專利名稱：：新的骨吸收的抑制劑和玻連蛋白受體的拮抗藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的研究目的是式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的鹽和含有這些化合物的藥劑，其制備方法和作為藥物的應(yīng)用，特別是作為通過破骨細胞的骨吸收的抑制劑，作為腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制劑，作為炎癥抑制劑，用于治療或預(yù)防心血管疾病如動脈硬化或再狹窄，用于治療或預(yù)防腎病和視網(wǎng)膜病，例如糖尿病的視網(wǎng)膜病，以及作為玻連蛋白受體-拮抗藥用于治療和預(yù)防一些疾病，這些疾病是由于在細胞-細胞-或細胞-基質(zhì)-相互作用過程中玻連蛋白受體和它們的配(位)體之間相互作用產(chǎn)生的。本發(fā)明另外涉及式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的鹽和含有這些化合物的藥劑的應(yīng)用作為藥物用于減輕或治療一些疾病，這些疾病至少是部分的通過一種不希望的程度的骨吸收，血管生成，或平滑的血管肌層細胞增生引起。人骨經(jīng)受一種不間斷的動態(tài)轉(zhuǎn)化過程，這種轉(zhuǎn)化包含骨吸收和骨形成。這種過程是由在這方面專門的細胞調(diào)控。骨形成是通過成骨細胞以骨基質(zhì)的沉積為基礎(chǔ)，骨吸收是通過破骨細胞以骨基質(zhì)的分解為基礎(chǔ)。大多數(shù)的骨疾病是由于骨形成和骨吸收之間的平衡失調(diào)產(chǎn)生。骨質(zhì)疏松的特征是骨基質(zhì)丟失。激活的破骨細胞是直徑至400μm的多核的細胞，這種細胞將骨基質(zhì)移走。激活的破骨細胞積聚在骨基質(zhì)的表面并分泌蛋白分解的酶和酸到所謂的“接觸區(qū)”，在它們的細胞膜和骨基質(zhì)之間的區(qū)域。酸性的環(huán)境和蛋白酶造成骨分解。按本發(fā)明的式Ⅰ化合物可抑制由于破骨細胞引起的骨吸收?？梢允褂冒幢景l(fā)明化合物治療的骨疾病，首先是骨質(zhì)疏松，血鈣過多，骨質(zhì)減少，例如通過腫瘤轉(zhuǎn)移引起，牙病，甲狀旁腺機能亢進，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)周圍侵蝕和佩吉特氏病(變形性骨炎)。此外式Ⅰ化合物可以應(yīng)用于減輕，避免或治療由于糖皮質(zhì)類甾醇-，類甾醇-或皮質(zhì)類固醇-治療或因為性激素缺乏引起的骨病，所有這些疾病的特征都是由于骨形成和骨分解之間的不平衡產(chǎn)生的骨丟失。研究表明，破骨細胞在骨的積聚是通過破骨細胞的細胞表面的整聯(lián)蛋白受體控制的。整聯(lián)蛋白是受體的一種超級族，屬于這些受體的此外有血小板上的纖維蛋白原受體α11bβ3和玻連蛋白受體αvβ3。玻連蛋白受體αvβ3是一個膜固定的糖蛋白，這種糖蛋白是壓在一系列的細胞如內(nèi)皮細胞，平滑的血管肌層細胞，破骨細胞和腫瘤細胞的細胞表面上的。玻連蛋白受體αvβ3，它是壓在破骨細胞膜上的，調(diào)節(jié)在骨的積聚過程和骨吸收作用，因此促使骨質(zhì)疏松。αvβ3在這里結(jié)合在骨基質(zhì)蛋白上如骨橋蛋白、骨唾液蛋白和血小板反應(yīng)蛋白，它們含有三肽基元Arg-Gly-Asp(或RGD)。Horton和他的同事敘述了RGD-肽和一個抗玻連蛋白受體的抗體(23c6)，它們抑制由于破骨細胞引起的牙分解和破骨細胞的游走(Horton等，Exp．Cell．Res．1991，195，368)。Sato等在J．CellBiol．1990，111，1713中敘述了Echistatin，一種來自蛇毒的RGD-肽，作為在組織培養(yǎng)中有效力的骨吸收抑制劑和作為破骨細胞附著于骨的抑制劑。Fischer等(Endocrinology，1993，132，1411)對大鼠研究表明，Echistatin也可以在活體中抑制骨吸收。在人的主動脈平滑血管肌層細胞上的玻連蛋白受體αvβ3刺激這些細胞遷移到新內(nèi)膜，這在血管成形術(shù)后最終導(dǎo)致動脈硬化和再狹窄(Brown等，CardiovascularRes．1994，28，1815)。此外式Ⅰ化合物可以用來作為高效物質(zhì)的載體，以將高效物質(zhì)有目的地運送到作用部位(=藥物靶子，參照例如TargetedDrugDetivery，R．C．Juliano，HandbookofExperimentalPharmacologyVol．100，Ed．Born，G．V．R等，SpringerVerlag)。高效物質(zhì)是涉及到那些可以用于治療上面所提到的疾病的物質(zhì)。Books等(Cell1994，79，1157)指出，抗αvβ3的抗體或αvβ3-拮抗藥可以促使腫瘤萎縮，是通過它們當血管生成的時候誘導(dǎo)血管細胞的編程性細胞死亡(Apoptose)。Chersh等(Science1995，270，1500)敘述了抗αvβ3-抗體或αvβ3-拮抗藥，它們抑制bFGF在大鼠眼睛中誘導(dǎo)的血管生成過程，這在視網(wǎng)膜病的治療上可能是有益的。在EP-A449079，EP-A530505，EP-A566919，WO93／18057中敘述了海因衍生物，在WO-95／14008中敘述了被取代的5-環(huán)雜環(huán)，它們顯示出血小板集聚抑制作用。在專利申請WO94／12181中敘述了被取代的芳香族的或非芳香族的環(huán)體系，在WO94／08577中敘述了被取代的雜環(huán)作為纖維蛋白原-拮抗藥和血小板集聚抑制劑、從EP-A-518586和EP-A-528587已經(jīng)知道氨烷基-或雜環(huán)基-取代的苯基丙氨酸-衍生物，從WO95／32710已經(jīng)知道芳基衍生物作為由于破骨細胞引起骨吸收的抑制劑。在WO95／28426中敘述了RGD-肽作為骨吸收，血管生成和再狹窄的抑制劑。WO96／00574敘述了苯并二氮雜_，WO96／00730敘述了纖維蛋白原受體拮抗藥-樣板，特別是苯并二氮雜_，它是連結(jié)在一個攜帶著氮的5元環(huán)上，作為玻連蛋白受體-拮抗藥。本發(fā)明的目的是通式Ⅰ的5元環(huán)-雜環(huán)以及其生理上可以耐受的鹽，其中W是R1-A-B-D-C(R16)，R1-A-B-D-C(R16)=C，雜原子，可以是飽和的或一次或多次不飽和的，和可以是被來自R16的1-3個取代基取代或者是一次或兩次被雙重結(jié)合的O或S所取代；Y是C=O，C=S或-CH2-；Z是N(R0)，O，S或-CH2-；A是直接的鍵，(C1-C8)-烷烴二基，-NR2-N=CR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-，-NR2-C(S)-NR2-，-NR2-C(S)-O-，-NR2-C(S)-S-，-NR2-S(O)n-NR2，-NR2-S(O)n-O-，-NR2-S(O)n-，(C3-C12)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-(C5-C14)-亞芳基-C(O)-NR2-，-O-，-S(O)n-，(C5-C14)-亞芳基，-CO-，(C5-C14)-亞芳基-CO-，-NR2-，-SO2-NR2，-O-C(O)-，-C(O)O-，-N=CR2-，-R2C=N-，-CR2=CR3-，-(C5-C14)-亞芳基-S(O)n-，它們分別可以通過NR2和／或一次或兩次通過(C1-C8)-烷烴二基取代，例如-(C1-C8)-烷烴二基-CO-NR2-(C1-C8)-烷烴二基，-(C1-C8)-烷烴二基-CO-NR2-或-CO-NR2-(C1-C8)-烷烴二基；B是直接的鍵，(C1-C8)-烷烴二基，(C5-C10)-亞芳基、(C3-C8)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-，-C(O)-，NR2-C(O)-，-C(O)-NR2，-NR2-C(O)-NR2，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-NR2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-O-，-S-，-CR2=CR3-，它們分別可一次或兩次通過(C1-C6)-烷烴二基取代，例如-(CH2)2-NR2-C(O)-；或者是一個5元或6元的飽和或不飽和環(huán)的二價殘基，該環(huán)含有1或2個氮原子和可以是一次或兩次通過(C1-C6)-烷基或雙重結(jié)合的氧或硫所取代；D是直接的鍵，(C1-C8)-烷烴二基，(C5-C10)-亞芳基、-O-，-NR2-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-CS-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-S-，-CR2=CR3-，-C≡C-，-NR2-N=CR2-，-N=CR2，-R2C=N-，-CH(OH)-，它們分別可一次或兩次通過(C1-C8)-烷烴二基，-CR2=CR3-或(C5-C6)-亞芳基取代，例如；亞苯基-NR2-C(O)-或-(CH2)2-S(O)2-CH2-；E是直接的鍵，(C1-C6)-烷烴二基，(C2-C6)-鏈烯烴二基，(C2-C6)-炔烴二基，亞苯基，亞苯基-(C1-C3)-烷烴二基，(C1-C3)-烷烴二基-亞苯基；F是如D所定義的；L是C(R16)或N；R0是H，(C1-C8)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次取代，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷基-C(O)-，(C3-C12)-環(huán)烷基-C(O)-，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-C(O)-，(C5-C14)-芳基-C(O)-oder(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-C(O)-，在此烷基可以是通過氟一次或多次取代；R1是R2-C(=NR2)NR2，R2R3N-C(=NR2)-，R2R3N-C-(=NR2)-NR2，或者是一個4-14元的單環(huán)或多環(huán)的芳香的或不是芳香的環(huán)體系，它必要時可含有來自N，O和S系列的1-4個雜原子和必要時可一次或多次被來自R12，R13，R14和R15系列中的取代基所取代；R2，R3是相互獨立的H，(C1-C10)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次取代，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C14)-芳基-R9，R8R8NR9，HO-(C1-C8)烷基-NR8R9，R8R8NC(O)R9，R8C(O)NR8R9，R8C(O)R9，R8R8N-C(=NR8)-，R8R8N-C(=NR8)-NR8-或(C1-C18)-烷羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基；R4，R5，R6，R7是相互獨立的H，氟，OH，(C1-C8)-烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，或R8OR9，R8SR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C14)-芳基-R9，R8N(R2)R9，R8R8NR9，R8N(R2)C(O)OR9，R8S(O)nN(R2)R9，R8OC(O)N(R2)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8N(R2)C(O)N(R2)R9，R8N(R2)S(O)nN(R2)R9，R8S(O)nR9，R8SC(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8N(R2)S(O)nR9；R8是氫，(C1-C8)-烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可通過氟一次或多次取代；R9是直接的鍵或(C1-C8)-烷烴二基；R10是C(O)R11，C(S)R11，S(O)nR11，P(O)nR11，或者是一個4至8元，飽和或不飽和的雜環(huán)，它含有來自N，O，S系列中的1，2，3或4個雜原子，例如四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻二唑基；R11是OH，(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳氧基，(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，單或二-(C1-C8-烷基)-氨基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基，(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基或(C5-C14)-芳氨基或L-或D-氨基酸；R12，R13，R14，R15是相互獨立的H，(C1-C10)-烷基，它必要時是由氟一次或多次取代，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基(C1-C8)-烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8R8NR9，R8-(C5-C14)-芳基-R9，HO-(C1-C8)-烷基-N(R2)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R2R3N-C(=NR2)-NR2-，R2R3N-C(=NR2)，=O，=S；來自R12-R15的兩個鄰近取代基可以一起另外是-OCH2O-，-OCH2CH2O-，-OC(CH3)2O-；R16是H，(C1-C10)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次被取代，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C2-C20)-鏈烯基，(C2-C10)-鏈炔基；m是1，2，3，4，5或6；n是1或2；p，q是相互獨立的0或1；在此下面這些化合物除外，在這些化合物中R1-A-B-D-C(R16)或R1-A-B-D-C(R16)=C是等于R1-K-C(R16)或R1-K-CH=C(R16=H)，在這里R1是X-NH-C(=NH)-(CH2)p，X1-NH-(CH2)p或4-咪唑基-CH2-，其中p是0至3的整數(shù)，X是氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷羰基，(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C6-C14)-芳羰基，(C6-C14)-芳氧羰基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，或者是氨基，其中芳基在X中是純的、必要時是一次或多次被取代的碳環(huán)，X1是(C4-C14)-芳基羰基，(C4-C14)芳氧基羰基，(C4-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C4-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或R’-NH-C(=N-R”)，其中R’和R”是相互獨立的具有X的含義和其中芳基在X’中是純的、必要時是一次或多次被取代的碳環(huán)。K是(C1-C6)-烷烴二基，(C3-C7)-環(huán)烷烴二基，亞苯基，亞苯基-(C1-C6)-烷烴二基，(C1-C6)-烷烴二基-亞苯基，亞苯基-(C2-C6)-鏈烯烴二基或者是一個5元或6元飽和或不飽和環(huán)的二價殘基，它含有1或2個氮原子和是一次或兩次通過(C1-C6)-烷基或雙重結(jié)合的氧或硫取代。在取代基中出現(xiàn)的烷基可以是直鏈的或者是分枝的，飽和的或者是一次或多次不飽和的。相應(yīng)的適合于此引出的殘基是，例如烷氧基。環(huán)烷基可以是單環(huán)的，雙環(huán)的或三環(huán)的。單環(huán)的環(huán)烷基特別是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，但是它們也可以通過(C1-C4)-烷基取代，作為被取代的環(huán)烷基的例子被列舉的是4-甲基環(huán)己基和2，3-二甲基環(huán)戊基。雙環(huán)和三環(huán)的環(huán)烷基可以是不被取代的或者是在任意的適當?shù)奈恢猛ㄟ^一個或多個橋氧基和／或一個或多個相同或不相同(C1-C4)-烷基，例如甲基或異丙基，優(yōu)選的是甲基，所取代。二環(huán)或三環(huán)殘基的自由鍵可以位于分子的任意位置，殘基也可以通過一個搭橋原子或一個在橋內(nèi)的原子被結(jié)合。自由鍵也可以位于任意的立體化學(xué)位置，例如在外面的或里面的位置。對于二環(huán)的環(huán)體系的基體的例子是降冰片烷(=二環(huán)〔2．2．1〕庚烷)，二環(huán)〔2．2．2〕辛烷和二環(huán)〔3．2．1〕辛烷。被一個橋氧基取代的體系的例子是樟腦(莰酮-〔2〕)(=1，7，7-三甲基-2-氧代二環(huán)〔2．2．1〕庚烷)。對于三環(huán)體系的基體的例子是Twistan(=三環(huán)〔4．4．0．0．3，8〕癸烷)，金剛烷(=三環(huán)〔3．3．1．1．3，7〕癸烷)，降金剛烷(=三環(huán)〔3．3．1．03，7〕-壬烷)，三環(huán)〔2．2．1．02，6〕庚烷，三環(huán)〔5．3．2．04，9〕十二烷，三環(huán)〔5．4．0．02，9〕十一烷或三環(huán)〔5．5．1．03，11〕十三烷。芳基例如是苯基，萘基，聯(lián)苯基，蒽基或芴基，其中1-萘基，2-萘基和特別是苯基是優(yōu)選的。芳基，特別是苯基，可以是一次或多次，優(yōu)選的是一次，二或三次，通過相同的或不相同的來自(C1-C8)-烷基的基團所取代，特別是(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基，特別是(C1-C4)-烷氧基，鹵素，如氟，氯和溴，硝基，氨基，三氟甲基，羥基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，-OC(CH3)2O-，氰基，羥基羰基，氨基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，芐氧基，(R17O)2P(O)，(R17O)2P(O)-O-，其中R17=H，(C1-C18)-烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)芳基-(C1-C8)-烷基或四唑基。在單取代的苯基中取代基可以位于2-，3-或4-位置，其中優(yōu)選的是3-和4-位置。如果苯基是兩次被取代，則取代基可以相互的位于1，2-，1，3-或1，4-位置。優(yōu)選的是在二次被取代的苯基中兩個取代基排列在3-和4-位置，相對于結(jié)合部位。此外芳基可以是單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)體系，其中1至5個C-原子可以通過1至5個雜原子置換，例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，2，3-二氮雜萘基，喹啉基，異喹啉基，對二氮萘基，喹唑啉基，肉啉基，β-咔啉基，或者是這些殘基的苯并-苯胺化(anelliertes)s，環(huán)戊二烯并-，環(huán)己二烯并-或芳庚并-苯胺化(anelliertes)衍生物。這些雜環(huán)可以被相同的取代基如上面所列舉的碳環(huán)的芳基體系所取代。在這些芳基基團系列中優(yōu)選的是帶有1-3個來自N，O，S中的雜原子的單環(huán)或二環(huán)的芳香環(huán)體系，它們可以是被來自系列(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，氟，氯，NO2，NH2，三氟甲基，OH，(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，芐氧基或芐基中的1-3個取代基取代。在這方面特別優(yōu)選的是帶有1-3個來自N，O，S系列的雜原子的單環(huán)或二環(huán)的芳香的5-10元的環(huán)體系，它們可以被由來自系列(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，苯基，苯氧基，芐基或芐氧基中的1-2個取代基取代。上面所提到的也適用于由烷基、環(huán)烷基和芳基衍生出的二價的殘基如烷烴二基，烯烴二基，炔烴二基，環(huán)烷烴二基和亞芳基。式Ⅰ化合物也是優(yōu)選的，這種化合物攜帶著一個親脂的殘基R4，R5，R6或R7例如芐氧基羰基氨基，環(huán)己基甲基羰基氨基等。優(yōu)選的式Ⅰ的另外的化合物，是在其中R1是一個4-14元的單環(huán)或多環(huán)的芳香的或非芳香的環(huán)體系，它必要時可以含有來自系列N，O，S中的1-4個雜原子和必要時可以是一次或多次被來自系列R12，R13，R14和R15中的取代基所取代，例如其中Y’是NR2，O或S。L-或D-氨基酸可以是天然的或非天然的氨基酸。優(yōu)選的是α-氨基酸。舉例如下(參照Houben-Weyl，有機化學(xué)方法(MethodenderOrganischenChemie)，BandXV／1和2，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart，1974)Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，∈Aca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，△Ala，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，F(xiàn)el，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hlle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，lle，lse，lva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，△Lys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，△Pro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(Npg)，環(huán)己基甘氨酸(Chg)，環(huán)己基丙氨酸(Cha)，2-噻吩基丙氨酸(Thia)，2，2-二苯基氨基醋酸，2-(對-甲苯基)-2-苯基氨基醋酸，2-(對-氯苯基)-氨基醋酸。另外吡咯烷-2-羧酸；哌啶-2-羧酸；1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；十氫異喹啉-3-羧酸；八氫吲哚-2-羧酸；十氫喹啉-2-羧酸；八氫環(huán)戊二烯并〔b〕吡咯-2-羧酸；2-氮雜雙環(huán)〔2．2．