專(zhuān)利名稱(chēng)：止痛劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有地布卡因或其生理學(xué)上可允許的鹽、水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽及溴化鈣的止痛劑。
地布卡因廣泛地用于治療疼痛性疾病，但是目前希望開(kāi)發(fā)出有更快、高效鎮(zhèn)痛作用乃至顯示麻醉作用的、并能充分延長(zhǎng)該藥作用時(shí)間，而且適當(dāng)時(shí)間能從該作用狀態(tài)復(fù)原的理想止痛劑和局部麻醉劑。
因此，本發(fā)明的目的在于提供增強(qiáng)布卡因的鎮(zhèn)痛作用、縮短顯藥時(shí)間，而且能持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)鎮(zhèn)痛作用，并能在適當(dāng)時(shí)間后能從該作用狀態(tài)復(fù)原的理想止痛劑和局部麻醉劑。
本發(fā)明者為了解決上述課題進(jìn)行了各種的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有地布卡因或其生理學(xué)上可允的鹽、水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽及溴化鈣的組合物，具有優(yōu)良的鎮(zhèn)痛作用和縮短顯藥時(shí)間，而且能持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)鎮(zhèn)痛作用，并能在適當(dāng)時(shí)間后能從該作用狀態(tài)復(fù)原的理想止痛劑和局部麻醉劑。
本發(fā)明基于這些新見(jiàn)解而完成的，其特征如下。
(1)含有地布卡因或其生理學(xué)上可允許的鹽、水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽及溴化鈣的卡痛劑、(2)在(1)所述的止痛劑中含有地布卡因或其生理學(xué)上可允許的鹽100重量份、水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽100-500重量份及溴化鈣50-500重量份、(3)在(1)或(2)中任何一項(xiàng)所述的止痛劑，其中水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽是水楊酸鈉。
(4)在(1)-(3)中任何一項(xiàng)所述的止痛劑，它是pH為4-7的液狀止痛劑。
本發(fā)明中所述的疼痛及疼痛疾病是特別指局部的疼痛、例如筋膜性疼痛、肩周炎、癥狀性神經(jīng)痛、拌隨多種運(yùn)動(dòng)性疾病的皮下、肌肉、關(guān)節(jié)痛。具體的可以舉出例如后頭及側(cè)頭部的神經(jīng)痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、慢性風(fēng)濕病、腰痛、背痛、自律神經(jīng)過(guò)敏引起的疼痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、肩凝、四十腰、自律神經(jīng)異常引起的疼痛(疼痛不眠癥、更年期神經(jīng)痛)等。本發(fā)明的止痛劑相當(dāng)于局部麻醉劑。
本發(fā)明中，也可以使用地布卡因生理學(xué)上可允許的鹽、這些鹽可以使用鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等，特別合適的是鹽酸鹽。
本發(fā)明中所使用的水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽，可以舉出堿金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等，優(yōu)選的是鈉鹽。
本發(fā)明中止痛劑的各成分配比，對(duì)于地布卡因或其生理學(xué)上可允許的鹽100重量份，使用水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽100-500重量份，優(yōu)選的是200-400份、溴化鈣50-500重量份、優(yōu)選的是100-300重量份。最優(yōu)選的是對(duì)于地布卡因或其生理學(xué)上可允許的鹽100重量份，使用水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽300重量份、溴化鈣200重量份。
