專利名稱：主治視網(wǎng)膜靜脈栓塞藥物及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于動(dòng)物中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種主治視網(wǎng)膜靜脈栓塞的中藥水蛭提取物凍干粉針劑及其制備工藝。
視網(wǎng)膜靜脈栓塞是眼科較常見病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，該病多由血管壁病變，血液成份異常及血流動(dòng)力學(xué)方面的機(jī)制紊亂等因素造成，常見于高血壓、動(dòng)脈硬化、高血脂病人中。中醫(yī)認(rèn)為，該病多由肝膽火熾、氣滯血瘀、陰虛火旺、氣血兩虛造成，治以活血化瘀為主。但目前，一般性的活血化瘀藥物均效果不佳，而專用于治療此病的藥品尚屬欠缺，新藥、特效藥方面更是一項(xiàng)空白。近年來對(duì)中藥水蛭的研究發(fā)展迅速。國外研究結(jié)果認(rèn)為，水蛭中的活性成份為水蛭素，是世界上最強(qiáng)的凝血酶特效抑制劑。國內(nèi)報(bào)導(dǎo)，水蛭中不僅水蛭素有抗凝血作用，其他提取物也均有此作用。藥理實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，水蛭具有抗栓、降脂、消除腦水腫及皮下水腫的作用，還具有破血、逐瘀、通經(jīng)的功效，歷代本草均有記載。近年來，臨床上將水蛭作為配藥用于治療慢性胃炎、脈管炎、靜脈炎、盆腔炎性包塊、前列腺炎等病方面也多有償試，且收到一定的療效。這些對(duì)用水蛭作為治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞疾病提供了積極的臨床意義。
針對(duì)上述治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞疾病藥物欠缺，中藥水蛭在抗炎、抗血凝、抗栓塞方面的特別效果，本發(fā)明的目的在于(1) 提供一種以單味中藥水蛭提取物治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞藥物；(2) 提供上述藥物最為合理的藥品劑型；(3) 提供上述藥物的制備工藝。
現(xiàn)將本發(fā)明構(gòu)思及技術(shù)解決方案敘述如下水蛭的藥理研究結(jié)果表明，水蛭素是多肽類物質(zhì)，含有65個(gè)氨基酸，分子量在6000～7000左右。其之所以是目前最強(qiáng)的凝血酶特效抑制劑，是由于其能與凝血酶穩(wěn)定地結(jié)合，并能阻止凝血酶催化的進(jìn)一步血瘀反應(yīng)，能抑制血小板聚集及凝血酶同血小板的結(jié)合，并可使結(jié)合了的凝血酶與血小板解離。本發(fā)明在此研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)國家藥政管理局頒布的《中藥新藥研究指南》中規(guī)定的有關(guān)“治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞中藥的藥效學(xué)研究”，又進(jìn)行了“中藥水蛭抗炎作用的實(shí)驗(yàn)研究”、“水蛭對(duì)正常血瘀模型大鼠血液流變學(xué)的影響研究”，進(jìn)行了一系列的活血化瘀實(shí)驗(yàn)、止血消腫實(shí)驗(yàn)，如抗血小板凝聚實(shí)驗(yàn)、抗凝溶栓實(shí)驗(yàn)、血液流變學(xué)實(shí)驗(yàn)、微循環(huán)實(shí)驗(yàn)、止血實(shí)驗(yàn)、血管通透性實(shí)驗(yàn)、小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)等。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到了如下啟示(1)、不同方法水蛭提取液(指水提液、醇提液、水煎醇沉液) 對(duì)正常大鼠血液流變學(xué)的影響給藥組對(duì)大鼠全血粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、還原比粘度均有降低作用，其中以水煎醇沉提取液作用最廣，但對(duì)紅細(xì)胞壓積、血漿粘度、血沉、紅細(xì)胞電泳時(shí)間、纖維蛋白原比粘度等指標(biāo)，各給藥組均變化不大。