2〕辛烷-3-羧酸；2-氮雜雙環(huán)〔2．2．1〕-庚烷-3-羧酸；2-氮雜雙環(huán)〔3．10〕己烷-3-羧酸；2-氮雜螺〔4．4〕壬烷-3-羧酸；2-氮雜螺〔4．5〕癸烷-3-羧酸；螺(二環(huán)〔2．2．1〕庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；螺(二環(huán)〔2．2．2〕辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；2-氮雜三環(huán)〔4．3．0．16，9〕癸烷-3-羧酸；十氫芳庚并〔b〕吡咯-2-羧酸，十氫芳辛并〔c〕吡咯-2-羧酸；八氫環(huán)戊二烯并〔c〕吡咯-2-羧酸；八氫異吲哚-1-羧酸；2，3，3a，4，6a-六氫環(huán)戊二烯并〔b〕吡咯-2-羧酸；2，3，3a，4，5，7a-六氫吲哚-2-羧酸；四氫噻唑-4-羧酸；異噁唑烷-3-羧酸；吡唑烷-3-羧酸，羥基吡咯烷-2-羧酸，它們所有的必要時可被取代(請看下面的化學(xué)式)以上面列舉的殘基為基礎(chǔ)的雜環(huán)例如由下面的文獻已知的US-A-4，344，949；US-A4，374，847；US-A4，350，704；EP-A29，488；EP-A31，741；EP-A46，953；EP-A49，605；EP-A49，658；EP-A50，800；EP-A51，020；EP-A52，870；EP-A79，022；EP-A84，164；EP-A89，637；EP-A90，341；EP-A90，362；EP-A105，102；EP-A109，020；EP-A111，873；EP-A271，865和EP-A344，682。此外氨基酸也可以作為酯或酰胺存在，例如甲酯，乙酯，異丙基酯，異丁基酯，叔丁基酯，芐酯，乙酰胺，氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。氨基酸的官能基團可以是被保護地存在。適合的保護基例如氨基甲酸乙酯保護基，羧基保護基和側(cè)鏈保護基是在Hubbuch，Kontakte(Merck)1979，Nr．3，14至23頁和Bullesbach，Kontakte(Merck)1980，Nr．1，23至35頁被說明。特別列舉的是Aloc，Pyoc，F(xiàn)moc，Tcboc，Z，Boc，Ddz，Bpoc，Adoc，Msc，Moc，Z(NO2)，Z(Haln)，Bobz，Iboc，Adpoc，Mboc，Acm，tert．-Butyl，OBzl，ONbzl，OMbzl，Bzl，Mob，Pic，Trt．通式Ⅰ化合物的生理上可以耐受的鹽為特別是制藥學(xué)上可以應(yīng)用的或無毒的鹽。這些鹽例如是由含有酸性的基團如羧基的通式Ⅰ化合物與堿-或堿土金屬形成的，例如Na，K，Mg和Ca，以及與生理上可以耐受的有機胺，例如三乙胺，乙醇胺或三-(2-羥基-乙基)-胺形成的。通式Ⅰ化合物，它們含有堿性基團，例如氨基，脒基或胍基，與無機酸，如鹽酸，硫酸或磷酸，和與有機羧酸或磺酸，例如醋酸，檸檬酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，甲磺酸或?qū)谆撬嵝纬甥}。按本發(fā)明的通式Ⅰ化合物可以含有光學(xué)活性的碳原子，它們可以有相互獨立的R-或S-構(gòu)型，因此是以純的對映體或純的非對映體的形式或者是以對映體混合物或非對映體混合物的形式存在。本發(fā)明的目的不僅是純的對映體和對映體混合物而且也是非對映體和非對映體混合物。此外按本發(fā)明的通式Ⅰ化合物可以含有活動的氫原子，所以是以不相同的互變(異構(gòu))體的形式存在。這些互變(異構(gòu))體也是本發(fā)明的目的。按本發(fā)明的式Ⅰ化合物可以作為E／Z-同分異構(gòu)體混合物存在，如果A，D或F是相互獨立的-CR2=CR3-，-NR2-N=CR2-，-N=CR2-或-R2C=N-和／或B是-CR2=CR3-，和／或W是R’-A-B-D-C(R16)=C或的話。本發(fā)明的目的既是純的E-或Z-同分異構(gòu)體也是E／Z-同分異構(gòu)體混合物。非對映體，包括E／Z-同分異構(gòu)體在內(nèi)可以通過色層分析法分開成單一的同分異構(gòu)體。外消旋物可以是通過手性相的色層分析法或者是通過外消旋物解離分為兩種對映體。優(yōu)選的式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的鹽是，其中W是R1-A-B-D-C(R16)，R1-A-B-D-C(R16)=C，在此環(huán)體系可以含有來自N，O系列中的1或2個雜原子，可以是飽和的或一次不飽和的和可以是被來自R16的1或2個取代基取代；Y是C=O，C=S，或-CH2-；Z是N(R0)，O或-CH2-；A是直接的鍵，(C1-C6)-烷烴二基，-NR2-N=CR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-，-NR2-C(S)-NR2-，-NR2-C(S)-O-，-NR2-C(S)-S-，-NR2-S(O)n-NR2，-NR2-S(O)n-O-，-NR2-S(O)n-，(C3-C8)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-(C5-C12)-Arylen-C(O)-NR2-，-O-，-S(O)n-，-(C5-C12)-亞芳基-，-CO-，-(C5-C12)-亞芳基-CO-，-NR2-，-SO2-NR2，-C(O)O-，-O-C(O)-，-N=CR2-，-R2C=N-，-CR2=CR3-，-(C5-C12)-亞芳基-S(O)n-，它們分別可以通過NR2和／或一次或兩次通過(C1-C8)-烷烴二基取代；B是直接的鍵，(C1-C6)-烷烴二基，(C5-C8)-亞芳基，(C3-C8)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-，-C(O)-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-NR2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-O-，-CR2=CR3-，它們分別可以一次或兩次通過(C1-C6)-烷烴二基取代；D是直接的鍵，(C1-C8)-烷烴二基，(C5-C8)-亞芳基，-O-，-NR2-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-CS-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-S-，-CR2=CR3-，-C≡C-，-NR2-N=CR2-，-N=CR2-，-R2C=N-，它們分別可以一次或兩次通過(C1-C6)-烷烴二基，-CR2=CR3-或(C5-C6)-亞芳基取代；E是直接的鍵，(C1-C4)-烷烴二基，(C2-C4)-烯烴二基，(C2-C4)炔烴二基，亞苯基，亞苯基-(C1-C2)-烷烴二基，(C1-C2)-烷烴二基-亞苯基；F是如D所定義的；L是C(R16)或N；R0是H，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C1-C8)-烷基-C(O)，(C3-C8)-環(huán)烷基-C(O)，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-C(O)，(C5-C12)-芳基-C(O)，(C5-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基-C(O)，其中烷基可以是通過氟一次或多次被取代；R1是R2-C(=NR2)NR3-，R2R3N-C(=NR2)-，R2R3N-C(=NR2)-NR2，或者是一個4-10元的單環(huán)或多環(huán)的芳香的或非芳香的環(huán)體系，它必要時可含有來自N，O和S系列中的1-4個雜原子和必要時可一次或多次被來自R12，R13，R14和R15系列中的取代基所取代；R2，R3是相互獨立的H，(C1-C8)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次取代，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基-(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C12)-Aryl-R9，R8R8NR9，HO-(C1-C8)-Alkyl-NR8R9，R8R8NC(O)R9，R8C(O)NR8R9，R8C(O)R9，R8R8N-C(=NR8)-，R8R8N-C(=NR8)-NR8-或(C1-C10)-烷羰氧基-(C1-C4)-烷氧羰基；R4，R5，R6，R7是相互獨立的H，氟，OH，(C1-C8)-烷基，(C5-C12)-環(huán)烷基，(C5-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，或R8OR9，R8SR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C12)-芳基-R9，R8N(R2)R9，R8R8NR9，R8N(R2)C(O)OR9，R8S(O)nN(R2)R9，R8OC(O)N(R2)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8N(R2)C(O)N(R2)R9，R8N(R2)S(O)nN(R2)R9，R8S(O)nR9，R8SC(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8N(R2)S(O)nR9；R8是H，(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-環(huán)烷基，(C5-C12)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以通過氟一次或多次取代；R9是直接的鍵或(C1-C6)-烷烴二基；R10是C(O)R11，C(S)R11，S(O)nR11，P(O)nR11或者是一個4至8元的，飽和的或不飽和的雜環(huán)，它含有來自N，O，S系列中的1，2，3或4個雜原子；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，單或二-(C1-C6烷基)-氨基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基-氨基，(C1-C6)-二烷基氨基羰基甲氧基；R12，R13，R14，R15是相互獨立的H，(C1-C8)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次被取代，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C12)-芳基-R9，R8R8NR9，HO-(C1-C8)烷基-N(R2)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R2R3N-C(=NR2)-，R2R3N-C(=NR3)-NR2-，=O，=S；來自R12-R15的兩個鄰近取代基可以一起另外是-OCH2O-，OCH2CH2O，-OC(CH3)2O-；R16是H，(C1-C8)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次被取代，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C2-C8)-鏈烯基，(C2-C8)-炔基；m是3，4或5；n是1或2；和p，q是相互獨立的0或1，特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的鹽是，在其中W是R1-A-B-D-C(R16)，R1-A-B-D-C(R16)=C或Y是C=O，C=S或-CH2-；優(yōu)選的是C=O或C=S；Z是N(R0)或-CH2-，優(yōu)的是N(R0)A是直接的鍵，(C1-C6)烷烴二基，-NR2-N=CR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-，-NR2-S(O)n-NR2-，-NR2-S(O)n-，(C3-C6)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-(C5-C10)亞芳基-C(O)-NR2-，-O-，-(C5-C10)亞芳基-，-CO-，-(C5-C10)亞芳基-CO-，-NR2-，-C(O)O-，-N=CR2-，-R2C=N-，-CR2=CR3-，它們分別可通過NR2和／或一次或二次通過(C1-C6)-烷烴二基被取代；B是直接的鍵，(C1-C6)-烷烴二基，(C5-C6)-亞芳基，(C5-C6)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-NR2-S(O)2-，-O-，-CR2=CR3-，它們分別可以通過(C1-C6)-烷烴二基一次或二次被取代；D是直接的鍵，(C1-C6)烷烴二基，(C5-C6)亞芳基，-O-，-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-N=CR2-，-R2C=N-，它們分別可以通過(C1-C6)-烷烴二基一次或二次被取代；E是直接的鍵，(C1-C4)-烷烴二基，(C2-C4)-烯烴二基；F是直接的鍵，(C1-C6)烷烴二基，-O-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-CR2=CR3-，-C≡C-，-N=CR2-，-R2C=N-，它們分別可通過(C1-C6)-烷烴二基一次或二次被取代；G是L是C(R16)或N；R0是H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基-C(O)-，(C5-C6)-環(huán)烷基-甲基-C(O)-，苯基-C(O)，芐基-C(O)，其中烷基可以被1-6個氟原子取代；R1是R2-C(=NR2)NR2-，R2R3N-C(=NR2)-，其中Y’是NR2，O或S。R2，R3是相互獨立的H，(C1-C6)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次被取代的，優(yōu)選是1-6次，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)芳基，(C5-C10)芳基-(C1-C4)-烷基，H2N，R8OR9，R8-(C5-C10)芳基-R9，R8NHR9，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，H2N-C(=NH)，H2N-C(=NH)-NH-；R4，R5，R6，R7是相互獨立的H，氟，OH，(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-環(huán)烷基，(C6-C12)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，或R8OR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C10)芳基-R9，R8NHR9，R8R8NR9，R8NHC(O)OR9，R8S(O)nNHR9，R8OC(O)NHR9，R8C(O)NHR9，R8C(O)R9，R8NHC(O)NHR9，R8NHS(O)nNHR9，R8NHC(O)R9，R8NHS(O)nR9；R8是H，(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-環(huán)烷基，(C6-C12)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中烷基可以被1-6個氟原子取代；R9是直接的鍵或(C1-C6)-烷烴二基；R10是C(O)R11，S(O)nR11，P(O)nR11；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2，單或雙-(C1-C6-烷基)-氨基；R12，R13，R14是H，(C1-C6)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次被取代，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)芳基，(C5-C10)芳基-(C1-C4)烷基，H2N，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C10)-Aryl-R9，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，R8C(O)NHR9，H2N-C(=NH)-，H2N-C(=NH)-NH-，=O；來自R12-R14的兩個鄰近取代基可以一起另外是-OCH2O-，-OCH2CH2O-；R16是H，(C1-C6)-烷基，它可被氟1至6次取代，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基；m是3，4或5；n是1或2；和p，q是相互獨立的0或1。完全特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽是，在其中W是R1-A-B-D-C(R16)，R1-A-B-D-CH=C；Y是C=O，C=S；Z是N(R0)；A是直接的鍵，(C1-C4)烷烴二基，-NR2-N=CR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-S(O)n-，-NR2-S(O)n-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-，-N=CR2，它們分別可通過NH和／或一次或兩次通過(C1-C4)-烷烴二基所取代；B是直接的鍵，(C1-C4)-烷烴二基，亞苯基，吡啶、噻吩或呋喃的二價基團，環(huán)己烷二基，-C≡C-，CR2=CR3-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-，它們分別可一次或兩次通過(C1-C4)-烷烴二基所取代；D是直接的鍵，(C1-C4)-烷烴二基，亞苯基，-R2C=N-，-O-，-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-R2N-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-NR2-S(O)-，-N=CR2-，它們分別可一次或兩次通過(C1-C4)-烷烴二基所取代；E是直接的鍵或(C1-C4)-烷烴二基；F是直接的鍵，(C1-C6)烷烴二基，-O-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-CR2=CR3-，-C≡C-，-N=CR2-或-R2C=N-，它們分別可一次或兩次通過(C1-C4)-烷烴二基所取代；G是R0是H，(C1-C6)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-環(huán)烷基，(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基，必要時被取代的苯基或在苯基上必要時被取代的芐基；R1是R2R3N-C(=NR2)，其中Y’是NH，O或S。R2，R3是相互獨立的H，(C1-C6)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-環(huán)烷基，(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基，苯基，芐基，H2N，R8OR9，R8-(C5-C10)芳基R9，R8NHR9，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，H2N-C(=NH)，H2N-C(=NH)-NH-；R4，R5，R6，R7是相互獨立的H，氟，OH，(C1-C6)-烷基，(C10-C12)-環(huán)烷基，(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，或R8OR9，R8-(C5-C10)-芳基R9，R8R8NR9，R8NHC(O)OR9，R8S(O)nNHR9，R8OC(O)NHR9，R8C(O)NHR9；R8是H，(C1-C6)-烷基，(C10-C12)-環(huán)烷基，(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基；R9是直接的鍵或(C1-C6)-烷烴二基；R10是C(O)R11；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，芐氧基，(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2，單或雙-(C1-C6-烷基)-氨基；R16是H，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-環(huán)烷基，(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基，苯基，芐基；n是1或2；和p，q是相互獨立的0或1，優(yōu)選的式Ⅰ另外的化合物以及其生理上可以耐受的鹽是，其中R0是氫。所用縮寫字Boct-丁氧基羰基DCCl雙環(huán)己基碳化二亞胺DMF二甲基甲酰胺HOOBt3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1．2．3-苯并三嗪THF四氫呋喃HOBt1-羥基-苯并三唑TOTUO-〔氰基(乙氧基羰基)亞甲基氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽DIPEA二異丙基乙胺RT室溫Z芐氧基羰基式Ⅰ化合物通常可以，例如在會聚合成進程中，通過兩個或多個片斷的結(jié)合來制備，這些片斷是由通式Ⅰ以逆合成的方式衍生出的。在式Ⅰ化合物的制備時在合成過程中通常必需，將在每個合成步驟中可以導(dǎo)致不希望的反應(yīng)或副反應(yīng)的官能團通過適合于合成問題的保護基措施暫時封閉起來，這對于專業(yè)人員來說是熟知的。片斷結(jié)合的方法不限于下面的實施例，而是一般可應(yīng)用于式Ⅰ化合物的合成。例如具有F=C(O)NR2的這種類型的式Ⅰ化合物通過式Ⅱ化合物與HNR2-G的縮合作用制備，其中M是羥基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，活化了的羧酸衍生物如酰氯，活性酯或混合的酐。為了在形成酰胺鍵條件下使兩個片斷縮合，適合地應(yīng)用已知的肽化學(xué)的偶合方法(參照Houben-Weyl，)有機化學(xué)方法(MethodenderOrganischenChemie)，Band15／1和15／2，GeorgThiemeVerlag，Sttutgart，1974)。為此通常需要在縮合過程中通過可逆的保護基來保護存在的、沒有進行反應(yīng)的氨基。同樣也適合于沒有參加反應(yīng)的羧基，這些基團優(yōu)選的是作為(C1-C6)-烷酯，芐酯或叔丁酯被使用。如果將要生成的氨基尚作為硝基或氰基存在并僅在偶合后通過氫化作用而形成，則氨基的保護就不必要了。偶合后存在的保護基以適合的方法被解離。例如NO2-基團(胍保護)，芐氧基羰基和芐酯可以被氫化掉。叔丁基型的保護基是在酸性中被解離，而9-芴基甲氧基羰基是通過仲胺移去。