本發(fā)明的止痛劑中根據(jù)需要也可以配合通常制劑上可允許的添加劑，例如液體制劑時(shí)可添加載體、穩(wěn)定劑(肌酸酐等)、溶解輔助劑(甘油、葡萄糖等)、緩沖劑(檸檬酸、碳酸氫鈉等)、防腐劑(對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯等)、抗氧化劑(BHA、BHT等)，另外粉末狀制劑時(shí)，進(jìn)而還可以添加賦形劑。
將這些各成分配合后，可以使用公知的方法將該混合物制成合適的劑型，例如制成溶液狀的注射劑、或者使用時(shí)用溶解處理等而成為注射劑的粉末制劑。
上述注射劑的pH最好在4.0-7.0的范圍，用常規(guī)方法可以將pH調(diào)節(jié)到此范圍。另外粉末制劑也可以溶解在生理鹽水后調(diào)節(jié)到pH4.0-7.0d范圍。
本發(fā)明止痛劑所使用的治療疼痛對(duì)象是人、狗、牛、馬、貓等哺乳動(dòng)物，特別是以人作為對(duì)象。
本發(fā)明止痛劑的給藥量是根據(jù)患者的年令、癥狀、投藥部位或使用的藥物而有所不同，通常對(duì)于成人每次地布卡因的量為0.5-30mg/kg左右，優(yōu)選的是0.5-15mg/kg左右。
本發(fā)明的止痛劑由于具有持續(xù)性的止痛效果，所以可以間斷地投藥。給藥的次數(shù)根據(jù)患者的年令、癥狀、疼痛部位而不同，但通常1周給藥1-3次或者2周2-6次就可以發(fā)揮充分的效果。


圖1表示單獨(dú)給藥鹽酸地布卡因時(shí)、在鹽酸地布卡因中添加水楊酸鈉時(shí)、在鹽酸地布卡因中添加水楊酸鈉及溴化鈣時(shí)的麻醉效果比較圖。
圖2表示單獨(dú)給藥鹽酸地布卡因時(shí)、在鹽酸地布卡因中添加水楊酸鈉時(shí)、在鹽酸地布卡因中添加水楊酸鈉及溴化鈣時(shí)的活動(dòng)電位的恢復(fù)經(jīng)過(guò)圖。
圖3表示單獨(dú)給藥鹽酸地布卡因時(shí)、在鹽酸地布卡因中添加水楊酸鈉時(shí)、在鹽酸地布卡因中添加水楊酸鈉及溴化鈣時(shí)的活動(dòng)電位的恢復(fù)時(shí)間的比較圖。
圖4表示單獨(dú)給藥鹽酸地布卡因時(shí)和、投入實(shí)施例1的注射劑時(shí)對(duì)于因醋酸液體產(chǎn)生的扭曲運(yùn)動(dòng)次數(shù)影響的比較圖。
以下舉出實(shí)施例，實(shí)驗(yàn)例及試驗(yàn)例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此。
實(shí)施例1(注射劑配方 100ml中)鹽酸地布卡因 100mg水楊酸鈉 300mg溴化鈣 200mg實(shí)施例1進(jìn)行確認(rèn)將水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽、溴化鈣添加到地布卡因中時(shí)的麻醉作用，鎮(zhèn)痛作用的增強(qiáng)效果的實(shí)驗(yàn)。以下的實(shí)驗(yàn)是使用笠木等的方法，并使用體長(zhǎng)10±0.5cm，體重27±6g冬眠中的美國(guó)龍蝦約100只。
從頭部將上述的美國(guó)龍蝦腹側(cè)的巨大神經(jīng)纖維4根以6個(gè)分節(jié)摘出，摘出的神經(jīng)立即地浸泡在哈拉貝特液(Harreveld)中，將除去與神經(jīng)鞘結(jié)合組織的4根巨大神經(jīng)纖維作為實(shí)驗(yàn)用。測(cè)定室是由被隔絕的5個(gè)池組成，并分別充滿哈拉貝特液，其中央的池中注入各種試驗(yàn)液。神經(jīng)束填入到各池中后，在各池間的隔絕部用凡士林密封，進(jìn)行電氣絕緣。從左方的二個(gè)池每3秒鐘給與一次閾值以上的電刺激(6V，0.1msec)、從右方的二個(gè)池用細(xì)胞外誘導(dǎo)法，通過(guò)直流放大器(RB-5，日本光電工業(yè)K.K)，在示波器(5520G12，菊水電子工業(yè)K.K)上監(jiān)視神經(jīng)活動(dòng)電位，并用數(shù)字記錄器記錄(DR-F-1，TEAC CO)。而后，測(cè)定向中央池投入試驗(yàn)液后，到活動(dòng)電位消失之前的時(shí)間。哈拉貝特液的組成是NaCl 195mM/L、KCl 5.4mM/L、CaCl213.5mM/L、MgCl22.6mM/L，NaHCO37.5mM/L，再加入HCl調(diào)節(jié)pH為6.5后使用。作為使用藥物是使用鹽酸地布卡圖、水楊酸鈉、溴化鈣。試驗(yàn)液是在哈拉貝特液中溶解了局部麻醉藥等，再將pH調(diào)節(jié)到6.5后使用。
在上述的中央池中，作為試驗(yàn)液分別注入鹽酸地布卡因、添加了0.3％水楊酸鈉的鹽酸地布卡因、添加了0.3％水楊酸鈉及0.2％溴化鈣的鹽酸地布卡因。而且對(duì)于作使用各個(gè)試驗(yàn)液時(shí)，將鹽酸地布卡因的濃度分別變化到0.0001％、0.001％、0.01％、0.1％、1％，用上述方法測(cè)定從投入試驗(yàn)液后到活動(dòng)電位消失的時(shí)間。其結(jié)果如圖1所示。