(2)、不同劑量水蛭提取液對(duì)血瘀模型大鼠血流變指標(biāo)的影響給藥組與血瘀模型組相比，在紅細(xì)胞壓積、全血粘度等指標(biāo)上均有顯著差異，其中某些指標(biāo)優(yōu)于陽性對(duì)照藥復(fù)方丹參片。
(3)、水蛭提取液對(duì)醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加的影響與空白對(duì)照組比較，給予小鼠大、中、小三種劑量的水蛭提取液，其中中劑量(每日2g/Kg)能明顯減輕小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性(大、小劑量分別為每日4、0.5g/Kg)，說明該藥物作用有一定的量效關(guān)系。
(4)、水蛭提取液對(duì)巴豆所致小鼠耳腫脹的影響給予小鼠大、中、小三種劑量的水蛭提取液，對(duì)巴豆油誘發(fā)的小鼠耳殼炎癥均有明顯的抑制作用，在三種給藥途徑的比較中(即灌胃、肌肉注射、腹腔注射)，以注射給藥效果明顯。
(5)、水蛭提取液對(duì)小鼠肉芽形成的影響與空白對(duì)照組比較，三種給藥途徑對(duì)肉芽腫均有明顯的抑制作用，提示該提取液對(duì)抗中、后期炎癥均有較好的抗炎作用。
(6)、不同劑量的水蛭提取液對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響與空白組比較，三種劑量(0.5、2、4g/Kg)均有明顯效果。
上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確立了本發(fā)明的技術(shù)特征在于(1)、以單味中藥水蛭提取物作為治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞藥物；(2)、采用注射給藥方式，以凍干粉針劑作為主導(dǎo)劑型；
(3)、結(jié)合傳統(tǒng)中藥制劑工藝和現(xiàn)代生物工程技術(shù)，采用水煎醇沉、濾膜除菌、凍干除水的制備工藝。
(1)中所述治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞的單味中藥水蛭提取物藥品，主要成份為一萬分子量以下的多肽類物質(zhì)，水解后含有7種人體必需氨基酸蘇氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸；含有2種人體必需宏量元素Ca、Mg，7種微量元素Fe、Cu、Co、Zn、Mn、Cr、Mo；還含有其它9種氨基酸天冬氨酸、絲氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、精氨酸；還含有其他5種微量元素Sr、Al、Ni、Se、Ba。
上述藥物中各種氨基酸的含量為(g/100g)蘇氨酸 0.10～0.15纈氨酸 0.18～0.25蛋氨酸 0.04～0.06亮氨酸 0.22～0.30異亮氨酸0.10～0.14苯丙氨酸0.09～0.12賴氨酸 0.20～0.30天冬氨酸0.55～0.75絲氨酸 0.09～0.013 谷氨酸 0.5～0.70脯氨酸 0.18～0.25甘氨酸 0.30～0.45丙氨酸 0.55～0.80酪氨酸 0.06～0.08組氨酸 0.07～0.010 精氨酸 0.02～0.033上述藥物中各種宏量和微量元素的含量為(ug/g)Ca 230～320 Mg 160～225Fe 3.3～4.5 Cu ＜10ppmCo 0.0004～0.0006Zn 7.0～9.5Mn 0.08～0.11Cr 0.001～0.002Mo 0.003～0.005 Sr 0.07～0.10Al 0.06～0.08Ni 0.0002～0.0004Se 0.0005～0.0007Ba 0.0005～0.0007(2)中所述的凍干粉針劑為淡黃色粉狀固體，質(zhì)地疏松，含水量＜3％，可迅速溶解于水，溶解后為清亮透明的淡黃色液體。
(3)中所述的上述藥品的制備工藝是將水蛭用水沖洗兩遍，加水煎煮兩次，濃縮至清膏，用兩倍量95％乙醇醇沉，冷處放置一夜，過濾，濾物再加95％乙醇醇沉，冷處放置一夜，過濾，濾物加甘露醇，再加生理鹽水，普通濾紙過濾，再用微孔濾膜過濾除菌，除菌后的液體分裝，并置低溫高真空條件下凍干，使含水量小于3％，制成粉針劑。
本發(fā)明藥物、劑型及制備工藝同現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)、同現(xiàn)有一般活血化瘀藥物相比，具有更強(qiáng)的抗栓、消炎、抗血小板聚集的作用，在治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞疾病方面具有更強(qiáng)的針對(duì)性。