式Ⅰ化合物，在其中是一個二氧代-或硫代-氧代取代了的咪唑烷環(huán)，其中W是R1-A-B-D-C(R16)，式Ⅰ化合物可以例如如下述方法得到通過α-氨基酸或N-取代的α-氨基酸或優(yōu)選的是它們的酯，例如甲酯，乙酯，叔丁酯或芐酯，例如通式Ⅲ的化合物與異氰酸酯或異硫氰酸酯，例如與一般化學(xué)式U-E-F-G反應(yīng)，這里U等于異氰酸根合，異硫氰酸根合或三氯甲基羰基氨基，在此得到通式Ⅳ的脲-或硫脲衍生物，其中V是氧或硫，這種化合物通過用酸加熱在酯官能的皂化作用下環(huán)化為這種類型的式Ⅰ化合物。制備通式Ⅰ化合物的另一個方法，其中Y是C=O或C=S和W是R’-A-B-D-C(R16)，是例如將式Ⅴ化合物與碳酰氯，二氯硫化碳或相應(yīng)的等價物(類同S．Goldschmidt和M．Wick，LiebigsAnn．Chem．575(1952)，217-231和C．Tropp，Chem．Ber．61(1928)，1431-1439)進行反應(yīng)。式Ⅰ化合物，其中是下面這種類型的雜環(huán)，在其中Y是C=O或C=S和W是R1-A-B-D-C(R16)=C，式Ⅰ化合物例如是按照下列的流程1制備流程1U是-NCO或-NCS；V是O，S。式Ⅵ化合物向式Ⅶ化合物的轉(zhuǎn)化和式Ⅶ化合物向式Ⅷ化合物的轉(zhuǎn)化例如可以類似于S．Chung-gi等，TetrahedronLett1987，28(33)，3827或U．Schmid等，應(yīng)用化學(xué)(Angew．Chemie)1984．53的方法進行。另外一個制備式Ⅷ化合物的可能性例如是，首先是將式Ⅶ化合物在酸的效應(yīng)下環(huán)化成式Ⅻ化合物和隨后將式Ⅻ化合物在Horner-Emmons-反應(yīng)中與轉(zhuǎn)化成式Ⅷ化合物。式Ⅰ化合物，在其中是下面這種類型的雜環(huán)，在其中W是，式Ⅰ化合物例如可以按照下面的流程2制備Q是一個可親核被取代的離去基團例如鹵素，甲磺酸根，甲苯磺酸根等。式Ⅸ化合物向式Ⅹ化合物的轉(zhuǎn)化例如可以類似于E．Maminez等，Helv，Chim．Acta1983，66(1)，338或E．W．Logusch等，J．Org．Chem．1988，53(17)，4069的方法進行。式Ⅰ化合物，在其中是下面這種類型的雜環(huán)在其中Y是C=O或C=S和W是，式Ⅰ化合物例如可以按照下面的流程3制備流程3U是-NCO或-NCS；V是O，S。制備式ⅩⅢ化合物的另一個可能性例如是將式Ⅶ化合物在酸效應(yīng)下環(huán)化成式Ⅻ化合物和隨后將式Ⅻ化合物在Horner-Emmons-反應(yīng)中與轉(zhuǎn)化為式ⅩⅢ化合物。在會聚合成的進程中這樣當然可以是有益的，根據(jù)單個取代基R’，A，B，D等的含義首先合成僅攜帶有一部分取代基的雜環(huán)體系和隨后將剩余的取代基例如在片斷結(jié)合的進程中引入。在此例1的合成作為實施例被提及這種一般原則當然不是限制在這樣一個實施例上，而是可以通用的。式Ⅰ化合物，在其中R1-A是或下面這種類型的環(huán)狀的脒基腙，式Ⅰ化合物例如是通過與O=C(R2)-酮或醛或相應(yīng)的乙縮醛或縮酮根據(jù)慣用的文獻方法，例如類似于N．Desideri等，Arch．Pharm．325(1992)773-777或A．Alves等，Eur．J．Med．Chem．Chim．Ther．21(1986)297-304的方法制備上述的脒基腙可以在必要時作為E／Z-同分異構(gòu)體混合物形成，這種混合物可以按照慣用的色層分析方法被分開。式Ⅰ化合物，在其中R1-A是R2-C(=NR2)NR2-N=C(R2)-或者是一個下面類型的含有單環(huán)或多環(huán)的體系，可以以類似方法得到。具有R10=SO2R11的式Ⅰ化合物例如是這樣制備，其中是將具有R10=SH的式Ⅰ化合物按照文獻上熟知的方法(參照Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Bd．E12／2，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1985，S．1058ff)氧化成為具有R10=SO3H的式Ⅰ化合物，由這種化合物直接或通過相應(yīng)的磺酰鹵經(jīng)過酰胺鍵的酯化作用或偶合制備出具有R10=SO2R11(R11≠OH)的式I化合物。在分子中氧化作用敏感的基團，例如氨基，脒基，或胍基，若需要，在氧化作用進行之前要通過適合的保護基被保護。具有R10=S(O)R11的式Ⅰ化合物例如是這樣制備的，在其中將具有R10=SH的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫化物(R10=S○)和隨后用間氯過苯甲酸氧化成為亞磺酸(R10=SO2H)(參照Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Bd．E11／1，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1985，S．618f)，由這種化合物按照文獻熟知的方法可以制備出相應(yīng)的亞磺酸酯或亞磺酸酰胺R10=S(O)R11(R11≠OH)。一般來說其它的文獻上熟知的方法也可以用來制備具有R10=S(O)nR11(n=1，2)的式Ⅰ化合物(參照Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Bd．E11／1，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1985，S．618ff或Bd．E11／2，Stuttgart1985，S．1055ff)。具有R10=P(O)Rn11(n=1，2)的式Ⅰ化合物是根據(jù)文獻熟知的方法(參照Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Bd．E1和E2，GeorgThiemeVerlag，stuttgart1982)由合適的預(yù)備步驟合成，在此選擇的合成方法適合于目的分子。具有R10=C(S)R11的式Ⅰ化合物可以根據(jù)文獻的方法制備(參照Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Bd．E5／1和E5／2，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1985)。具有R10=S(O)nR11(n=12)，P(O)R11n(n=1，2)或C(S)R11的式Ⅰ化合物當然也可以通過片斷結(jié)合(如前面所描述)來制備，它是值得推薦的，如果在式Ⅰ的E-F-G中含有例如(可以買到的)氨基磺酸，氨基亞磺酸，氨基膦酸或氨基次膦酸或由此派生出的衍生物，如酯或酰胺的話。式Ⅰ化合物，在其中R1-A是或下面類型的環(huán)狀的?；遥缈梢允沁@樣制備，在此將式Ⅰ化合物，其中W是Q(O)C-B-D-C(R16)-或Q(O)C-B-D-C(R16)=C或和Q是一個容易親核取代的離去基團，與下面類型的相應(yīng)的胍(衍生物)或下面環(huán)狀的胍(衍生物)反應(yīng)。上述的激活了的Q(O)C類型的酸衍生物，其中Q是烷氧基，優(yōu)選是甲氧基，苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，氮雜環(huán)，優(yōu)選是1-咪唑基，是適用已熟知的方法從基礎(chǔ)的羧酰氯Q=Cl得到，而這個化合物又可以用已知的方法由基礎(chǔ)的羧酸Q=OH例如與亞硫酰(二)氯制出。除了羧酰氯(Q=Cl)外其它的活化的Q(O)C-類型的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基礎(chǔ)的羧酸(Q=OH)制出，例如甲酯(Q=OCH3)通過用氣態(tài)的HCl在甲醇中處理制出，咪唑化物(Q=1-咪唑基)用碳酰二咪唑處理(參照Staab，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1，351-367(1962))制出，混合的酐(Q=C2H5OC(O)O或TosO)用Cl=COOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一惰性溶劑中制出。羧酸的激活也可以用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCCl)或者用O-〔(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽(“TOTU”)〔Weiss和Krommer，ChemikerZeitung98，817(1974)〕和其它的在肽化學(xué)通用的活化試劑中來完成。一系列的制備式Ⅱ的活化的羧酸衍生物的適合方法是在引用文獻J．March，高等有機化學(xué)(AdvancedOrganicChemistry)，ThirdEdition(JohnWiley&Sons，1985)，350頁中有說明。Q(O)C-類型的活化了的羧酸衍生物與胍(衍生物)的轉(zhuǎn)化是用已知的方法在一種質(zhì)子或非質(zhì)子的極化的但是惰性的有機溶劑中完成。對此在甲酯(Q=OMe)與胍轉(zhuǎn)化時甲醇，異丙醇或THF(四氫呋喃)在20℃至這些溶劑的沸點證明是適用的。在Q(O)C-類型的化合物與無鹽的胍的大多數(shù)轉(zhuǎn)化中是適合在非質(zhì)子惰性的溶劑中如THF，二甲氧基乙烷，二氧雜環(huán)己烷中進行。并且在Q(O)C-與胍的轉(zhuǎn)化中水也可以在一種堿(例如NaOH)應(yīng)用下作為溶劑被利用。當Q=Cl時，適合加入一種酸中和劑，例如以過量的胍(衍生物)的形式來結(jié)合氫鹵酸。式Ⅰ化合物可以以類似方法得到，其中R1-A是或者是一個下面類型的含有單環(huán)或多環(huán)的體系，式Ⅰ化合物，其中R1-A是R2R3N-C(=NR2)-NR2-S(O)n(n=1，2)類型或下面類型的磺酰基胍或硫酰胍，可以根據(jù)文獻熟知的方法通過R2R3N-C(=NR3)NR2H或與式Ⅰ的亞磺酸衍生物或磺酸衍生物(在其中W是Q-S(O)n-B-D-C(R16)-或Q-S(O)n-B-D-C(R16)=C或和Q例如是等于Cl或NH2)類似S．Birtwell等，J．Chem．Soc．(1946)491或HoubenWeyl，MethodenderOrganischenChemie，Bd．E4，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1983；S．620ff的方法制備。式Ⅰ的化合物可以用類似的方法得到，在其中R1-A是R2-C(=NR2)NR2-S(O)n(n=1，2)或者是下面類型的含有單環(huán)或多環(huán)的體系式Ⅰ化合物，其中A是-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-和R1R2R3N-C(=NR2)，R2-C(=NR2)或者是一個4-14元的單環(huán)或多環(huán)的、芳香的或非芳香的環(huán)體系，這個體系統(tǒng)如同在第6頁所描述，詳細說明的和如在那里說明的可以是被取代了的，例如是這樣制備的，在這里將式Ⅰ化合物(其中W是Q-B-D-C(R16)-或Q-B-D-C(R16)=C或和Q是HNR2-，HO-或HS-)與一個適合的碳酸衍生物，優(yōu)選是碳酰氯，雙光氣(氯甲酸三氯甲酯)，三光氣(碳酸-雙-三氯甲酯)，氯甲酸乙酯，氯甲酸-異丁酯，二-(1-羥基-1-H-苯并三唑基)碳酸酯或N，N’-碳酰二咪唑，在一種對于所應(yīng)用的試劑呈惰性的溶劑中，優(yōu)選DMF，THF或甲苯，在-20℃和溶劑沸點之間的溫度，優(yōu)選的是0℃和60℃之間，首先轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的一個被取代了的碳酸衍生物，在其中W是R是-NR2-，-O-或-S-和Q’是根據(jù)所應(yīng)用的碳酸衍生物為氯，乙氧基，異丁氧基，苯并三唑-1-氧基或1-咪唑基。這種衍生物與R2R3N-C(=NR2)-NR2H或R2-C(=NR2)-NR2H或者與下面類型的含有一個單環(huán)或多環(huán)的體系的轉(zhuǎn)化是如上在酰基胍(衍生物)的制備時所述一樣來完成。式Ⅰ化合物，其中F是R2N-C(O)-NR2或R2N-C(S)-NR2，例如是這樣制備，將下面類型的化合物與異氰酸酯OCN-G或異硫氰酸酯SCN-G按文獻上熟知的方法轉(zhuǎn)化。式Ⅰ化合物，其中F是C(O)NR2，-SO2NR2或-C(O)O-，例如可以通過(Q是一個易親核取代的離去基團，例如OH，Cl，OMe等)與HR2N-G或HO-G按照文獻方法反應(yīng)得到。式Ⅰ化合物，其中R1-A含有下面類型的單環(huán)或多環(huán)，例如可以這樣制備，將式Ⅰ化合物(其中W是HR2N-B-D-C(R16)-或HR2N-B-D-C(R16)=C或)與下面類型的單環(huán)或多環(huán)，其中X是一個可親核取代的離去基團，例如鹵素或SH，SCH3，SOCH3，SO2CH3，SO3H或HN-NO2，按照文獻熟知的方法反應(yīng)(例如A．F．Mckay待，J．Med．Chem．6(1963)587，M．N．Buchman等，J．Am．Chem．Soc．71(1949)，766，F(xiàn)．Jung等，J．Med．Chem．34(1991)1110或G．Sorba等，Eur．J．Med．Chem．21(1986)，391)。式Ⅰ化合物，其中R1-A含有一個下面類型的單環(huán)或多環(huán)，例如可以是這樣制備，將式Ⅰ化合物(其中W是HR2N-B-D-C(R16)-或HR2N-B-D-C(R16)=C或)與下面類型的化合物，其中X是一個離去基團，例如-SCH3，按照文獻熟知的方法反應(yīng)(參照例如T．Hiroki等，Synthesis(1984)703或M．Purkayastha等，IndianJ．Chem．Sect．B30(1991)646)。式Ⅰ化合物，其中R＇A是一個雙-氨基三唑-或者是一個雙-氨基-噁二唑殘基，例如可以根據(jù)P．J．Garrett等，Tetrahedron49(1993)165或R．LeeWebb等，J．HeterocyclicChem．24(1987)275按照下列的反應(yīng)順序制備流程5文獻上熟知的制備方法是例如在J．March，AdvancedOrganicChemistry，ThirdEdition(JohnWiley&Sons，1985)被說明。通式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽可以在動物，優(yōu)選是在哺乳動物，和特別是在人身上作為藥物是單獨的，以混合物或者是以制藥制劑形式給藥，它們允許腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用和含有作為活性組分的至少一種通式Ⅰ化合物或它的鹽的一個有效劑量，此外含有通用的制藥學(xué)上無疑問的載體-或附加物質(zhì)。制劑一般含有0．5至90重量％的有療效的化合物。藥物可以經(jīng)口，例如以丸劑，片劑，包衣片(Lacktabletten)，糖衣丸，粒劑，硬-和軟(白明)膠囊，溶液，糖漿，乳劑，混懸液或氣溶膠混合物的形式給藥。給藥也可以是經(jīng)直腸的例如以栓劑的形式，或胃腸外的，例如以注射-或輸注溶液，微膠囊或Rods的形式，經(jīng)皮的，例如以軟膏或酊劑的形式，或經(jīng)鼻，例如以鼻噴霧的形式來實現(xiàn)。藥物制劑的制備是用已知的方法來完成，在此是應(yīng)用制藥學(xué)上惰性的無機或有機的載體物質(zhì)。對于丸劑，片劑，糖衣丸和硬(白明)膠囊的制備可以應(yīng)用例如乳糖，玉蜀黍淀粉或它們的衍生物，滑石粉，硬脂酸或它的鹽等，用于軟(白明)膠囊和栓劑的載體物質(zhì)是例如脂肪，蠟，半固體的和液體的多元醇，天然的或硬化的油等。作為制備溶液或糖漿的載體物質(zhì)適合的是例如水，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖，多元醇等。適合制備注射溶液的載體物質(zhì)是水，醇，甘油，多元醇，植物油等。作為對于微膠囊，植入物或Rods的載體物質(zhì)適合的是由乙醇酸和乳酸的混合聚合物。藥物制劑除了有效物質(zhì)和載體物質(zhì)之外還可以含有附加物質(zhì)，例如填充材料，沖淡劑，分裂劑，粘合劑，滑潤劑，潤濕劑，穩(wěn)定劑，乳化劑，防腐劑，甜劑，著色劑，調(diào)味劑或芳香化劑，增調(diào)劑，稀釋劑，緩沖物質(zhì)，此外溶劑，溶液媒介質(zhì)或用以達到長效效果的物質(zhì)，以及用于改變滲透壓的鹽，涂層物質(zhì)或抗氧化劑。這種制劑也可以含有兩個或多個通式Ⅰ化合物或它們的生理上可以耐受的鹽；引外除了至少含有式Ⅰ化合物之外還可以含有一個或多個其它的有療效的物質(zhì)。藥物的劑量可以在寬的限度變化并且要適合于每一個個體的實際情況。在經(jīng)口給藥時每天的劑量可以是0．01至50mg／kg，優(yōu)選的是0．1至5mg／kg，優(yōu)選的是0．3至0．5mg／kg體重以達到有效的結(jié)果，在靜脈內(nèi)給藥時日劑量一般約為0．01至100mg／kg，優(yōu)選的是0．05至10mg／kg體重，日劑量，特別是在應(yīng)用較大劑量時，可以分為多次，例如2，3或4次給藥。在有的情況下根據(jù)個體的狀態(tài)需要將所指明的日劑量向上或向下波動。實施例產(chǎn)物是通過質(zhì)譜和／或核磁共振-波譜來表征的。實施例1(2S)-苯甲?；驶被?3-〔2-((4S)-(3-(4，5-二氫-1-H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(1．8)按下列反應(yīng)步驟進行合成1a)(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基氨基戊酸甲酯鹽酸鹽(1．2)冰冷卻下于氬氣氛中將240ml亞硫酰(2)氯滴入300ml無水甲醇中，之后加入40g(150mmol)(2S)-2-氨基-5-芐氧羰基氨基戊酸(1．1)，在室溫下反應(yīng)3小時和在4℃反應(yīng)過夜。溶液傾入甲基叔丁醚中，傾析出溶劑和殘余物用乙醚研磨，吸濾后得到29．14g(61％)的(1．2)，為無色固體。1b)5-芐氧羰基氨基-(2S)-(3-乙氧羰基甲基脲)戊酸甲酯(1．3)在0℃于攪拌下先后將3．83g(29．7mmol)異氰酸根合乙酸乙酯和3g(29．7mmol)三乙胺滴入9．41g(29．7mmol)化合物(1．2)于150ml二氯甲烷／四氫呋喃(2∶1)內(nèi)的溶液中。在0℃置30分鐘后除去冰浴，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物1．5小時。真空除去溶劑后，殘余物在硅膠上用乙酸乙酯進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分，殘余物用乙醚研磨并吸濾。得到11．02g(83％)的(1．3)，為無色固體。1c)〔(4S)-(3-氨基丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸-鹽酸鹽(1．4)10．4g(42．9mmol)(1．3)與100ml6N鹽酸一起加熱45分鐘至回流。濃縮溶液，殘余物與水混合和凍干。得到7．1g(66％)的(1．4)，為無色固體。1d)〔(4S)-(3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸-鹽酸鹽(1．5)400mg(1．59mmol)(1．4)和388mg(1．59mmol)2-(甲基巰基)-2-咪唑啉-氫碘酸鹽溶于5mlH2O中。混合物用1NNaOH調(diào)至pH9和加熱2．5小時至60℃，這時溶液的pH值通過加入1NNaOH保持在9(1NNaOH共消耗3．4ml)、在室溫將反應(yīng)混合物放置3天，用1NHCl調(diào)至pH1，真空除去溶劑并用甲醇／水=9／1在硅膠上對殘余物色層分離。濃縮產(chǎn)物部分并凍干。得到230mg(45％)的(1．5)，為無色粉末。1e)(2S’-3-氨基-2-芐氧羰基氨基丙酸叔丁酯(1．6)將10g(42mmol)(2S)-3-氨基-2-芐氧羰基氨基丙酸在100ml二噁烷、100ml異丁烯和8ml濃H2SO4的混合物中在高壓釜中于20個大氣壓的N2壓力下?lián)u動3天。吹出過量的異丁烯，向剩余溶液中加入150ml乙醚和150ml飽和NaHCO3溶液。分開各相，中相用乙醚萃取兩次，每次100ml。用2×100mlH2O洗滌合并的有機相，在Na2SO4上干燥。真空除去溶劑后得到9．58g(78％)的(1．6)，為淡黃色的油狀物。1f)(2S)-苯甲酰氧羰基氨基-3-〔2-((4S)-(3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(1．7)200mg(0．7mmol)的(1．5)和114mg(0．7mmol)的HOOBt懸浮于5mlDMF中，在0℃與154mg(0．7mmol)DCCI混合。0℃和室溫下各攪拌1小時，之后加入206mg(0．7mmol)(1．6)，室溫下攪拌2小時并靜置過夜。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷／甲醇／冰醋酸／水=8／2／0．2／0．2在硅膠上色層分離。濃縮并凍干后得到105mg(27％)的(1．7)，為無色固體。1g)(2S)-芐氧羰基氨基-3-〔2-((4S)-(3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(1．8)105mg(0．188mmol)的(1．7)溶于2ml90％的三氟醋酸和0．2ml1，2-二巰基乙烷的均勻溶液中，室溫放置1小時。真空濃縮后，殘余物分布于乙醚／水之間，凍干水相。在_SephadexLH20上用水／正丁醇／乙酸=43／4．3／3．5色層分離，隨后凍干，得到45mg(48％)的(1．8)，為無色固體。實施例23-〔2-((4S)-(3-(5-氨基-2H-〔1，2，4〕三唑-3-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰基氨基-丙酸(2．5)按下列反應(yīng)步驟進行合成(1．4)和(1．6)的合成見實施例1。2a)〔(4S)-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(2．1)6g(23．84mmol)的(1．4)溶于350mlTHF／H2O=2／1中。在0℃用1NNaOH調(diào)pH至10．5，加入6．24g(28．61mmol)=碳酸氫叔丁酯并通過加入1N的NaOH使溶液pH值保持在9-10．5之間。0℃下攪拌1小時，4℃下放置過夜。用磷酸鹽緩沖劑調(diào)至pH4并真空除去溶劑。殘余物在甲醇中研磨、過濾和濃縮濾液。在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／冰醋酸／水=7／3／0．3／0．3色層分離，得到5．65g(75％)的粘稠漿狀的(2．1)。2b)(2S)-芐氧羰基氨基-3-〔2-((4S)-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(2．2)2．8g(8．9mmol)的(2．1)和1．45g(8．9mmol)HOOBt溶于50mlDMF中，在0℃與1．95克(8．9mmol)DCCI混合。在0℃和室溫下分別1小時后加入2．6g(8．9mmol)的(1．6)，在室溫攪拌2小時并將反應(yīng)混合物放置過夜。過濾后濃縮濾液，殘余物分布于水和乙酸乙酯中，有機相在Na2SO4上干燥，真空除去溶劑，在硅膠上用乙酸乙酯／庚烷9／1-6／4進行色層分離。得到2．98g(57％)的(2．2)。