單獨(dú)投入地布卡因時(shí)，在投入1％鹽地布卡因后50秒引起傳導(dǎo)阻滯，而在0.10的低濃度下顯示需要60分以上才引起阻滯?？墒窃?.01鹽酸地布卡因中添加0.3％的水楊酸鈉后，投入時(shí)，阻滯所需要的時(shí)間縮短到約3分鐘，另外在鹽酸地布卡因中添加0.3％水楊酸鈉和0.2％溴化鈣后，投入時(shí)，同樣地也可以縮短阻滯所需時(shí)間。
接著，在上述中央池中，分別注入0.1％鹽酸地布卡因、添加了0.2％水楊酸鈉的0.1％鹽酸地布卡因、添加了0.3％水楊酸鈉和0.2％溴化鈣的0.1％鹽酸地布卡因，并將pH調(diào)節(jié)到6.5，將神經(jīng)束浸入到各個(gè)試驗(yàn)液中5分鐘，使活動(dòng)電位消失后，回到哈拉貝特液(pH6.5)中，測(cè)定活動(dòng)電位。在圖2中表示了將浸入試驗(yàn)液之前的活動(dòng)電位作為100時(shí)系列地表示此時(shí)活動(dòng)電位大小。圖2中顯示了當(dāng)使用在0.1％鹽酸地布卡因中添加了0.3％水楊酸鈉試驗(yàn)液時(shí)，可以顯著地延長(zhǎng)麻醉恢復(fù)過(guò)程?？梢耘卸ó?dāng)混合使用0.1％鹽酸地布卡因、0.3％水楊酸鈉、0.2％溴化鈣三者時(shí)的延長(zhǎng)效果，要比0.1％鹽酸地布卡因單獨(dú)投入時(shí)強(qiáng)，要比在0.1％鹽酸地布卡因中添加0.3％水楊酸鈉弱?？墒?，在0.1％鹽酸地布卡因中添加0.3％水楊酸鈉時(shí)，可顯著地延長(zhǎng)活動(dòng)電位的恢復(fù)，過(guò)分地延長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)間。為此，可以認(rèn)為在臨床上應(yīng)用時(shí)，混合0.1％鹽酸地布卡因、0.3水楊酸鈉、0.2％溴化鈣三者時(shí)，對(duì)于恢復(fù)過(guò)程有利，而且安全性高。
從以上結(jié)果，分別比較0.1％鹽酸地布卡因、添加0.3％水楊酸鈉的0.1％鹽酸地布卡因、添加了0.3％水楊酸鈉和0.2％溴化鈣的0.1％鹽酸地布卡因的活動(dòng)電位恢復(fù)時(shí)間，其結(jié)果表示在圖3中。測(cè)定值是n＝4的平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖3中，D0.1％鹽酸地布卡因(n＝4)D+S0.1％鹽酸地布卡因+0.3％水楊酸鈉(n＝4)D+S+CaBr20.1％鹽酸地布卡因+0.3％水楊酸鈉+0.2％溴化鈣(n＝4)比較活動(dòng)電位恢復(fù)時(shí)間，相對(duì)于單獨(dú)地加入鹽酸地布卡因，加入水楊酸鈉的物質(zhì)具有明顯的麻醉持續(xù)時(shí)間，向其中添加溴化鈣時(shí)，則減弱到一半以下。
從以上結(jié)果可以看出，當(dāng)使用0.1％鹽酸地布卡因和0.3％水楊酸鈉混合物(圖3和D+S)時(shí)，從麻醉復(fù)原的時(shí)間需要68±17分鐘，即最長(zhǎng)的時(shí)間。單獨(dú)使用0.1鹽酸地布卡因(圖3的D)時(shí)，從麻醉復(fù)原時(shí)間需要11±3分鐘，即最短的時(shí)間。三者混合時(shí)(圖3的D+S+CaBr2)，從麻醉的復(fù)原時(shí)間是28±7分鐘。
從以上結(jié)果可以看出，當(dāng)向0.1％鹽酸地布卡因中添加0.3％水楊酸鈉，進(jìn)行麻醉時(shí)，與單獨(dú)使用0.1％鹽酸地布卡因時(shí)相比，可以延長(zhǎng)從麻醉的復(fù)原時(shí)間，增強(qiáng)了麻醉效果。與此相比，當(dāng)混合0.1％鹽酸地布卡因、0.3水楊酸鈉、0.2％溴化鈣三者物質(zhì)時(shí)，復(fù)原時(shí)間雖然比單獨(dú)使用0.1％鹽酸地布卡因延長(zhǎng)，但是與使用0.1％鹽酸地布卡因和0.3％水楊酸鈉相比又變短。可是在0.1％鹽酸地布卡因中添加0.3％水楊酸鈉時(shí)，其復(fù)原時(shí)間有過(guò)多地延長(zhǎng)，這在臨床使用上也是不可取的。因此混合0.1％鹽酸地布卡因、0.3％水楊酸鈉、0.2％溴化鈣三者物質(zhì)時(shí)，考慮到可以縮短藥力發(fā)作時(shí)間，并可延長(zhǎng)藥力作用時(shí)間，恢復(fù)過(guò)程良好，并且在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后，可以從作用狀態(tài)下復(fù)原的情況，可以說(shuō)對(duì)于臨床是適用的。