(2)、同傳統(tǒng)的“丸、散、膏、丹”中藥劑型相比，制成凍干粉針劑的劑型，體積小、作用快、使用方便、量效關(guān)系明顯、攜帶方便、易于貯藏、易于保證質(zhì)量。
(3)、結(jié)合傳統(tǒng)中藥制劑工藝和現(xiàn)代生物工程技術(shù)，提取工藝合理、除菌工續(xù)嚴(yán)格，既保持了天然動(dòng)物藥的藥性，又具有西藥針劑的特點(diǎn)。
本發(fā)明首次以單味水蛭提取物作為治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞疾病的藥品，為該病的治療藥物填補(bǔ)了一項(xiàng)空白。同時(shí)也為水蛭的藥效作用在腦血管、心血管、高血壓及其他眼科疾病方面的進(jìn)一步發(fā)揮應(yīng)用，奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，具有廣闊的應(yīng)用前景。
權(quán)利要求
1.一種治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞藥物，其特征在于該藥是單味中藥水蛭提取物，其中主要成份為一萬分子量以下的多肽類物質(zhì)，水解后含有7種人體必需氨基酸蘇氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸；含有2種人體必需宏量元素Ca、Mg，7種微量元素Fe、Cu、Co、Zn、Mn、Cr、Mo；還含有其它9種氨基酸天冬氨酸、絲氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、精氨酸；還含有其他5種微量元素Sr、Al、Ni、Se、Ba。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞藥物，其特征在于上述藥物中各種氨基酸的含量為(g/100g)蘇氨酸 0.10～0.15 纈氨酸 0.18～0.25蛋氨酸 0.04～0.06 亮氨酸 0.22～0.30異亮氨酸0.10～0.14 苯丙氨酸0.09～0.12賴氨酸 0.20～0.30 天冬氨酸0.55～0.75絲氨酸 0.09～0.013谷氨酸 0.5～0.70脯氨酸 0.18～0.25 甘氨酸 0.30～0.45丙氨酸 0.55～0.80 酪氨酸 0.06～0.08組氨酸 0.07～0.010精氨酸 0.02～0.033上述藥物中各種宏量和微量元素的含量為(ug/g)Ca 230～320 Mg 160～225Fe 3.3～4.5 Cu ＜10ppmCo 0.0004～0.0006Zn 7.0～9.5Mn 0.08～0.11Cr 0.001～0.002Mo 0.003～0.005 Sr 0.07～0.10Al 0.06～0.08Ni 0.0002～0.0004Se 0.0005～0.0007Ba 0.0005～0.0007
3.一種治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞藥物的劑型，其特在于藥物為凍干粉針劑，呈淡黃色粉狀固體，質(zhì)地疏松，含水量＜3％，可迅速溶解于水，溶解后為清亮透明的淡黃色液體。
4.一種根據(jù)要求1或2所述的治療視網(wǎng)膜靜脈栓塞藥物的制備工藝，其特征在于將水蛭用水沖洗兩遍，加水煎煮兩次，濃縮至清膏，用兩倍量95％乙醇醇沉，冷處放置一夜，過濾，濾物再加95％乙醇醇沉，冷處放置一夜，過濾，濾物加甘露醇，再加生理鹽水，普通濾紙過濾，再用微孔濾膜過濾除菌，除菌后的液體分裝，并置低溫高真空條件下凍干，使含水量小于3％，制成粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以單味中藥水蛭提取物主治視網(wǎng)膜靜脈栓塞的藥物及該藥物的制劑和制備工藝。藥物中含有16種氨基酸、14種微量元素,以注射用凍干粉針劑為主導(dǎo)劑型。藥物具有特效抗栓、消炎、改善血流變狀態(tài)、抗血小板聚集的功能,在抑制凝血酶方面具有特別功效,還可在治療腦血管、心血管、高血壓及其他眼科疾病等方面進(jìn)一步發(fā)揮應(yīng)用,具有廣闊應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K35/62GK1169858SQ96118718
公開日1998年1月14日 申請日期1996年7月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月4日
發(fā)明者王四旺, 謝艷華, 朱玲珍 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)藥物研究所