2c)3-〔2-((4S)-(3-氨基丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰基氨基-丙酸(2．3)2．9g(4．9mmol)的(2．2)溶于20ml二氯甲烷、9．8ml三氟乙酸和2．35ml三乙基硅烷的混合物中。室溫放置3．5小時后濃縮混合物并接著凍干。殘余物在二乙醚中研磨，干燥，在少量甲醇中結(jié)晶并用乙醚研磨。得到1．34g(50％)的(2．3)，為無色固體。2d)3-〔2-((4S)-4-(3-(苯氧基-N-氰基-亞氨基羰基氨基)丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰基氨基-丙酸(2．4)400mg(0．73mmol)的(2．3)溶于10mlDMF。先后將0．14ml三乙胺和190．7mg(0．8mmol)氰代氨基甲酸乙苯酯加入2mlDMF中。室溫攪拌2小時后真空除去溶劑，將殘余物溶于50ml5％的乙酸溶液中并凍干。在硅膠上用甲醇色層分離后得到260mg(61％)的(2．4)。2e)3-〔2-((4S)-(3-(5-氨基-2H-〔1，2，4〕三唑-3-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰基氨基-丙酸(2．5)260mg(0．45mmol)的(2．4)懸浮于10ml異丙醇中并和62．4μl(0．45mmol)三乙胺混合。加入28．5μl(0．585mmol)聯(lián)氨和加熱10小時至回流。在室溫放置過夜，吸濾沉淀物，用丁醇、THF和乙醚洗滌。在_SephadexLH20上用水／正丁醇／乙酸=43／4．3／3．5色層分離，隨后凍干，得到80mg(34％)的(2．5)，為無色固體。實施例3(2S)-芐氧羰基氨基-3-〔((4S)-胍基酰氨基-甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(3．11)按下列反應(yīng)步驟進行合成3a)(2S)，3-二氨基-丙酸甲酯-二鹽酸鹽(3．2)在-15℃在氬氣氛下將35ml硫酰(2)氯滴入60ml無水甲醇中，隨后加入25g(240mmol)(2S)，3-二氨基-丙酸-鹽酸化物(3．1)和另外100ml甲醇。室溫攪拌16小時后，回流下加熱混合物4小時。溶液傾入二異丙醚中，傾析出溶劑，在硅膠上用甲醇色層分離殘余物。濃縮產(chǎn)物部分，殘余物用二異丙醚研磨。吸濾沉淀物和在石蠟上干燥后，得到26．3g(57％)的(3．2)，為淺黃色固體。3b)(2S)-氨基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯-鹽酸鹽(3．3)在-78℃向26g(220mmol)的(3．2)在4．4l二氯甲烷中的懸浮液加入75．8ml三乙胺和隨后滴加入26．78g(123mmol)二碳酸氫叔丁酯于220ml二氯甲烷內(nèi)的溶液，加熱到0℃并攪拌1．5小時。濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠上用乙酸乙酯／甲醇=20／1色層分離。得到15．67g(58％)的(3．3)，為淺黃色漿液。3c)(2S)-乙氧羰基甲基氨基羰氨基-3-叔丁氧羰氨基-丙酸甲酯(3．4)向10g(45．8mmol)化合物(3．3)于100ml四氫呋喃內(nèi)的懸浮液中滴加5．13ml(45．8mmol)異氰酸根合乙酸乙酯，室溫攪拌3小時，真空除去溶劑和在硅膠上用乙酸乙酯／甲醇=20／1色層分離殘余物。得到13．44g(85％)的(3．4)，為淺黃色油狀物。3d)2-〔(4S)-(氨甲基)-2，5-二氧代咪唑烷〕-乙酸-鹽酸鹽(3．5)13．2g(34mmol)的(3．4)與150ml6N鹽酸加熱45分鐘至回流。濃縮溶液并凍干殘余物。在硅膠上用二氯甲烷／甲醇=7／3色層分離和凍干產(chǎn)物部分后，得到6．4g(84％)的(3．5)，為淺黃色固體。3e)2-〔(4S)-(叔丁氧羰氨基-甲基)-2，5-二氧代咪唑烷〕-乙酸(3．6)在0℃向4．4g(19．7mmol)的(3．5)在300ml四氫呋喃／水=2／1內(nèi)的溶液中加入1NNaOH直至pH10．5(消耗26ml)，加入5．16g(23．6mmol)二碳酸氫叔丁酯和加入1NNaOH保持pH在9．5-10．5。在0℃和室溫下分別放置1小時和2小時后，混合物在4℃放置過夜，用1NHCl調(diào)pH至7，之后用磷酸鹽緩沖劑調(diào)pH至4．1。真空除去溶劑，殘余物用甲醇研磨，過濾，濃縮濾液，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=8／2／0．2／0．2色層分離。濃縮產(chǎn)物部分并凍干。(3．6)的收率3．6g(64％)，為無色固體。3f)3-氨基-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸甲酯-鹽酸鹽(3．7)在-15℃向50ml無水甲醇中滴加7．4ml(100．8mmol)硫酰(二)氯。先后加入12g(50．4mmol)的3-氨基-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸-鹽酸化物和40ml無水甲醇。-15℃和室溫下分別攪拌45分鐘和20小時后，反應(yīng)混合物傾入二異丙醚中，吸濾沉淀物，高真空干燥。得到14．18g(98％)的(3．7)，為無色固體。3g)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(叔丁氧羰氨基-甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸甲酯(3．8)在0℃向1．5g(5．2mmol)和(3．6)于20ml無水DMF中形成的溶液先后加入848mg(5．2mmol)HOOBt和1．144g(5．2mmol)DCCI。在0℃和室溫下各攪拌1小時后，加入1．5g(5．2mmol)和(3．7)和0．67mlN-乙基嗎啉并在室溫攪拌3小時。濾出沉淀物，濃縮濾液，殘余物加入乙酸乙酯中，然后依次用飽和NaHCO3溶液、KHS04／K2SO4溶液和水洗滌，在Na2SO4上干燥有機相。真空中過濾和除去溶劑后，殘余物在硅膠上用乙酸乙酯／庚烷=6／4至乙酸乙酯進行色層分離，得到1．75g(65％)的(3．8)。3h)3-〔((4S)-(氨甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基丙酸甲酯-三氟乙酸鹽(3．9)將1．7g(3．26mmol)的(3．8)和6．7ml二氯甲烷、3．3ml三氟乙酸和0．78ml三乙基硅烷在室溫下攪拌4小時。溶液傾入二乙醚并濾出沉淀物。得到1．54g(88％)的(3．9)，為無色固體。3g)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(胍基酰氨基甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸甲酯(3．10)向500mg(0．93mmol)的(3．9)于10ml無水DMF內(nèi)形成的溶液中加入0．129ml三乙胺，隨后在0℃加入152mg(0．93mmol)羰基二咪唑于10ml無水DMF內(nèi)形成的溶液。室溫攪拌4小時后加入89mg(1．86mmol)胍，在室溫攪拌2小時，真空除去溶劑，在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水二8．5／1．5／0．15／0．15對殘余物色層分離。濃縮產(chǎn)物部分和凍干，得到300mg(64％)的(3．10)，為無色固體。3h)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(胍基酰氨基-甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(3．11)180mg(0．32mmol)的(3．10)溶于二噁烷／水／三乙胺=1／1／1的混合物中。室溫下攪拌16小時后，轉(zhuǎn)動混合物，與水混合和凍干。殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=8／2／0．2／0．2色層分離。轉(zhuǎn)動產(chǎn)物部分，與水混合，凍干，殘余物隨后用乙酸乙酯和乙醚研磨。吸濾后得到62mg(39％)的(3．11)，為無色固體。ES(+)-MS493(M+H)+實施例4(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(2-嘧啶基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(4．2)按下列反應(yīng)步驟進行合成4a)2-〔(4S)-(3-(2-嘧啶基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷〕-乙酸(4．1)1g(4mmol)的(1．4)、632mg(4mmol)的2-溴嘧啶和2．04ml(12mmol)二異丙基乙胺(PIPEA)的混合物在9mlDMF中在80℃加熱26小時。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=8／2／0．2／0．2進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分，得到144mg(12％)的(4．1)，為無色固體。4b)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(2-嘧啶基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(4．2)向128mg(0．44mmol)的(4．1)、128mg(0．44mmol)的(1．6)、60mg(0．44mmol)丁醇和0．035mlN-乙基嗎啉在5mlDMF中形成的溶液加入97mg(0．44mmol)DCCI。在0℃和室溫下分別為1小時和16小時后，真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=9．5／0．5／0．05／0．05進行色層分離，得到180mg(72％)的(4．2)。4c)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-β-(2-嘧啶基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(4．3)170mg(0．3mmol)的(4．2)溶于2ml90％的三氟乙酸和0．2ml1，2-二巰基乙烷的混合物中。在室溫下1小時后，將混合物加入乙醚中，離心分離除去沉淀物，再懸浮于乙醚中和重新離心分離。溶于水和凍干后，殘余物在SephadexLH20上用水／丁醇／乙酸=43／4．3／3．5進行色層分離。凍干后得到76mg(49％)的(4．3)，為無色固體。ES(+)-MS514(M+H)+實施例5(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(5．5)按下列步驟進行合成5a)2-〔(4S)-(3-(3-(2-硝苯基)-硫脲)丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(5．1)在0℃向4．5g(17．88mmol)的(1．4)在100mlDMF的溶液中先后加入4．96ml(35．76mmol)三乙胺和3．22g(17．88mmol)2-硝苯基異硫氰酸酯。室溫攪拌4小時后，真空除去溶劑，殘余物分布于二氯甲烷和10％的乙酸之間。水相用二氯甲烷萃取2次，有機相在Na2SO4上干燥。過濾后，真空除去溶劑，殘余物在硅膠上色層分離。濃縮產(chǎn)物部分，得到3．16g(45％)的(5．1)。5b)2-〔(4S)-(3-(3-(2-氨苯基)-硫脲)丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(5．2)4．6g(11．mmol)的(5．1)在40ml無水乙醇中與3．8g10％的Pd／c混合。加入200ml氨飽和的乙醇和在室溫下氫化6小時。濾出催化劑，濃縮濾液，殘余物(1．85g)直接用于合成(5．4)。5c)2-〔(4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸(5．3)1．85g的(5．3)在35ml乙醇中與3g氧化汞和730mg硫回流加熱16小時。過濾和殘余物用水煮沸5次。凍干合并的水相。得到814mg(21％，基于(5．1))的(5．3)，為無色固體。5d)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(5．4)如在實施例4中由(4．1)和(1．6)制備(4．2)時所述一樣通過(5．3)與(1．6)反應(yīng)合成(5．4)。由205mg(0．56mmol)的(5．3)出發(fā)，在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=9／1／0．1／0．1和8／2／0．2／0．2色層分離和之后使產(chǎn)物部分凍干后，得到255mg(75％)的(5．4)，為無色固體。5e)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)乙酰氨基〕丙酸(5．5)250mg(0．41mmol)化合物(5．4)在3ml90％的三氟乙酸中在室溫攪拌1小時。真空除去三氟乙酸，殘余物與水混合和凍干。殘余物在SephadexLH20上用水／丁醇／乙酸=43／4．3／3．5色層分離。凍干后得到155mg(66％)的(5．5)，為無色固體。ES(+)-MS552(M+H)+實施例6(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(順式-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(6．4)按下列反應(yīng)步驟進行合成6a)〔(4S)-(3-(順式-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸-鹽酸化物(6．2)298mg(1mmol)的(6．1)(根據(jù)G．D．Hartmann等人制造，WO95／32710，115頁)和251mg(1mmol)的(1．4)在6mlDMF中形成的溶液與0．51mlDIPEA和6滴水混合和在100℃攪拌24小時。真空除去溶劑，殘余在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=9／1／0．1／0．1進行色層分離，隨后合并的產(chǎn)物部分在SephadexLH20用水／丁醇／乙酸=43／4．3／3．5進行色層分離。合并并凍干產(chǎn)物部分。轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽后，得到130mg(35％)的(6．2)，為無色固體。6b)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(順式-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯-乙酸鹽(6．3)如實施例4中所述由(4．1)和(1．6)制備(4．2)一樣，通過(6．2)和(1．6)的反應(yīng)合成(6．3)。由130mg(0．35mmol)的(6．2)出發(fā)，在硅膠上先后用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=8／2／0．2／0．2和9／1／0．1／0．1對粗產(chǎn)物色層分離，隨后凍干產(chǎn)物部分，得到45mg(19％)的(6．3)，為無色固體。6c)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(順式-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(6．4)40mg(0．168mmol)的(6．4)在1ml90％的三氟乙酸中在室溫下攪拌1小時。真空除去三氟乙酸和借助制劑HPLC在RP18上對粗產(chǎn)物凈化，隨后凍干產(chǎn)物部分，得到13mg(14％)的(6．4)，為無色固體。ES(+)-MS558(M+H)+實施例7(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(N’-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-聯(lián)氨基羰甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(7．8)按下列反應(yīng)步驟進行合成7a)(4S)-羧基-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(7．1)在80℃攪拌下向10g(75mmol)L-天冬氨酸在水中的懸浮液中加入5．5ml11．7N的NaOH和7．5g(92．5mmol)的氰酸鉀。在1小時內(nèi)在85℃分批加入濃HCl調(diào)節(jié)pH至7(消耗1．5ml)。接著用5．5ml濃HCl調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH至3．5。再加入9．5ml濃HCl，在85℃攪拌2小時，反應(yīng)溶液在室溫靜置18小時。吸濾沉淀物，用冰冷的水洗滌和用P2O5干燥。得到8．49g(72％)的(7．1)，為無色固體。7b)(4S)-甲氧羰基-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(7．2)在-15℃向70ml甲醇和7．9ml(107mmol)硫酰(二)氯加入8．47g(53．5mmol)的(7．1)，在室溫攪拌反應(yīng)混合物24小時，然后溶液注入乙醚中，吸濾沉淀物，用乙醚洗滌。真空干燥后得到5．12g(56％)的(7．2)，為無色固體。濃縮醚相和用乙醚研磨殘余物，真空干燥后再得到2．79g(30％)的(7．2)。7c)〔(4S)-甲氧羰基-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷〕乙酸叔丁酯(7．3)在氬氣氛和冰冷卻的條件下向1．02g(23．2mmol)氫化鈉(55％，油中)和20ml無水DMF形成的懸浮液中加入4g(23．2mmol)的(7．2)。氫氣釋放完后，加入4．53g(23．2mmol)溴乙酸叔丁酯。在0℃和室溫下分別攪拌1小時和2小時后靜置過夜，除去溶劑，在硅膠上用二氯甲烷／甲醇=40／1對殘余物色層分離。濃縮產(chǎn)物部分，殘余物與乙醚一起研磨。得到4．21g(63％)的(7．3)。7d)〔(4S)-甲氧羰基-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷〕-乙酸(7．4)4．2g(14．67mmol)的(7．3)溶于50ml90％的三氟乙酸中。室溫攪拌1小時后，真空除去三氟乙酸，凍干殘余物得到3．17g(94％)的(7．4)。7e)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-甲氧羰基-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸-叔丁酯(7．5)如實施例4中由(4．1)和(1．6)制備(4．2)時所述一樣，通過(7．4)和(1．6)的反應(yīng)合成(7．5)。由1g(4．3mmol)的(7．4)出發(fā)，在硅膠上分別用二氯甲烷／甲醇=20／1和40／1對粗產(chǎn)物色層分離后濃縮產(chǎn)物部分，得到1．72g(79％)的(7．5)。7f)(2S)-芐氧羰基-氨基-3-〔((4S)-羧基-甲基-2．5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(7．6)700mg(1．38mmol)的(7．5)在水／二噁烷／三乙胺=1／1／1中的溶液于50℃攪拌6小時。室溫靜置過夜后濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=9／1／0．1／0．1對殘余物色層分離。濃縮產(chǎn)物部分后得到364mg(54％)的(7．6)。7g)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(N’-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-聯(lián)氨基羰甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(7．7)在0℃向100mg(0．2mmol)的(7．6)和33．1mg(0．2mmol)丁酸在5mlDMF內(nèi)的溶液中加入44．7mgDCCI。在0℃和室溫下分別為1小時后，加入36．8mg(0．2mmol)2-聯(lián)氨基-2-咪唑-溴化氫和在室溫攪拌3天。真空除去溶劑和殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=8／2／0．2／0．2進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分并凍干。得到60mg(52％)的(7．7)。7h)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(N’-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-聯(lián)氨基羰甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(7．8)55mg(0．096mmol)的(7．7)在1ml90％的三氟乙酸中于室溫下攪拌1小時。真空除去三氟乙酸，借助制劑HPLC在RP18上凈化粗產(chǎn)物，接著凍干產(chǎn)物部分，得到10．6mg(21％)的(7．8)，為無色固體。ES(+)-MS519(M+H)+實施例8(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-(2，5-二氧代-(4S)-(N’-(1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-聯(lián)氨基羰甲基)-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(8．2)按下列反應(yīng)步驟進行合成8a)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-(2，5-二氧代-(4S)-(N’-(1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-聯(lián)氨基羰甲基)-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(8．1)在0℃向130mg(0．26mmol)的(7．6)和43mg(0．26mmol)HOOBt在5mlDMF內(nèi)的溶液中加入58mgDCCI，在0℃和室溫下各攪拌1小時，之后加入0．034mlN-乙基嗎啉(NEM)和52mg(0．26mmol)2-聯(lián)氨基-1，4，5，6-四氫嘧啶-溴化氫。室溫攪拌28小時后真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=8．5／1．5／0．15／0．15進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分并凍干，得到80mg(52％)的(8．1)。