實(shí)驗(yàn)例2使用醋酸法比較鹽酸地布卡因的單獨(dú)鎮(zhèn)痛作用和、實(shí)施例1的注射劑的鎮(zhèn)痛作用。以下詳細(xì)敘述該方法。
在小鼠膜腔內(nèi)投入0.7％醋酸液0.1ml/10g時(shí)，引起了扭曲連動(dòng)(伸展后肢、腹部細(xì)微動(dòng)作，驅(qū)干扭動(dòng)，腹肌間歇地收縮反應(yīng))。
若向小鼠體內(nèi)預(yù)先皮下注射0.1％鹽酸地布卡因，10分鐘后，向腹腔內(nèi)投入上述相同的0.7％醋酸液0.1ml/10g。鹽酸地布卡因的投藥量在2.9mg/kg、4.4mg/kg、6.6mg/kg、10.0mg/kg上變化，對(duì)于各種情況下，記錄醋酸液投入后5分鐘-15分鐘的10分鐘內(nèi)，所看到的扭曲的連動(dòng)次數(shù)，其結(jié)果表示在圖4中。接著，將實(shí)施例1的注射劑預(yù)先從皮下注射到小鼠體內(nèi)，10分鐘后，與上述同樣地向腹腔內(nèi)投入0.7％醋酸液0.1ml/10g。實(shí)施例1注射劑的投藥量在2.9mg/kg、4.4mg/kg、6.6mg/kg、10.0mg/kg上變化，對(duì)于各種情況下，記錄醋酸液投入后5分-15分鐘內(nèi)所看到的扭曲連動(dòng)次數(shù)，其結(jié)果也表示在圖4中。
從這些結(jié)果可以確認(rèn)，預(yù)先投入實(shí)施例1注射劑時(shí)，10分鐘的扭曲連動(dòng)次數(shù)，與預(yù)先單獨(dú)投入鹽酸地布卡因時(shí)的次數(shù)相比，有明顯的減少(P＜0.05)。由此看出含有鹽酸地布卡因、水楊酸鈉及溴化鈣的實(shí)施例1的注射劑，比單獨(dú)使用鹽酸地布卡因有著強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用。
試驗(yàn)例1急性毒性試驗(yàn)實(shí)施例1的注射劑中的小鼠皮下給藥的LD50值是32ml/kg，顯示了很高的安全性。
本發(fā)明的止痛劑比單獨(dú)使用地布卡因時(shí)，其作用可顯著地增強(qiáng)，縮短藥力發(fā)作時(shí)間，而且可延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間。進(jìn)而復(fù)原性良好，由于在適當(dāng)時(shí)間后可從作用狀態(tài)復(fù)原，所以可安全地使用。因此，該止痛劑可用少量的給藥，和減少給藥次數(shù)也可見(jiàn)效，對(duì)于減輕疼痛或者預(yù)防是極其有效的。
權(quán)利要求
1.止痛劑，其特征在于含有地布卡因或其生理學(xué)上可允許的鹽、水楊酸的生理學(xué)上可允的鹽及溴化鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的止痛劑，其特征在于含有地布卡因或其生理學(xué)上可允許的鹽100重量份、水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽100-500重量份及溴化鈣50-500重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任何一項(xiàng)所述的止痛劑，其特征在于水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽是水楊酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的止痛劑，它是pH為4-7的液狀止痛劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及止痛劑，其中含有地布卡因或其生理學(xué)上可允許的鹽、水楊酸的生理學(xué)上可允許的鹽及溴化鈣。該止痛劑與單獨(dú)投與地布卡因比較，可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，藥力發(fā)作所需時(shí)間縮短，進(jìn)而延長(zhǎng)了持續(xù)時(shí)間，所以對(duì)于疼痛的治療及預(yù)防很有效。另外，復(fù)原過(guò)程良好，由于在適當(dāng)時(shí)間后可從該作用狀態(tài)下復(fù)原，所以可安全地應(yīng)用在臨床上。
文檔編號(hào)A61K31/60GK1168270SQ9611035
公開(kāi)日1997年12月24日 申請(qǐng)日期1996年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月14日
發(fā)明者秋吉正孝 申請(qǐng)人:維他凱恩制藥株式會(huì)社