mmHg/L/min)的影響X±SD</tables>與對(duì)原組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.0與藥前自身比較#P＜0.05##P＜0.01###P＜0.001續(xù)表7對(duì)犬心輸出量(L/min)、心搏出量(ml/beat)及總外周阻力(mmHg/L/min)的影響X±SD與對(duì)原組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.0與藥前自身比較#P＜0.05##P＜0###P＜0.001表8對(duì)犬心肌耗氧量(ml/100g/min)、耗氧指數(shù)(beat/min.mmHg)及氧利用率(％)的影響X±SD與對(duì)原組比較*P＜0.01#P＜0.01***P＜0.00與藥前自身比較#P＜0.0##P＜0.01###P＜0.001續(xù)表8對(duì)犬心肌耗氧量(ml/100g/min)、耗氧指數(shù)(beat/min.mmHg)及氧利用率(％)的影響X±SD</tables>與對(duì)原組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001與藥前自身比較#P＜0.04##P＜0.01###P＜0.001表9通心絡(luò)的抗心肌缺血作用組別劑量動(dòng)物數(shù)心電圖出現(xiàn)缺血性(只)改變動(dòng)物數(shù)通心絡(luò)大劑量組1.0g/kg104*通心絡(luò)小劑量組0.5g/kg105*心得安組2mg/kg102**對(duì)照組109與對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.01表10通心絡(luò)對(duì)小鼠室性纖顫的影響組別劑量動(dòng)物數(shù)發(fā)生室性纖顫動(dòng)物數(shù)(只)(只)通心絡(luò)大劑量組1.0g/kg166*通心絡(luò)小劑量組0.5g/kg163利多卡因組5mg/kg163**對(duì)照組1612與對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.01表11通心絡(luò)對(duì)高脂大鼠血脂水平的影響組別劑量動(dòng)物數(shù)血脂水平mg/100ml(X±SD)只TCHDLLDL通心絡(luò)大劑量組1.010163.8±63.1*20.8±9.1142.6±40.2**通心絡(luò)小劑量組0.510181.4±31.2*21.3±7.9160.3±15.9*血脂寧組1.010145.2±50.1*24.1±9.8120.6±28.5**高脂對(duì)照組10221.0±49.218.3±9.8198.1±32.1與對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.01各給藥組對(duì)犬急性心肌梗塞范圍的影響表3.(N-ST染色-定量組織學(xué)測(cè)定)X±SD</tables>與對(duì)照組比較**P＜0.01***P＜0.00權(quán)利要求1.一種治療冠心病心絞痛的通心絡(luò)膠囊，其特征在于它是以蜈蚣、全蝎為主料藥，以人參、水蛭、土鱉蟲(chóng)、蟬蛻、赤芍、冰片為輔助藥炮制而成，其配比(重量份數(shù))蜈蚣6-15份、全蝎10-20份、人參10-20份、水蛭20-30份、土鱉蟲(chóng)10-20份、蟬蛻10-20份、赤芍5-15份、冰片2-10份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通心絡(luò)膠囊，其特征在于所用原料藥的優(yōu)選配比(重量份數(shù))為蜈蚣10-15份、全蝎15-20份、人參10-15份、水蛭20-25份、土鱉蟲(chóng)15-20份、蟬蛻15-20份、赤芍10-15份、冰片2-6份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通心絡(luò)膠囊，其特征在于所用原料藥的最佳配比(重量份數(shù))為蜈蚣3份、全蝎15份、人參12份、水蛭24份、土鱉蟲(chóng)15份、蟬蛻15份、赤芍11份、冰片3份。4.一種制備權(quán)利要求1所述的通心絡(luò)膠囊的方法，其特征在于它包括以下步驟①將人參等以上八味藥凈選，將其中的冰片單獨(dú)研細(xì)；②將水蛭、全蝎、土鱉蟲(chóng)、蜈蚣、蟬蛻這五味動(dòng)物類(lèi)藥水洗、低溫烘干，按其配比稱(chēng)量后碎斷、合于一起粉碎研成細(xì)粉；③將人參用6倍量的濃度為70％的乙醇溶液回流提取兩次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇至無(wú)醇味，人參殘?jiān)鼈溆茫虎軐⒊嗌旨尤氲饺藚⒌臍堅(jiān)八芤褐?，加入原料藥總?倍的水，加熱煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.20-1.25克/立方厘米(60℃時(shí)測(cè)得)的清膏，然后加入人參醇提取液，混勻，在60℃-70℃條件下干燥，粉碎成細(xì)粉；⑤將冰片與動(dòng)物類(lèi)藥研配均勻，再與赤芍等浸膏粉混勻，裝入膠囊。全文摘要一種治療冠心病心絞痛的通心絡(luò)膠囊及其制備方法,它是以蜈蚣、全蝎作主料藥,以人參、水蛭、土鱉蟲(chóng)、蟬蛻、赤芍、冰片作輔料藥,通過(guò)凈選、粉碎、研細(xì)、回流提取、煎煮、混合等步驟炮制而成。本發(fā)明治療效果顯著,顯效率達(dá)62.57%,總有效率達(dá)96.49%,同時(shí)具有改善心功能,改善血液流變學(xué)的作用,降低高血脂患者的血脂水平,進(jìn)而達(dá)到標(biāo)本同治的良好效果。文檔編號(hào)A61K9/48GK1198332SQ9710418公開(kāi)日1998年11月11日申請(qǐng)日期1997年5月4日優(yōu)先權(quán)日1997年5月4日發(fā)明者吳以嶺申請(qǐng)人:吳以嶺