8b)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-(2，5-二氧代-(4S)-(N’-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)-聯(lián)氨基羰甲基)-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(8．2)80mg(0．136mmol)的(8．1)在4ml90％的三氟乙酸中的溶液在室溫攪拌1小時，真空濃縮，殘余物在SephadexLH20上用水／丁醇／乙酸=43／4．3／3．5進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分并通過制劑HPLC在RP18上提純。產(chǎn)物部分濃縮并凍干后得到41．9mg(59％)的(8．2)，為無色固體。ES(+)-MS533(M+H)+實施例92-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(2-(N’-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-聯(lián)氨基羰基)-乙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(9．1)如實施例7中所述由L-谷氨酸合成(9．1)。ES(+)-MS533(M+H)+實施例103-〔(2-((4S)-(8(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲?；?-甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸(10．2)按下列反應(yīng)步驟進行合成10a)3-〔(2-((4S)-(8(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲?；?-甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸-叔丁酯(10．1)在0℃向430mg(0．87mmol)的(7．6)和142．5mg(0．87mmol)HOOBt在10mlDMF中的溶液內(nèi)加入192mgDCCI。在0℃和室溫下分別為1小時后加入231mg(1．04mmol)2-(氨甲基)-苯并咪唑和0．5ml二異丙基乙胺(DIPEA)，室溫下再攪拌混合物2小時。靜置過夜后真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=9．5／0．5／0．05／0．05進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分后得到390mg(72％)的(10．1)。10b)3-〔(2-((4S)-(8-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲?；?-甲基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸(10．2)360mg(0．579mmol)的(10．1)溶于10ml95％的三氟乙酸中。在室溫30分鐘后真空濃縮溶液，殘余物分布于乙酸乙酯和水之間，用乙酸乙酯萃取水相并凍干。殘余物在SephadexLH20上用水／丁醇／乙酸=43／4．3／3．5進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分和凍干。得到135mg(40％)的(10．2)，為無色固體。ES(+)-MS566(M+H)+實施例11(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-(3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(11．7)按下列反應(yīng)步驟進行合成11a)〔4-(3-氨基-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸甲酯-鹽酸鹽(11．1)在-15℃向100ml甲醇中加12．5ml(107mmol)的硫酰(二)氯、21．5g(85．4mmol)的(1．4)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時。隨后將溶液傾入乙醚中，吸濾沉淀物和用乙醚洗滌。高度真空下干燥后得到20．52g(90％)的(11．1)，為無色固體。11b)〔4-(3-異硫氰酸根合-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸甲酯(11．2)向2．65g(10mmol)的(11．1)在30ml二氯甲烷內(nèi)形成的懸浮液中加入100ml飽和的碳酸氫鈉溶液。冰冷下攪拌10分鐘后將1．53ml(20mmol)二氯硫化碳加入二氯甲烷相。冰冷下攪拌10分鐘，分開兩相，用二氯甲烷萃取水相兩次。在硫酸鈉上干燥合并的有機相。過濾并在真空下除去溶劑后得到2．04g(75％)的(11．2)11c)〔(4S)-(3-(3-(3-氨基-吡啶-2-基)-硫脲)-丙基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基〕-乙酸甲酯(11．3)。1．66g(6．11mmol)的(11．2)和667mg(6．11mmol)2，3-二氨基吡啶在18ml無水乙醇內(nèi)形成的溶液先后在室溫和回流下分別攪拌16小時和2小時。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=9／1／0．1／0．1進行色層分離，濃縮產(chǎn)物部分并凍干后得到1．67g(72％)的(11．3)。11d)〔(4S)-(3-(3H-咪唑并〔4，5〕吡啶-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸甲酯(11．4)。向1．43g(3．75mmol)的(11．3)在80ml乙醇中形成的溶液內(nèi)加入1．62g(7．51mmol)氧化汞和24mg硫并在回流下加熱此混合物1小時。過濾并真空濃縮濾液后得到1．15g(89％)的(11．4)。11e)〔(4S)-(3-(3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基〕乙酸-鹽酸鹽(11．5)。286mg(0．83mmol)的(11．4)在10ml濃HCl中于50℃攪拌5小時。過濾后濾液用水稀釋并凍干。得到277mg(91％)的(11．5)，為無色固體。11f)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-(3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(11．6)。向267mg(0．72mmol)的(11．5)和213mg(0．72mmol)的(1．6)在10mlDMF中形成的溶液內(nèi)加入237mg(0．72mmol)O-〔氰基(乙氧羰基)亞甲基氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽(TOTU)和0．245ml二異丙基-乙胺(DIPEA)，室溫攪拌1小時。真空除去溶劑，殘余物溶入乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用飽和NaHCO3溶液和水各萃取兩次。在硫酸鈉上干燥有機相。過濾并真空濃縮濾液后得到425mg(97％)的(11．6)。11g)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-(3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(11．7)420mg(0．69mmol)的(11．6)溶于10ml95％的三氟乙酸中。室溫下15分鐘后真空濃縮溶液和殘余物在SephadexLH20上用水／丁醇／乙酸=43／4．3／3．5進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分并凍干。得到234mg(62％)的(11．7)，為無色固體、ES(+)-MS553(M+H)+實施例12(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-(3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(12．3)按下列反應(yīng)步驟進行合成合成(12．3)的出發(fā)點是(11．2)，類似于用3，4-二氨基吡啶制備(11．3)將(11．2)轉(zhuǎn)化成(12．1)。然后類似于用氧化汞制備(11．4)和(11．5)將后者環(huán)化并用濃HCl轉(zhuǎn)化成(12．2)。如在制備(11．6)時所述，將(12．2)與(1．6)進行反應(yīng)，得到的偶合產(chǎn)物在分離掉叔丁酯的條件下(如在由(11．6)合成(11．7)時所述)轉(zhuǎn)化成(12．3)。ES(+)-MS553(M+H)+實施例13(2S)-(金剛烷-1-基-甲氧羰氨基)-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(13．7)按下列反應(yīng)步驟進行合成13a)5-芐氧羰氨基-(2S)-甲氧羰基甲氨基硫代羰氨基-5-戊酸甲酯(13．1)在0℃向6．32g(20mmol)H-Orn(Z)-OMeXHCl(Bachem)在40mlDMF中形成的溶液內(nèi)加入2．62g(20mmol)的異硫氰酸根合乙酸甲酯和2．3g(20mmol)N-乙基嗎啉(NEM)。室溫攪拌20小時后真空除去溶劑，殘余物放入二氯甲烷中，二氯甲烷溶液用水萃取2次。用硫酸鈉干燥有機相，過濾并真空除去溶劑后得到(13．1)，可直接用于合成(13．2)。13b)〔((4S)-(3-氨基-丙基))-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基〕乙酸-鹽酸鹽(13．2)(13．1)在150ml6NHCl中形成的懸浮液于50℃攪拌5小時。濃縮溶液，殘余物用乙醚攪拌2次，然后高真空下干燥殘余物和之后用KOH干燥。得到(13．2)，可直接用于合成(13．3)。13c)2-〔(4S)-(3-(3-(2-硝苯基)-硫脲)-丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基〕乙酸(13．3)在冰冷卻下向(13．2)和3．6g(20mmol)2-硝苯基-異硫氰酸酯在50mlDMF中形成的溶液內(nèi)滴加2．77ml(20mmol)三乙胺。室溫下攪拌溶液過夜，再次加入360mg(2mmol)2-硝苯基-異硫氰酸酯和0．8ml三乙胺，于室溫下再攪拌5小時。真空除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用KHSO47K2SO4水溶液洗2次并用Na2SO4干燥。過濾后真空除去乙酸乙酯，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=9／1／0．1／0．1進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分后得到4．06g(49％)，基于(13．1)的(13．3)。13d)2-〔((4S)-(3-(3-(2-氨基苯基)-硫脲)-丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(13．4)611mg(1．48mmol)的(13．4)在50ml飽和氨的乙醇溶液中于室溫下用600mg10％Pd／C氫化3小時。過濾和在真空中濃縮濾液后得到488mg(87％)的(13．4)。13e)〔((4S)-(3-苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(13．5)向485mg(1．27mmol)的(13．4)在50ml乙醇中形成的溶液內(nèi)加入550mg(2．54mmol)的氧化汞和8．1mg硫，回流加熱混合物3小時。過濾和真空除去溶劑后殘余物吸收到10％的乙酸中并凍干。得到307mg(79％)的(13．5)，為無色固體。13f)(2S)-(金剛烷-1-基-甲氧羰氨基)-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(13．6)向290mg(0．834mmol)的(13．5)和297mg(0．834mmol)的(13．11)(合成參見13h-k)在無水DMF中形成的溶液內(nèi)加入273mg(0．834mmol)TOTU和0．28ml二異丙基乙胺(DIPEA)，室溫下攪拌混合物2．5小時。真空除去溶劑，殘余物吸收到乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用飽和碳酸氫鈉溶液和水萃取2次。在Na2SO4上干燥后真空除去乙酸乙酯，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=9．5／0．5／0．05／0．05進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮后得到46．3mg(8％)的(13．6)。13g)(2S)-(金剛烷-1-基-甲氧羰氨基)-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(13．7)將38．1mg(0．056mmol)的(13．6)溶于2ml95％的三氟乙酸中。室溫下10分鐘后真空濃縮溶液，殘余物用制劑HPLC(RP18)凈化。產(chǎn)物部分凍干后得到11mg(32％)的(13．7)。FAB-MS626(M+H)+合成3-氨基-(2S)-(金剛烷-1-基-甲氧羰氨基)-丙酸叔丁酯(13．11)按下列反應(yīng)步驟進行合成13h)(2S)-芐氧羰氨基-3-叔丁氧羰氨基-丙酸叔丁酯(13．8)在0℃向10g(34mmol)的(1．6)在600ml四氫呋喃／水=2／1內(nèi)形成的溶液中加入8．9g(40．8mmol)二碳酸氫叔丁酯和然后分批加入1NNaOH，使溶液的pH位于9-10之間(消耗1NNaOH32ml)。室溫攪拌3小時后加入1升水和用乙醚萃取3次。用硫酸鈉干燥、過濾并真空除去溶劑后殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇=20／1進行色層分離。得到13．19g(98％)的(13．8)。13i)(2S)-氨基-3叔丁氧羰氨基-丙酸叔丁酯-鹽酸鹽(13．9)13．1g(33．2mmol)的(13．8)在甲醇／HCl中用10％Pd／C氫化。1．5小時后過濾，真空濃縮濾液，得到9．77g(99％)的(13．9)，為無色固體。13j)(2S)-(金剛烷-1-基-甲氧羰氨基)-3-叔丁氧羰氨基-丙酸叔丁酯(13．10)10．9g(65．4mmol)的(1-羥甲基)-金剛烷和10．6g(65．4mmol)的羰基二咪唑與60mlTHF的溶液在50℃攪拌1．5小時。將處于25mlTHF中的9．7g(32．7mmol)的(13．9)和5．6ml(32．7mmol)的二異丙基乙胺(DIPEA)加入，60℃下攪拌4小時和室溫下靜置過夜。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用庚烷／乙酸乙酯=7／3進行色層分離。得到8．7g(59％)的(13．10)，為無色油狀物。13k)(2S)-(金剛烷-1-基-甲氧羰氨基)-3-氨基-丙酸叔丁酯(13．11)8．7g(19．22mmol)的(13．10)和180ml三氟乙酸／二氯甲烷=1／1的溶液在1分鐘后加入到1．5ml冰冷卻的NaHCO2溶液中。用二氯甲烷萃取溶液3次，之后二氯甲烷相在Na2SO4上干燥。過濾并真空除去溶劑后得到6．35g(94％)的(13．11)，為無色固體。實施例143-〔2-((4R，S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丙基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸(14．8)按下列反應(yīng)步驟進行合成14a)2-(4-氧代-戊基)-異吲哚-1，3-二酮(14．1)向14．3ml(124．4mmol)5-氯-2-戊酮和100mlDMF的溶液中加入24．59g(132．8mmol)苯鄰二甲酰亞氨鉀。室溫和60℃下分別攪拌3小時和30小時。過濾后將濾液分布于水和二氯甲烷之間。分開兩相，有機相依次用水洗滌，用0．2NNaOH溶液洗滌2次和水洗滌并在Na2SO4上干燥。過濾后真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用庚烷／乙酸乙酯=6／4進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮后得到9．8g(34％)的(14．1)。14b)5-氨基-2-氧代-戊烷-鹽酸鹽(14．2)13g(56．2mmol)的(14．1)溶于335ml20％的鹽酸中，回流加熱6小時。室溫下放置過夜后過濾和真空濃縮濾液。得到淺黃色油狀質(zhì)的(14．2)，可直接用于合成(14．3)。14c)5-叔丁氧羰氨基-2-氧代-戊烷(14．3)(14．2)(來自14b)溶于110ml二噁烷和55ml水中，加入65ml1N的NaOH調(diào)溶液的pH值至8．5。在0℃加入13．25g(60．8mmol)二碳酸氫叔丁酯，再次通過加入1N的NaOH調(diào)溶液的pH值至8．5。室溫攪拌4．5小時后真空除二噁烷，剩余的溶液通過加KHSO4溶液調(diào)pH至2-3并用乙酸乙酯萃取3次。用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機相并在Na2SO4上干燥。過濾并真空除去溶液后得到11．1g(99％，由(14．1)出發(fā))的(14．3)。14d)(4R，S)-(3-叔丁氧羰氨基)-丙基-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷(14．4)向10．06g(50mmol)的(14．3)在130ml乙醇／水21／1中形成的溶液內(nèi)加41．96g(439．2mmol)碳酸銨和4．2g(65．1mmol)的氰化鉀，加熱混合物到55-65℃。在此溫度下5．5小時后用100ml6NHCl調(diào)反應(yīng)混合物至pH6．3并再攪拌2小時。使混合物室溫放置過夜，真空除去溶劑和將殘余物分布于水和乙酸乙酯之間。分開兩相并用乙酸乙酯萃取水相2次。在硫酸鈉上干燥合并的有機相，濾去干燥劑并真空除去溶劑。得到12．42g(92％)的(14．4)，為無色結(jié)晶。14e)〔(4R，S)-(3-叔丁氧羰氨基-丙基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸乙酯(14．5)在氬氣氛下于冰冷條件向4g(14．7mmol)的(14．3)在100mlDMF中形成的溶液內(nèi)加入388mg(16．1mmol)的氫化鈉并在室溫攪拌45分鐘。添加1．63ml(14．7mmol)的溴乙酸乙酯，室溫攪拌3小時和真空除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌乙酸乙酯相2次。在Na2SO4上干燥和真空除去溶劑后得到4．98g(95％)的(14．5)，為淺黃色油狀物。14f)〔(4R，S)-(3-氨基-丙基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸-鹽酸鹽(14．6)4．98g(13．9mmol)的(14．5)懸浮于50ml6NHCl中和回流加熱1小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶于水中并凍干。得到的(14．6)為粗產(chǎn)物，可直接用于合成(14．7)。類似于由(1．4)出發(fā)合成(5．5)(參見實施例5)，分別由(14．6)和(14．7)出發(fā)進行(14．7)和(14．8)的合成。(14．8)ES(+)-MS566(M+H)+實施例15(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(15．3)按下列反應(yīng)步驟進行合成(15．3)合成的出發(fā)點是(11．2)，類似于(11．3)的制備，在室溫下將(11．2)與4-甲氧基-鄰亞苯基二胺轉(zhuǎn)化成(15．1)。然后類似于(11．4)和(11．5)的制備，將后者用氧化汞環(huán)化和用濃HCl轉(zhuǎn)化成(15．2)。接著，如在制備(11．6)時所述一樣，將(15．2)與(1．6)反應(yīng)并將得到的偶合產(chǎn)物在分離掉叔丁酯的條件下(如由(11．6)制備(11．7)所述一樣)轉(zhuǎn)化成(15．3)。ES(+)-MS582(M+H)+實施例16(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(16．1)如在制備(15．3)時所述一樣，通過用1，2-二甲氧基-4，5-二氨基苯代替1-甲氧基-3，4-二氨基苯，來進行(16．1)的合成，1，2-二甲氧基-4，5-二氨基苯是由1，2-二甲氧基-4，5-二硝基苯在甲醇中用10％Pd／c氫化制備的。ES(+)-MS612(M+H)+實施例17(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(5，6-亞甲基二氧基-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(17．1)如在制備(15．3)時所述一樣，通過用1，2-亞甲基二氧基-4，5-二氨基苯代替1-甲氧基-3，4-二氨基苯，來進行(17．1)的合成，1，2-亞甲基二氧基-4，5-二氨基苯是由1，2-亞甲基二氧基-4，5-二硝基苯在甲醇中用10％Pd／c氫化制備的。而后者是由1，2-亞甲基二氧基-4-硝基苯經(jīng)硝化制備的(如在D．S．Wulfman等人，Synthesis(合成)1978，924中所述)。ES(+)-MS624(M+H)+實施例183-〔2-((4S)-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸(18．5)按下列反應(yīng)步驟進行合成18a)(2S)-氨基-4-(2-苯并咪唑基)-丁酸甲酯(18．1)如在HansLette等人，Berichte(通訊)1951，84，79中所述一樣制備(18．1)。18b)(2S)-乙氧羰甲基-氨羰氨基-4-(2-(1H-苯并咪唑基)-丁酸甲酯(18．2)在0℃向4．6g(20mmol)的(18．1)在無水DMF中形成的溶液內(nèi)加入3．4ml(20mmol)的二異丙基乙胺(DIPEA)和2．58g(20mmol)異氰酸根合乙酸乙酯。室溫攪拌16小時后真空除去溶劑，殘余物加入乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用10％的檸檬酸溶液洗滌2次。水相用2NKOH溶液調(diào)pH至10并多次用乙酸乙酯萃取。在Na2SO4上干燥合并的有機相，濾去干燥劑并濃縮濾液。得到4．4g(61％)的(18．2)。18c)〔(4S)-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(18．3)將200mg(0．55mmol)的(18．2)在4ml4N的HCl中形成的溶液室溫攪拌16小時。真空除去溶劑后殘余物加入水中和凍干。得到160mg(53％)的(18．3)，為無色固體。18d)3-〔2-((4S)-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸叔丁酯(18．4)在0℃向160mg(0．53mmol)的(18．3)、72mg(0．53mmol)的HOBt和156mg(0．53mmol)的(1．6)在5mlDMF中形成的溶液內(nèi)加入0．09ml(0．53mmol)的二異丙基乙胺(DIPEA)和120mg(0．58mmol)的DCCI。在0℃和室溫下分別攪拌20分鐘和16小時。濾出沉淀物，濃縮濾液，將殘余物加入乙酸乙酯中并用10％的KHCO3溶液和飽和的NaCl溶液洗滌乙酸乙酯相和在Na2SO4上干燥。過濾后真空除去溶劑，殘余物(18．4，粗產(chǎn)物)直接轉(zhuǎn)化成(18．5)。18e)3-〔2-((4S)-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸(18．5)將(18．4)(粗產(chǎn)物)在5ml95％的三氟乙酸中形成的溶液于室溫攪拌20分鐘。真空除去溶劑和殘余物溶于叔丁酯／水=1／1中并凍干。得到120mg(44％，由(18．3)出發(fā))的(18．5)，為淺黃色固體。ES(+)-MS492(M+H)+實施例19(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-胍基-3-氧代-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(19．3)按下列反應(yīng)步驟進行合成19a)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔((4S)-(2-羧基-乙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(19．1)與由L-天冬氨酸出發(fā)合成(7．6)相類似(參見實施例7)，由L-谷氨酸出發(fā)合成(19．1)。19b)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-胍基-3-氧代-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(19．2)向170mg(2．88mmol)胍和6．5mg(0．09mmol)咪唑在2mlDMF中形成的溶液內(nèi)加入12．8mg(0．09mmol)碘化鋰和500mg(0．96mmol)的(19．1)在5mlDMF中形成的溶液，室溫下攪拌混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯處理，乙酸乙酯相用KHCO3溶液洗滌并在Na2SO4上干燥。過濾后真空除去溶劑，得到30mg的(19．2，粗產(chǎn)物)，可直接用于合成(19．3)。19c)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-胍基-3-氧代-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(19．3)將30mg的(19．2，粗產(chǎn)物)在1ml95％的三氟乙酸中形成的溶液在室溫下攪拌10分鐘。真空除去溶劑，殘余物借助制劑HPLC在RP18上凈化。濃縮產(chǎn)物部分并凍干后得到9．5mg(2％，由(19．1)出發(fā))的(19．3)，為無色固體。ES(+)-MS492(M+H)+實施例20(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-(2，5-二氧代-(4S)-(2-(1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基-氨基甲酰基)-乙基)-咪唑烷-1-基)乙酰氨基〕丙酸(20．2)按下列反應(yīng)步驟進行合成20a)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-(2，5-二氧代-(4S)-(2-(1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基-氨基甲?；?-乙基)-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(20．1)在冷卻條件下向506mg(1mmol)的(19．1)在4ml無水四氫呋喃中形成的溶液內(nèi)加入135mg(1mmol)HOBt，206mg(1．1mmol)DCCI并攪拌混合物30分鐘。隨后將此溶液添加到136mg(1mmol)的1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基-胺鹽酸鹽和112mg叔丁醇鉀在DMF中形成的溶液內(nèi)并將混合物在室溫攪拌1小時。真空除去溶劑和殘余物用乙醚研磨。在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=9／1／0．1／0．1進行色層分離，濃縮產(chǎn)物部分和凍干后得到90mg(15％)和(20．1)。20b)(2S)-芐氧羰氨基-3-〔2-(2，5-二氧代-4-(2-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基-氨基甲酰基)-乙基)-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(20．2)將80mg(0．136mmol)的(20．1)在10ml95％的三氟乙酸中形成的溶液于室溫下攪拌20分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶于水中和凍干。得到70mg(97％)的(20．2)，為無色固體。ES(+)-MS532(M+H)+實施例214-〔(4R，S)-(4-((1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-甲基)-苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-2-芐氧羰氨基-丁酸(21．7)按下列反應(yīng)步驟進行合成21a)2-芐氧羰氨基-4-〔(4R，S)-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕丁酸(21．2)向1．07g(5mmol)的(21．1)(合成參見WO95／14008)、1．3g(5mmol)三苯膦和1．7g(5mmol)的(21．10)在20ml無水四氫呋喃中形成的溶液內(nèi)加入870mg(0．5mmol)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)在無水四氫呋喃中形成的溶液。室溫攪拌16小時后真空除去溶劑，殘余物吸收到乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用10％的檸檬酸溶液和飽和NaHCO3溶液洗滌和在Na2SO4上干燥。過濾后真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／叔丁基甲基醚=1／1進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮后得到1．2g(44％)的(21．2)。21b)4-〔(4R，S)-(4-氨基甲基-苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-2-芐氧羰氨基-丁酸苯甲酯-乙酸鹽(21．3)。將1．2g(2．22mmol)的(21．2)在乙酸中形成的溶液用150mg氧化鉑氫化。氫氣吸收一結(jié)束(約3小時后)，就濾出催化劑，濃縮濾液，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=6／1／0．1／0．1進行凈化。產(chǎn)物部分濃縮后得到450mg(34％)的(21．3)。21c)2-芐氧羰氨基-4-〔(4R，S)-甲基-4-(4-(3-(2-硝基苯)-硫脲-甲基)-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕丁酸苯甲酸(21．4)向410mg(0．75mmol)的(21．3)在5mlDMF中形成的溶液內(nèi)加入135mg(0．75mmol)2-硝苯基異硫氰酸酯和0．13m二異丙基乙胺(DIPEA)。室溫攪拌16小時后真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用叔丁基甲基醚進行色層分離。得到380mg(70％)的(21．4)。21d)4-〔(4R，S)-(4-(3-(2-氨基苯基)-硫脲-甲基)-苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-2-芐氧羰氨基-丁酸苯甲酯(21．5)向360mg(0．49mmol)的(21．4)在5ml甲醇中形成的溶液內(nèi)加入650mSnCl2×2H2O(2．9mmol)和3滴乙酸，室溫下攪拌混合物16小時。真空除去溶劑后殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇=20／1進行色層分離。得到280mg(82％)的(21．5)。21e)4-〔(4R，S)-(4-((1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-甲基)-苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-2-芐氧羰氨基-丁酸苯甲酯(21．6)將270mg(0．38mmol)的(21．5)、173mg(0．8mmol)氧化汞和3mg硫在10ml乙醇中的混合物回流加熱12小時。過濾和真空除去溶劑后得到180mg的(21．6，粗產(chǎn)物)，為紅棕色漿液，可直接轉(zhuǎn)化成(21．7)。21f)4-〔(4R，S)-(4-((1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-甲基)-苯基)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-2-芐氧羰氨基-丁酸(21．7)向180mg(約0．27mmol)的(21．6，粗產(chǎn)物)在4ml二噁烷中形成的溶液內(nèi)加入1MLiOH溶液，室溫下攪拌混合物過夜。真空除去大部分二噁烷，含水的殘余物用檸檬酸調(diào)至pH5，水相用乙酸乙酯萃取。在Na2SO4上干燥，過濾和真空濃縮濾液后殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇／乙酸／水=6／1／0．1／0．1進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮和凍干后得到107mg(49％，由(21．5)出發(fā))的(21．7)，為無色固體。ES(+)-MS571(M+H)+21g)2-芐氧羰氨基-4-羥基-丁酸苯甲酯(21．10)的合成按下列反應(yīng)步驟進行合成在乙醇中將10g(42mmol)的(21．8)在420ml0．1M的NaOH中形成的懸浮液于室溫攪拌16小時。濃縮反應(yīng)溶液，殘余物與甲苯混合和真空除去溶劑。添加130mlDMF和9．34g(54．6mmol)的苯甲基溴并于室溫攪拌4天。添加2．1升1M的NaHCO3溶液并用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯相用1M的NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌和用MgSO4干燥。過濾后真空除去溶劑和殘余物在硅膠上用二氯甲烷／乙腈=20／1-20／6進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分和用乙醚／已烷對殘余物結(jié)晶。得到5．4g(38％)的(21．10)，為無色結(jié)晶體。實施例223-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(2-氯-芐氧羰氨基)-丙酸(22．4)按下列反應(yīng)步驟進行合成22a)3-〔2-((4S)-(3-(1-叔丁氧羰基-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基)-丙酸(22．1)向551mg(1mmol)的(5．5)在4ml二噁烷／水=1／1中形成的溶液內(nèi)加入168mg(2mmol)NaHCO3和437mg(2mmol)二碳酸氫叔丁酯，室溫下攪拌混合物16小時。真空除去溶劑，殘余物吸收到乙酸乙酯中，用2％的檸檬酸溶液和飽和NaCl溶液洗滌乙酸乙酯相并在MgSO4上干燥。過濾后真空除去溶劑得到614mg(94％)的(22．1)，為無色結(jié)晶體。22b)(2S)-氨基-3-〔2-((4S)-(3-(1-叔丁氧羰基-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(22．2)將60mg(0．92mmol)的(22．1)在甲醇中形成的溶液用氫氧化鈀氫化。濾出催化劑，濃縮濾液和殘余物與甲苯旋轉(zhuǎn)2次并隨后在高真空下干燥。得到385mg(81％)的(22．2)。22c)3-〔2-((4S)-(3-(1-叔丁氧羰基-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(2-氯-芐氧羰氨基)-丙酸(22．3)在0℃向61．7mg(0．12mmol)的(22．2)在2．5mlDMF中形成的溶液內(nèi)先后加入0．017ml二異丙基乙胺和28．4mg(0．1mmol)的N-(2-氯芐氧羰氧基)琥珀酰亞胺溶液，室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時。真空除去溶劑，將殘余物分布于乙酸乙酯和2％的檸檬酸之間。分開各相，有機相在MgSO4上干燥。過濾，真空濃縮濾液和用乙醚對殘余物結(jié)晶，得到36．5mg(45％)的(22．3)，為無色結(jié)晶體。22d)3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(2-氯-芐氧羰氨基)-丙酸(22．4)將36．5mg的(22．3)在3ml95％的三氟乙酸中形成的溶液于室溫下攪拌1小時。真空除去三氟乙酸，殘余物與甲苯旋轉(zhuǎn)2次。殘余物溶于甲醇中和(22．4)用乙醚沉淀。離心后殘余物吸收到稀的乙酸中并凍干。得到24mg(77％)的(22．4)，為無色固體。ES(+)-MS586(M+H)+實施例23-33按下列反應(yīng)步驟進行(23)-(33)的制備(合成敘述參見實施例33)實施例233-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(3，4-二甲氧基-芐氧羰氨基)-丙酸(23)ES(+)-MS612(M+1)+實施例243-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(3，4-亞甲基二氧基-芐氧羰基)-丙酸(24)ES(+)-MS624(M+1)+實施例253-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(4-氯-芐氧羰氨基)-丙酸(25)ES(+)-MS586(M+1)+實施例263-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(4-叔丁基-芐氧羰氨基)-丙酸(26)ES(+)-MS608(M+1)+實施例273-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(3-氯-芐氧羰氨基)-丙酸(27)ES(+)-MS586(M+1)+實施例293-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(4-三氟甲基-芐氧羰氨基)-丙酸(29)ES(+)-MS620(M+1)+實施例303-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(4-苯基-芐氧羰氨基)-丙酸(30)ES(+)-MS628(M+1)+實施例313-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(萘-1-基-甲氧羰氨基)-丙酸(31)ES(+)-MS602(M+1)+實施例323-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)(萘2-基-甲氧羰氨基)-丙酸(32)ES(+)-MS602(M+1)+實施例33(2S)-(苯并呋喃-3-基-甲氧羰氨基)3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(33)ES(+)-MS592(M+1)+a)氯甲酸酯(23．2)-(33．2)的制備按下列一般生產(chǎn)步驟進行合成在0℃向2．2當量碳酸雙三氯甲基酯在無水二氯甲烷中形成的溶液內(nèi)滴加6當量相應(yīng)的醇(HO-R)和6當量吡啶在無水二氯甲烷中形成的溶液。接著室溫下攪拌混合物2小時，真空除去溶劑，殘余物吸收到乙酸乙酯或醚中，室溫放置30分鐘并濾出可能生成的沉淀。真空除去溶劑后殘余物在高度真空下干燥并直接用于合成(23．1)-(33．1)。b)化合物(23．1)-(33．1)的制備按下列一般生產(chǎn)步驟進行合成在0℃向1當量N-羥基琥珀酰亞胺在THF中形成的溶液內(nèi)加入1當量相應(yīng)的氯甲酸酯(23．2)-(33．2)和1當量二異丙基乙胺(DIPEA)。在0℃和室溫下分別攪拌30分鐘和45分鐘，將此溶液加到1當量(22．2)在DMF中形成的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌混合物直至反應(yīng)結(jié)束和真空除去溶劑。殘余物吸收到乙酸乙酯中和乙酸乙酯相用檸檬酸水溶液(pH3)和飽和NaCl水溶液洗滌2次。Na2SO4上干燥，過濾和真空除去溶劑后殘余物在硅膠上進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮后得到化合物(23．1)-(33．1)。c)化合物(23)-(33)的制備如在由(22．3)制備(22．4)時所述一樣，通過用95％的三氟乙酸分離掉叔丁氧羰基由(23．1)-(33．1)制備(23)-(33)。實施例343-〔8-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙?；?-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺〔4，5〕癸-3-基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸(34．12)按下列反應(yīng)步驟進行合成34a)2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺〔4，5〕癸烷-8-羧酸-叔丁酯(34．2)向5g(25．1mmol)N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(34．1)和24．01g(250mmol)碳酸銨在80mlEtOH／水=1／1中形成的溶液內(nèi)加入2．12g(32．6mmol)氰化鉀，在60℃攪拌混合物5小時。接著加入6NHCl，調(diào)pH值到6．3并在60℃再攪拌5小時。吸濾沉淀物和在高真空下干燥，得到3．43g的(34．2)，為無色固體。用二氯甲烷萃取濾液，在硫酸鈉上干燥有機相，過濾和真空除去溶劑后又得到1．0g的(34．2)。(34．2)的總收率4．43g(66％)，無色固體。34b)N-三苯甲游基-L-絲氨酸甲酯(34．3)在0℃向6g(38．56mmol)的L-絲氨酸甲酯-鹽酸鹽和7．8g(77．12mmol)三乙胺在無水THF中形成的溶液內(nèi)加入10．75g(38．56mmol)三苯甲基氯的溶液，0℃和室溫下分別攪拌溶液4小時和2天。真空除去溶劑，殘余物分布于二氯甲烷和10％的檸檬酸水溶液之間。分開兩相，有機相用水洗滌和在Na2SO4上干燥。過濾后真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用庚烷／乙酸乙酯=6／4進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮后得到8g(58％)的(34．3)。34c)3-〔2-甲氧羰基-(2S)-(三苯甲游基-氨基)-乙基〕-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺〔4．5〕癸烷-8-羧酸叔丁酯(34．4)向3．72g(10．3mmol)的(34．3)和3．5g(13．34mmol)的三苯膦在20ml無水THF中形成的溶液內(nèi)加入3．6g(13．37mmol)的(34．2)在15ml無水THF中形成的溶液。將2．11ml(13．37mmol)偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)加入此溶液中并在室溫攪拌此混合物直到反應(yīng)結(jié)束。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用庚烷／乙酸乙酯進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮后得到6g(95％)的(34．4)。34d)3-((2S)-氨基-2-甲氧羰基-乙基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺〔4．5〕癸烷-8-羧酸叔丁酯(34．5)將4．6g(7．5mmol)的(34．4)在180ml二氯甲烷／甲醇／三氟乙酸=95．5／3／1．5中形成的溶液室溫下攪拌10分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠上進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮后得到3．14g(87％)的(34．5)。34e)3-((2S)-芐氧羰氨基-2-甲氧羰基-乙基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺〔4．5〕癸烷-8-羧酸叔丁酯(34．6)向3．14g(8．48mmol)的(34．5)和2．11g(8．48mmol)的N-芐氧羰氧基琥珀酰亞胺在80ml無水DMF中形成的溶液內(nèi)加入2．08g(16．1mmol)位于25ml無水DMF中的二異丙基乙胺，室溫下攪拌混合物3小時。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用庚烷／乙酸乙酯=6／4進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮后得到(34．6)。34f)(2S)-芐氧羰氨基-3-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺〔4．5〕癸-3-基)丙酸甲酯-鹽酸鹽(34．7)將4．7g(9．3mmol)的(34．6)在100ml90％的三氟乙酸中形成的溶液于室溫下攪拌45分鐘。真空除去三氟乙酸，殘余物在SephadexLH20上用水／丁醇／乙酸=43／4．3／3．5進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮和凍干。加入1N的HCl并重新凍干后得到1．99g(53％，由(34．5)出發(fā))的(34．7)，為無色固體。34g)3-〔8-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙?；?-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺〔4．5〕癸-3-基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸甲酯(34．11)如在實施例15中由(15．2)合成(15．3)時所述一樣，通過(34．7)與(34．10)的偶合進行(34．11)的合成。34h)3-〔8-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙?；?-2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺〔4．5〕癸-3-基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸(34．12)如在實施例3中由(3．10)合成(3．11)時所述一樣，通過(34．11)酯的離解來進行(34．12)的合成。ES(+)-MS578(M+H)+34i)(34．10)的合成3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)丙酸(34．10)按下述反應(yīng)流程制備(34．10)a)3-〔3-(2-硝苯基)-硫脲〕丙酸(34．8)向5g(27．75mmol)2-硝苯基異硫氰酸酯和2．5g(27．75mmol)b-丙氨酸在80mlDMF中形成的溶液內(nèi)加入3．8ml(27．75mmol)三乙胺并攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。真空除去溶劑，殘余物分布于乙酸乙酯和KHSO4／K2SO4溶液之間。分開各相，有機相在Na2SO4上干燥。過濾后真空除去溶劑，殘余物在硅膠上進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮后得到5．2g(71％)的(34．8)。b)3-〔3-(2-氨苯基)-硫脲〕丙酸(34．9)5．3g(19．7mmol)的(34．8)在410ml氨飽和的EtOH中于室溫下3小時用6．44g10％Pd／C進行氫化。濾出催化劑、真空濃縮濾液，殘余物〔1．9g(34．9)，粗產(chǎn)物〕直接用于合成(34．10)。c)3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)丙酸(34．10)由(34．9)、3．44g(14．79mmol)氧化汞和50mg硫在40ml乙醇中形成的混合物回流加熱5小時。過濾后濃縮濾液，殘余物與6N的HCl加熱1小時到回流并隨后凍干。得到部分1的(34．9)。濾渣多次與水共煮，凍干合并的水相。得到部分2的(34．9)。合并部分1和部分2并在SephadexLH20上用水／丁醇／乙酸=43／4．3／3．5進行色層分離。濃縮產(chǎn)物部分并凍干。得到340mg(8％，由(34．8)出發(fā))的(34．10)，為無色固體。實施例353-〔2-(4-(E或Z)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-亞丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸(E-35．8)或(Z-35．8)按下列反應(yīng)步驟進行合成35a)3-氨基-3-(二甲氧基-磷?；?丙酸甲酯(35．2)10g(30．19mmol)Z-膦?；拾彼崛柞?35．1)在300ml甲醇中經(jīng)10％Pd／C氫化。1小時后濾出催化劑，真空濃縮濾液。得到4．6g的(35．2)粗產(chǎn)物，可直接用于合成(35．3)。35b)3-(二甲氧基-磷?；?-3-(3-乙氧羰甲基-脲)-丙酯甲酯(35．3)向(35．2)在20mlDMF中形成溶液內(nèi)加入2．62ml(23．4mmol)異氰酸根合乙酸乙酯。室溫下16小時后再添加0．262ml(2．34mmol)異氰酸根合乙酸乙酯，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物2小時。真空除去溶劑，殘余物分布于二氯甲烷和KHSO4／K2SO4溶液之間。分開各相并用水洗滌有機相。在Na2SO4上干燥有機相，過濾并真空濃縮濾液后得到6．2g(63％，由(35．1)出發(fā))的(35．3)。35c)〔4(E或Z)-(3-叔丁氧羰氨基-亞丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸乙酯(E-35．4)或(Z-35．4)向451mg(18．8mmol)鈉在無水EtOH中形成的溶液內(nèi)加入5．8g(17．84mmol)的(35．3)在30ml無水EtOH中形成的溶液。向此溶液中加入(35．9)的溶液。((35．9)是按照O．P．Goel等人的有機合成(Org．Synth．)1988，67，69由b-丙氨酸制備)。室溫下攪拌3小時后真空除去溶劑和殘余物分布于水和乙醚之間。分開兩相和在Na2SO4上干燥有機相。過濾后殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇=99／1進行色層分離。得到2．25g的(E-或Z-35．4)和1．95g的(Z-或E-35．4)?？偸章?．2g(69％)的(35．4)。35d)〔4(E或Z)-(3-氨基-亞丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸乙酯-三氟乙酸鹽(E-35．5)或(Z-35．5)將2．25g(6．6mmol)的(Z-或E-35．4)在25ml90％的三氟乙酸中形成的溶液于室溫下攪拌1小時。真空除去三氟乙酸，殘余物用水稀釋和凍干。得到2．2g(94％)的(Z-或E-35．5)。類似地，由1．95g(5．71mmol)的(E-或Z-35．4)可得到1．95g(97％)的(E-或Z-35．5)。35e)〔4-(E或Z)-(3-異硫氰酸根合-亞丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸乙酯(E-35．6)或(Z-35．6)如在實施例11中由(11．1)合成(11．2)時所述一樣，由(E-35．5)或(Z-35．5)進行(E-35．6)或(Z-35．6)合成。35f)〔4(E或Z)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-亞丙基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基〕-乙酸鹽酸鹽(E-35．7)或(Z-35．7)如在實施例15中由(11．2)合成(15．2)時所述一樣，由(E-35．6)或(Z-35．6)進行(E-35．7)或(Z-35．7)的合成。35g)3-〔2-(4(E或Z)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)亞丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸(E-35．8)或(Z-35．8)如在實施例15中由(15．2)合成(15．3)時所述一樣，由(E-35．7)或(Z-35．7)進行(E-35．8)或(Z-35．8)的合成。(E-35．8)或(Z-35．8)ES(+)-MS550(M+H)+實施例363-〔2-(4(Z或E)-〔3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-亞丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-芐氧羰氨基-丙酸(Z-36)或(E-36)如在實施例35中所述一樣，進行(Z-36)或(E-36)的合成，其中(35．2)是與異硫氰酸根合乙酸甲酯反應(yīng)而不是當異氰酸根合乙酸乙酯反應(yīng)，進一步的合成類似于實施例35。(Z-36)或(E-36)ES(+)-MS566(M+H)+實施例373-(4-E／Z-(4-胍基羰亞芐基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-芐氧羰基丙氨酸(E／Z-37．5)按下列反應(yīng)步驟進行合成37a)2-異氰酸根合-Z-丙氨酸叔丁酯(37．1)將2．94g(10mmol)的Z-Dap-O-t-Bu(1．6)在80ml二氯甲烷中形成的溶液和80ml飽和碳酸氫鈉溶液在冰浴中劇烈攪拌條件下冷卻到約0℃。調(diào)整攪拌過程和分開各相后將10．4ml1．93M的碳酰氯的甲苯溶液迅速移入有機相中，重新在有效攪拌和外部冷卻下完全反應(yīng)。繼續(xù)10分鐘后分開各相，水相每次用40ml二氯甲烷再萃取2次。合并的有機萃取物用無水MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。得到約3．0g無色油狀物，無需進一步凈化可直接用于合成(37．2)。37b)N’-(二甲氧基-磷?；?-(甲氧羰基)-甲基-脲基-N-(2S)-芐氧羰氨基-3-丙酸叔丁酯(37．2)在氬氣保護氣氛下將由37a)得到的(37．1)溶于約30ml二氯甲烷中和攪拌下室溫添加1．97g溶于約50ml二氯甲烷中的(35．2)。約2小時后反應(yīng)結(jié)束。溶液先后用100ml2N的硫酸氫鉀溶液和100ml水洗滌，有機相用無水MgSO4干燥并過濾。真空除去溶劑后剩余約4．6g純(37．2)，(89％)。37c)E-或Z-3-(4-(4-甲氧羰基-亞芐基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2-N-芐氧羰氨基-丙酸叔丁酯(37．3)1．55g(3mmol)的(37．2)溶于約8ml甲醇中并和0．6ml(約3．3mmol)30％甲醇鈉的甲醇溶液混合。緩慢滴加8ml甲醇溶液(氬保護氣和室溫攪拌下)，溶液中含有0．59g(3．6mmol)4-甲?；郊姿峒柞?。約1小時后結(jié)束反應(yīng)。真空濃縮溶液，吸收到乙酸乙酯中，水洗，干燥，過濾并濃縮。得到1．6g(37．3)的E／Z混合物。用乙酸乙酯／正庚烷(2∶1)作洗脫液和硅膠作載體材料進行色層分離，分開非對映異構(gòu)體得到0．85g(Z-37．3)和0．7g(E-37．3)。37d)E-或Z-3-(4-(4-胍基羰基亞芐基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-芐氧羰氨基-丙酸叔丁酯(E-或Z-37．4)將0．262g(0．5mmol)的(Z-37．3)溶于5ml無水四氫呋喃，加入0．148g(2．5mmol)胍并回流加熱混合物20小時。真空除去溶劑后殘余物在硅膠上用甲醇／二氯甲烷(1∶10)進行色層分離。得到0．05g的(Z-37．4)。類似地，使(E-37．3)反應(yīng)，其中用作溶劑的是1，2-二甲氧基乙烷。得到0．12g(E-37．4)。37e)E-或Z-3-(4-(4-胍基羰基亞芐基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-芐氧羰氨基-丙酸-三氟乙酸鹽(E-或Z-37．5)0．12g(E-37．4)溶于冰冷的90％的三氟乙酸(約10ml)中并在氬保護氣下室溫攪拌1．5小時。真空除去溶劑后殘余物在RP18上用甲醇／水進行色層分離。產(chǎn)物部分濃縮后得到0．06g(E-37．5)。類似地，由0．05g(Z-37．4)得到0．02g(Z-37．5)。實施例383-(4-E／Z-(4-(3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)-氨基羰基亞芐基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-芐氧羰基-丙氨酸(E／Z-38．4)按下列反應(yīng)步驟進行合成38a)E-或Z-3-(4-((2-苯基硫)-乙氧羰基亞芐基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-芐氧羰氨基-丙酸叔丁酯(E-或Z-38．1)類似于37c)的反應(yīng)，由0．259g(0．5mmol)的(37．2)、0．172g4-甲酰基苯甲酸-(2-苯基硫)乙酯(0．6mmol)得到了0．157g的(Z-38．1)和0．153g(E-38．1)(總收率約91％)，它們可通過色層分離單個分開。38b)E-或Z-3-(4-(羧基亞芐基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2-N-芐氧羰氨基-丙酸叔丁酯(E-或Z-38．2)將0．155g(0．24mmol)的(Z-28．1)溶于5ml無水二氯甲烷中并和0．098g(0．4mmol)65％的間氯過苯甲酸混合。1．5小時后反應(yīng)結(jié)束。先后用亞硫酸氫鈉(約10％)和水洗滌二氯甲烷溶液。用MgSO4干燥，過濾和除去溶劑后剩余0．15g苯基磺?；一?，無需進一步處理就可加到8ml二噁烷，1．4ml甲醇和0．19ml1N的NaOH的混合物中。16小時后真空除去溶劑，殘余物在硅膠上用二氯甲烷／甲醇(95∶5)進行色層分離。收率0．033g(Z-38．2)。類似地可由0．157g(E-38．1)(0．24mmol)可得到0．051g(E-38．2)。38c)3-(4-E／Z-(4-(3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)-氨基羰基亞芐基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-芐氧羰氨基-丙酸叔丁脂(E／Z-38．3)類似于合成11．6的步驟(步驟11f)，在二異丙基乙胺存在下將0．05g(E-38．2)(0．1mmol)和0．01g(0．1mmol)2-氨基-3，4，5，6-四氫嘧啶與位于二甲基甲酰胺中的等當量的TOTU(0．033g)進行反應(yīng)。常規(guī)處理后得到0．06g(E-38．3)，無需進一步凈化就可反應(yīng)。以同樣的方式，由0．03g的(Z-38．2)可得到0．025g(Z-38．3)粗產(chǎn)物。38d)3-(4E／Z-(4-(3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)-氨基羰基亞芐基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-芐氧基羰基氨基-丙酸(E／Z-38．4)將0．055g(E-38．3)在2ml90％的三氟醋酸中在冰冷卻下攪拌2小時。在真空中去掉溶劑和將殘留物冰凍干燥得到0．02g(E-38．4)。類似的由0．02g(Z-38．3)得到0．012g(Z-38．4)。通過按本發(fā)明的化合物對骨吸收的抑制作用可以例如借助一個破骨細胞-吸收-試驗(“PITASSAY”)例如類似WO95／32710來確定。試驗方法敘述如下，根據(jù)這種方法可以確定本發(fā)明的化合物對于玻連蛋白受體αvβ3的拮抗作用。試驗方法1人玻連蛋白(Vn)結(jié)合在人玻連蛋白受體(VnR)αvβ3上的抑制作用ELISA-Test(enzymelinkedimmunosorbentassay)酶聯(lián)免疫吸附試驗，酶標法。(試驗方法1在列出試驗結(jié)果時用Vn／VnR)縮寫。1．人玻連蛋白的提純?nèi)说牟＿B蛋白由人的血漿分離出和通過親合色譜法按照Yatohyo等，細胞結(jié)構(gòu)和功能(CellStructureandFunction)，1988，23，281-292的方法提純。2．人玻連蛋白受體(αvβ3)的提純?nèi)说牟＿B蛋白受體是由人的胎盤按照Pytela等，MethodsEnzymol．1987，144，475的方法得到。人的玻連蛋白受體αvβ3也可以由一些細胞譜系(例如由293細胞，人胚胎的腎細胞譜系)得到，該細胞譜系是與玻連蛋白受體的兩個亞單元αv和β3的DNA序列共同轉(zhuǎn)移的(cotransfizieren)。亞單元用辛基苷提取和隨后通過伴刀豆球蛋白，肝素-瓊脂糖(凝膠)和S-300色層分析。3．單克隆抗體對于玻連蛋白受體β3亞單元特異的小鼠單克隆抗體按照Newman等，Blood，1985，227-232的方法，或按照相似的方法制備。家兔Fab2抗小鼠Fc在辣根過氧化物酶的結(jié)合物(抗小鼠FcHRP)由PelFreeze(目錄號715305-1)得到。4．酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試驗將NuncMaxisorb96孔微量滴定板用人的玻連蛋白(0．002mg／ml，0．05ml／孔)在PBS中(用磷酸鹽緩沖的生理鹽水)的溶液涂在上面在4℃過夜。反應(yīng)板用PBS／0．05％吐溫20洗滌2次和通過孵育(60分鐘)用牛血清蛋白(BSA，0．5％RIA質(zhì)量等級或更好的)在Tris-HCl(50mM)，NaCl(100mM)，MgCl2(1mM)，CaCl2(1mM)，MnCl2(1mM)，pH7中封閉。制備已知抑制劑和測驗物質(zhì)的溶液在測定緩沖劑〔BSA(0．5％，RIA-質(zhì)量等級或更好的)在Tris-HCl(50mM／l)，NaCl(100mM)，MgCl(1mM)，CaCl2(1mM)，MnCl2(1mM)，pH7〕中的濃度為2×10-12-2×10-6Mol／l。將封閉的反應(yīng)板倒空，和每孔中加入0．025ml這種溶液，其中含有所述濃度(2×10-12至2×10-6)的或者是已知的抑制劑或者是測驗物質(zhì)。將0．025ml的在測驗緩沖劑中的玻連受體受體溶液(0．03mg／ml)加入反應(yīng)板的每個孔中并將反應(yīng)板在振動器上在室溫下孵育60-180分鐘。在此時間內(nèi)制備對于玻連蛋白受體的β3次級單元特異的在測定緩沖劑(0．015mg／ml)中的小鼠單克隆抗體溶液(6ml／反應(yīng)板)。向這個溶液加入第二家兔抗體(0．001ml原液／6ml小鼠單克隆抗-β3-抗體溶液)，這個抗體是一個抗小鼠FcHRP抗體結(jié)合物，將這個由小鼠抗-β3抗體和家兔抗小鼠FcHRP抗體結(jié)合物的混合物在受體-抑制劑的孵育時間內(nèi)孵育。將測驗板用含有0．05％Tween-20的PBS-溶液洗滌4次，向反應(yīng)板的每一個孔加入抗體混合物0．05ml／孔并孵育60-180分鐘。反應(yīng)板用PBS／0．05％Tween20洗滌4次和隨后用含有0．67mg／ml的鄰苯二胺和0．012％的H2O2的PBS-溶液0．05ml／孔使之顯色?；蛘呖梢允菍⑧彵蕉芳尤牒蠳a3PO4(50mM)和檸檬酸(0．22mM)的緩沖液(pH5)中。顯色是用1NH2SO4(0．005ml／孔)中止。每個孔的吸收比色用492-405nm測量和將數(shù)據(jù)按照標準方法評價。試驗方法2Kistrin結(jié)合在人玻連蛋白受體(VnR)αvβ3的抑制作用；酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試驗(試驗方法2在列出試驗結(jié)果時用Kistrin／VnR縮寫)1．Kistrin的提純蝮蛇毒素是按照Dennis等的方法，如在Proc．Natl．Acad．Sci．USA1989，87，2471-2475和ProteinsStructure，F(xiàn)unctionandGenentics1993，15，312-321，所描述被提純。2．人玻連蛋白受體(αvβ3)的提純參看試驗方法1。權(quán)利要求1．式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的鹽，其中W是R1-A-B-D-C(R16)，R1-A-B-D-C(R16)=C，雜原子，可以是飽和的或一次或多次不飽和的，和可以是被來自R16的1-3個取代基取代或者是一次或兩次被雙重結(jié)合的O或S所取代；Y是C=O，C=S或-CH2-；Z是N(R0)，O，S或-CH2-；A是直接的鍵，(C1-C8)-烷烴二基，-NR2-N=CR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-，-NR2-C(S)-NR2-，-NR2-C(S)-O-，-NR2-C(S)-S-，-NR2-S(O)n-NR2-，-NR2-S(O)n-O-，-NR2-S(O)n-，(C3-C12)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-(C5-C14)-亞芳基-C(O)-NR2，-O-，-S(O)n-，(C5-C14)-亞芳基-，-CO-，(C5-C14)-亞芳基-CO-，-NR2，-SO2-NR2，-O-C(O)-，-C(O)O-，-N=CR2-，-R2C=N-，-CR2=CR3-，-(C5-C14)-亞芳基-S(O)n-，它們分別可以通過NR2和／或一次或兩次通過(C1-C8)-烷烴二基取代；B是直接的鍵，(C1-C8)-烷烴二基，(C5-C10)-亞芳基、(C3-C8)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-，-C(O)-，NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-NR2，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-NR2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-O-，-S-，-CR2=CR3-，或者是一個5元或6元的飽和或不飽和環(huán)的二價殘基，該環(huán)含有1或2個氮原子和可以是一次或兩次通過(C1-C6)-烷基或雙重結(jié)合的氧或硫所取代；D是直接的鍵，(C1-C8)-烷烴二基，(C5-C10)-亞芳基、-O-，-NR2-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-CS-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-S-，-CR2=CR3-，-C≡C-，-NR2-N=CR2-，-N=CR2，-R2C=N-，-CH(OH)-，它們分別可一次或兩次通過(C1-C8)-烷烴二基，-CR2=CR3-或(C5-C6)-亞芳基取代；E是直接的鍵，(C1-C6)-烷烴二基，(C2-C6)-鏈烯烴二基，(C2-C6)-炔烴二基，亞苯基，亞苯基-(C1-C3)-烷烴二基，(C1-C3)-烷烴二基-亞苯基；F是如D所定義的；L是C(R16)或N；R0是H，(C1-C8)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次取代，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷基-C(O)-，(C3-C12)-環(huán)烷基-C(O)-，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基-C(O)-，(C5-C14)-芳基-C(O)-oder(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-C(O)-，在此烷基可以是通過氟一次或多次取代；R1是R2-C(=NR2)NR2，R2R3N-C(=NR2)-，R2R3N-C-(=NR2)-NR2，或者是一個4-14元的單環(huán)或多環(huán)的芳香的或不是芳香的環(huán)體系，它必要時可含有來自N，O和S系列的1-4個雜原子和必要時可一次或多次被來自R12，R13，R14和R15系列中的取代基所取代；R2，R3是相互獨立的H，(C1-C10)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次取代，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C14)-芳基-R9，R8R8NR9，HO-(C1-C8)烷基-NR8R9，R8R8NC(O)R9，R8C(O)NR8R9，R8C(O)R9，R8R8N-C(=NR8)-，R8R8N-C(=NR8)-NR8-或(C1-C18)-烷羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基；R4，R5，R6，R7是相互獨立的H，氟，OH，(C1-C8)-烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，或R8OR9，R8SR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C14)-芳基-R9，R8N(R2)R9，R8R8NR9，R8N(R2)C(O)OR9，R8S(O)nN(R2)R9，R8OC(O)N(R2)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8N(R2)C(O)N(R2)R9，R8N(R2)S(O)nN(R2)R9，R8S(O)nR9，R8SC(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8N(R2)S(O)nR9；R8是氫，(C1-C8)-烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可通過氟一次或多次取代；R9是直接的鍵或(C1-C8)-烷烴二基；R10是C(O)R11，C(S)R11，S(O)nR11，P(O)nR11，或者是一個4至8元，飽和或不飽和的雜環(huán)，它含有來自N，O，S系列中的1，2，3或4個雜原子；R11是OH，(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳氧基，(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，單或二-(C1-C8-烷基)-氨基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基，(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基或(C5-C14)-芳氨基或L-或D-氨基酸；R12，R13，R14，R15是相互獨立的H，(C1-C10)-烷基，它必要時是由氟一次或多次取代，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8R8NR9，R8-(C5-C14)-芳基-R9，HO-(C1-C8)-烷基-N(R2)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R2R3N-C(=NR2)-NR2-，R2R3N-C(=NR2)，=O，=S；其中來自R12-R15的兩個鄰近取代基可以一起另外是-OCH2O-，-OCH2CH2O-，-OC(CH3)2O-；R16是H，(C1-C10)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次被取代，(C3-C12)-環(huán)烷基，(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C2-C20)-鏈烯基，(C2-C10)-鏈炔基；m是1，2，3，4，5或6；n是1或2；p，q是相互獨立的0或1；在此下面這些化合物除外，在這些化合物中R1-A-B-D-C(R16)或R1-A-B-D-C(R16)=C是等于R1-K-C(R16)或R1-K-CH=C(R16=H)，在這里R1是X-NH-C(=NH)-(CH2)p，X1-NH-(CH2)p或4-咪唑基-CH2-，其中p是0至3的整數(shù)，X是氫，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷羰基，(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C6-C14)-芳羰基，(C6-C14)-芳氧羰基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基，羥基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，或者是氨基，其中芳基在X中是純的、必要時是一次或多次被取代的碳環(huán)，X1是(C4-C14)-芳基羰基，(C4-C14)芳氧基羰基，(C4-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C4-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或R′-NH-C(=N-R”)，其中R’和R”是相互獨立的具有X的含義和其中芳基在X′中是純的、必要時是一次或多次被取代的碳環(huán)。K是(C1-C6)-烷烴二基，(C3-C7)-環(huán)烷烴二基，亞苯基，亞苯基-(C1-C6)-烷烴二基，(C1-C6)-烷烴二基-亞苯基，亞苯基-(C2-C6)-鏈烯烴二基或者是一個5元或6元飽和或不飽和環(huán)的二價殘基，它含有1或2個氮原子和是一次或兩次通過(C1-C6)-烷基或雙重結(jié)合的氧或硫取代。2．按權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的鹽是，其中W是R1-A-B-D-C(R16)，R1-A-B-D-C(R16)=C，在此環(huán)體系可以含有來自N，O系列中的1或2個雜原子，可以是飽和的或一次不飽和的和可以是被來自R16的1或2個取代基取代；Y是C=O，C=S，或-CH2-；Z是N(R0)，O或-CH2-；A是直接的鍵，(C1-C6)-烷烴二基，-NR2-N=CR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-，-NR2-C(S)-NR2-，-NR2-C(S)-O-，-NR2-C(S)-S-，-NR2-S(O)n-NR2-，-NR2-S(O)n-O-，-NR2-S(O)n-，(C3-C8)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-(C5-C12)-Arylen-C(O)-NR2-，-O-，-S(O)n-，-(C5-C12)-亞芳基-，-CO-，-(C5-C12)-亞芳基-CO-，-NR2-，-SO2-NR2，-C(O)O-，-O-C(O)-，-N=CR2-，-R2C=N-，-CR2=CR3-，-(C5-C12)-亞芳基-S(O)n-，它們分別可以通過NR2和／或一次或兩次通過(C1-C8)-烷烴二基取代；B是直接的鍵，(C1-C6)-烷烴二基，(C5-C8)-亞芳基，(C3-C8)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-，-C(O)-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-NR2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-O-，-CR2=CR3-，它們分別可以一次或兩次通過(C1-C6)-烷烴二基取代；D是直接的鍵，(C1-C8)-烷烴二基，(C5-C8)-亞芳基，-O-，-NR2，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-CS-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-S-，-CR2=CR3-，-C≡C-，-NR2-N=CR2-，-N=CR2-，-R2C=N-，它們分別可以一次或兩次通過(C1-C6)-烷烴二基，-CR2=CR3-或(C5-C6)-亞芳基取代；E是直接的鍵，(C1-C4)-烷烴二基，(C2-C4)-烯烴二基，(C2-C4)炔烴二基，亞苯基，亞苯基-(C1-C2)-烷烴二基，(C1-C2)-烷烴二基-亞苯基；F是如D所定義的；L是C(R16)或N；R0是H，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C1-C8)-烷基-C(O)，(C3-C8)-環(huán)烷基1-C(O)，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基-C(O)，(C5-C12)-芳基-C(O)，(C5-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基-C(O)，其中烷基可以是通過氟一次或多次被取代；R1是R2-C(=NR2)NR3-，R2R3N-C(=NR2)-，R2R3N-C(=NR2)-NR2，或者是一個4-10元的單環(huán)或多環(huán)的芳香的或非芳香的環(huán)體系，它必要時可含有來自N，O和S系列中的1-4個雜原子和必要時可一次或多次被來自R12，R13，R14和R15系列中的取代基所取代；R2，R3是相互獨立的H，(C1-C8)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次取代，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C12)-Aryl-R9，R8R8NR9，HO-(C1-C8)-Alkyl-NR8R9，R8R8NC(O)R9，R8C(O)NR8R9，R8C(O)R9，R8R8N-C(=NR8)-，R8R8N-C(=NR8)-NR8-或(C1-C10)-烷羰氧基-(C1-C4)-烷氧羰基；R4，R5，R6，R7是相互獨立的H，氟，OH，(C1-C8)-烷基，(C5-C12)-環(huán)烷基，(C5-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基，或R8OR9，R8SR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C12)-芳基-R9，R8N(R2)R9，R8R8NR9，R8N(R2)C(O)OR9，R8S(O)nN(R2)R9，R8OC(O)N(R2)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8N(R2)C(O)N(R2)R9，R8N(R2)S(O)nN(R2)R9，R8SC(O)nR9，R8SC(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8N(R2)S(O)nR9；R8是H，(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-環(huán)烷基，(C5-C12)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以通過氟一次或多次取代；R9是直接的鍵或(C1-C6)-烷烴二基；R10是C(O)R11，C(S)R11，S(O)nR11，P(O)nR11或者是一個4至8元的，飽和的或不飽和的雜環(huán)，它含有來自N，O，S系列中的1，2，3或4個雜原子；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，單或二-(C1-C6烷基)-氨基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基-氨基，(C1-C6)-二烷基氨基羰基甲氧基；R12，R13，R14，R15是相互獨立的H，(C1-C8)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次被取代，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，H2N，R8ONR9，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C12)-芳基-R9，R8R8NR9，HO-(C1-C8)烷基-N(R2)R9，R8N(R2)C(O)R9，R8C(O)N(R2)R9，R8C(O)R9，R2R3N-C(=NR2)-，R2R3N-C(=NR3)-NR2-，=O，=S；其中來自R12-R15的兩個鄰近取代基可以一起另外是-OCH2O-，OCH2CH2O，-OC(CH3)2O-；R16是H，(C1-C8)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次被取代，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C2-C8)-鏈烯基，(C2-C8)-炔基；m是3，4或5；n是1或2；和p，q是相互獨立的0或1。3．按權(quán)利要求1或2的式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的鹽是，在其中W是R1-A-B-D-C(R16)，R1-A-B-D-C(R16)=C或Y是C=O，C=S或-CH2-；Z是N(R0)或-CH2-；A是直接的鍵，(C1-C6)-烷烴二基，-NR2-N=CR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-，-NR2-S(O)n-NR2-，-NR2-S(O)n-，(C3-C6)-環(huán)烷二基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-(C5-C10)亞芳基-C(O)-NR2，-O-，-(C5-C10)亞芳基-，-CO-，-(C5-C10)亞芳基-CO-，-NR2-，-C(O)O-，-N=CR2-，-R2C=N-，-CR2=CR3-，它們分別可通過NR2和／或一次或二次通過(C1-C6)-烷烴二基被取代；B是直接的鍵，(C1-C6)-烷烴二基，(C5-C6)-亞芳基，(C5-C6)-環(huán)烷二基，-C=C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-NR2-S(O)2-，-O-，-CR2=CR3-，它們分別可以通過(C1-C6)-烷烴二基一次或二次被取代；D是直接的鍵，(C1-C6)烷烴二基，(C5-C6)亞芳基，-O-，-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-N=CR2-，-R2C=N-，它們分別可以通過(C1-C6)-烷烴二基一次或二次被取代；E是直接的鍵，(C1-C4)-烷烴二基，(C2-C4)-烯烴二基；F是直接的鍵，(C1-C6)烷烴二基，-O-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-CR2=CR3-，-C≡C-，-N=CR2-，-R2C=N-，它們分別可通過(C1-C6)-烷烴二基一次或二次被取代；G是R0是H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基-C(O)-，(C5-C6)-環(huán)烷基-甲基-C(O)-，苯基-C(O)，芐基-C(O)，其中烷基可以被1-6個氟原子取代；R1是其中Y’是NR2，O或S。R2，R3是相互獨立的H，(C1-C6)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次被取代的，優(yōu)選是1-6次，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)芳基，(C5-C10)芳基-(C1-C4)-烷基，H2N，R8OR9，R8-(C5-C10)芳基-R9，R8NHR9，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，H2N-C(=NH)，H2N-C(=NH)-NH-；R4，R5，R6，R7是相互獨立的H，氟，OH，(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-環(huán)烷基，(C6-C12)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，或R8OR9，R8CO2R9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C10)芳基-R9，R8NHR9，R8R8NR9，R8NHC(O)OR9，R8S(O)nNHR9，R8OC(O)NHR9，R8C(O)NHR9，R8C(O)R9，R8NHC(O)NHR9，R8NHS(O)nNHR9，R8NHC(O)R9，R8NHS(O)nR9；R8是H，(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-環(huán)烷基，(C6-C12)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中烷基可以被1-6個氟原子取代；R9是直接的鍵或(C1-C6)-烷烴二基；R10是C(O)R11，S(O)nR11，P(O)nR11；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2，單或雙-(C1-C6-烷基)-氨基；R12，R13，R14是H，(C1-C6)-烷基，它必要時是通過氟一次或多次被取代，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)芳基，(C5-C10)芳基-(C1-C4)烷基，H2N，R8OR9，R8OC(O)R9，R8-(C5-C10)-Aryl-R9，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，R8C(O)NHR9，H2N-C(=NH)-，H2N-C(=NH)-NH-，=O；來自R12-R14的兩個鄰近取代基可以一起另外是-OCH2O-，-OCH2CH2O-；R16是H，(C1-C6)-烷基，它可被氟1至6次取代，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基；m是3，4或5；n是1或2；和p，q是相互獨立的0或1。4．按權(quán)利要求1-3的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽是，在其中W是R1-A-B-D-C(R16)，R1-A-B-D-CH=C；Y是C=O，C=S；Z是N(R0)；A是直接的鍵，(C1-C4)烷烴二基，-NR2-N=CR2，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-S(O)n-，-NR2-S(O)n-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-，-N=CR2，它們分別可通過NH和／或一次或兩次通過(C1-C4)-烷烴二基所取代；B是直接的鍵，(C1-C4)-烷烴二基，亞苯基，吡啶、噻吩或呋喃的二價基團，環(huán)己烷二基，-C≡C-，CR2=CR3-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-，它們分別可一次或兩次通過(C1-C4)-烷烴二基所取代；D是直接的鍵，(C1-C4)-烷烴二基，亞苯基，-R2C=N-，-O-，-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-R2N-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-NR2-S(O)-，-N=CR2-，它們分別可一次或兩次通過(C1-C4)-烷烴二基所取代；E是直接的鍵或(C1-C4)-烷烴二基；F是直接的鍵，(C1-C6)烷烴二基，-O-，-CO-NR2，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-CR2=CR3-，-C≡C-，-N=CR2-或-R2C=N-，它們分別可一次或兩次通過(C1-C4)-烷烴二基所取代；G是R0是H，(C1-C6)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-環(huán)烷基，(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基，必要時被取代的苯基或在苯基上必要時被取代的芐基；R1是R2R3N-C(=NR2)，其中Y’是NH，O或S。R2，R3是相互獨立的H，(C1-C6)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-環(huán)烷基，(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基，苯基，芐基，H2N，R8OR9，R8(C5-C10)芳基R9，R8NHR9，R8R8NR9，R8NHC(O)R9，H2N-C(=NH)，H2N-C(=NH)-NH-；R4，R5，R6，R7是相互獨立的H，氟，OH，(C1-C6)-烷基，(C10-C12)-環(huán)烷基，(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，或R8OR9，R8-(C5-C10)-芳基R9，R8R8NR9，R8NHC(O)OR9，R8S(O)nNHR9，R8OC(O)NHR9，R8C(O)NHR9；R8是H，(C1-C6)-烷基，(C10-C12)-環(huán)烷基，(C10-C12)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基；R9是直接的鍵或(C1-C6)-烷烴二基；R10是C(O)R11；R11是OH，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，芐氧基，(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2，單或雙-(C1-C6-烷基)-氨基；R16是H，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-環(huán)烷基，(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基，苯基，芐基；n是1或2；和p，q是相互獨立的0或1。5．按權(quán)利要求1-4的式Ⅰ化合物的制備方法，其特征是，將兩個或多個由式Ⅰ以逆合成的方式衍生的片段進行結(jié)合。6．按權(quán)利要求1-4的式Ⅰ化合物作為藥物的用途。7．按權(quán)利要求1-4的式Ⅰ化合物的用途，作為通過破骨細胞的骨吸收的抑制劑，作為腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制劑，作為炎癥抑制劑，用于治療或預(yù)防心血管疾病，用于治療或預(yù)防腎病和視網(wǎng)膜病，以及作為玻連蛋白受體-拮抗藥用于治療和預(yù)防一些疾病，這些疾病是由于在細胞-細胞-或細胞基質(zhì)-相互作用過程中玻連蛋白受體和它們的配(位)體之間相互作用產(chǎn)生的。8．藥劑，除了藥理學(xué)上無害的載體物質(zhì)和添加物外含有至少一種按權(quán)利要求1-4的式Ⅰ化合物或其生理學(xué)上可以耐受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及通式Ⅰ的5元環(huán)－雜環(huán),其制備和作為藥物的應(yīng)用,其中E、F、G、W、Y和Z有在權(quán)利要求書中的含義,本發(fā)明化合物可用作為玻連蛋白受體拮抗藥和骨吸收的抑制劑。文檔編號A61K31/505GK1206005SQ9710332公開日1999年1月27日申請日期1997年3月19日優(yōu)先權(quán)日1996年3月20日發(fā)明者V·威內(nèi),J·克諾里,H·U·斯地茨,D·卡尼阿朵,J－F·古威斯特,T·加德克,R·麥克道威爾申請人:赫徹斯特股份公司