專(zhuān)利名稱(chēng)：珠的制法以及含有熔點(diǎn)不確定活性成份的珠狀物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物珠狀物的新制法，該珠狀物不具備明確的結(jié)晶溫度，并有快速和/或持續(xù)的釋放性能，它還涉及由此方法得到的珠狀物。
由專(zhuān)利US 5,188,838可知含有結(jié)晶溫度不確定的芳基丙酸衍生物，特別是酮丙酸(酮洛芬)的珠狀物的制法，該方法包括在熔融狀態(tài)下將活性成份與藥物賦形劑混合、將熔融的物料施壓通過(guò)一個(gè)振動(dòng)的噴嘴、讓物料在一個(gè)有逆流氣體的塔中落下形成珠狀物，然后在塔底收集形成的珠狀物。
由不具備確定結(jié)晶溫度的化合物我們能認(rèn)識(shí)到過(guò)熔現(xiàn)象，一種化合物的熔點(diǎn)是完全確定的，但其結(jié)晶溫度并不確定。實(shí)際上，比如酮洛芬，因?yàn)槭且环N純化學(xué)物質(zhì)質(zhì)，特別是將其熔融體置于冰箱里時(shí)，結(jié)晶過(guò)程需要好幾天。而當(dāng)含有酮洛芬及一種或多種賦形劑的混合物通過(guò)一個(gè)塔時(shí)，在其到達(dá)塔底之前，形成的液滴會(huì)充分固化，這樣就能制造球狀固態(tài)的酮洛芬。實(shí)際上，這種珠狀物具有固態(tài)的外表，這使得容易進(jìn)行操作，但酮洛芬在內(nèi)部仍以未結(jié)晶狀態(tài)存在。如果沒(méi)有人的介入，為完全進(jìn)行結(jié)晶仍需要好幾周。在前述專(zhuān)利中，在塔底可任意地附設(shè)一個(gè)使酮洛芬更快結(jié)晶的流化床。
完全令人意外的是，賦形劑的化學(xué)屬性、酮洛芬與賦形劑的重量比，特別是生成的珠狀物的尺寸以及得到的珠狀物的流態(tài)化溫度對(duì)于由得到的珠狀物中釋放酮洛芬的速度都有很大的影響。
本發(fā)明能制備具有過(guò)熔現(xiàn)象(即結(jié)晶溫度不確定)并具有可重現(xiàn)的釋放性能的活性成份珠狀物。
在不具備確定結(jié)晶溫度的活性成份中，可以列舉出僅供說(shuō)明的例子酮洛芬、布洛芬、乙酰對(duì)氨基苯酚。
在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的賦形劑選自在專(zhuān)利US 5,188,838中所述的賦形劑，更優(yōu)選自含有2～18個(gè)碳原子的飽和脂肪酸，人們特別樂(lè)于使用硬脂酸。
按照如在專(zhuān)利US 5,188,838中所述的方法制備這類(lèi)珠狀物，必要時(shí)設(shè)在塔出口處的流化床在嚴(yán)格的溫度條件下使用。為了得到具有持續(xù)釋放性能的珠狀物，床層溫度要維持在賦形劑開(kāi)始液化的溫度之下，而又要高于活性成分的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，以使其可以結(jié)晶。為了得到有快速釋放性能的珠狀物，床層溫度要維持在比賦形劑開(kāi)始液化的溫度高幾度。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)目標(biāo)是不具有確定熔點(diǎn)的活性成份珠狀物的制法，該珠狀物具有持續(xù)釋放的性能，在此方法中，我們將不具有確定熔點(diǎn)的活性成份和結(jié)晶的賦形劑引入造粒塔的加料容器中，讓該混合物通過(guò)一個(gè)振動(dòng)噴嘴以形成其直徑完全得到控制的珠狀物，讓其在一個(gè)有逆流冷空氣的塔中下落，該方法的特征在于，在塔底附設(shè)一個(gè)流化床，其溫度維持高于不具有確定熔點(diǎn)的活性成份的玻璃轉(zhuǎn)變溫度，而低于賦形劑開(kāi)始液化的溫度。
本發(fā)明的第二個(gè)目標(biāo)是制備不具備確定熔點(diǎn)的活性成份的珠狀物，該珠狀物具有快速釋放的性能。這時(shí)，將不具有確定熔點(diǎn)的活性成份和結(jié)晶的賦形劑加到造粒塔的加料容器中，讓該混合物通過(guò)一個(gè)振動(dòng)的噴嘴以形成珠狀物，然后讓其在一個(gè)具有逆流冷空氣的塔中落下，該方法的特征在于，在塔底附設(shè)一個(gè)流化床，其溫度保持高于賦形劑開(kāi)始液化的溫度。
所謂“玻璃化轉(zhuǎn)變溫度”可理解為產(chǎn)品的熱容發(fā)生突變所特別表示的一種物理現(xiàn)象。使用差熱分析可以測(cè)定發(fā)生這一轉(zhuǎn)變的溫度。具有過(guò)熔現(xiàn)象的固體物質(zhì)被熔化，然后在很低的溫度下(如-50℃)變?yōu)檫^(guò)熔狀態(tài)。當(dāng)逐漸地升高溫度時(shí)，就出現(xiàn)一個(gè)相當(dāng)于物質(zhì)熱容變化的基線(xiàn)突變移動(dòng)?；€(xiàn)改變時(shí)的溫度就稱(chēng)為玻璃轉(zhuǎn)變溫度。
所謂“賦形劑開(kāi)始液化的溫度”可理解為這樣的一種溫度，在此溫度下賦形劑——活性成份混合物先是熔融，然后迅速重新冷卻至低于賦形劑熔點(diǎn)的溫度(最低20℃)，當(dāng)重新升高試樣溫度時(shí)，開(kāi)始出現(xiàn)物理狀態(tài)改變，可以是賦形劑熔于仍然處于過(guò)熔態(tài)的活性成份中，也可以是賦形劑熔融?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)混合物進(jìn)行差熱分析來(lái)測(cè)定此溫度。
十分明顯的是，賦形劑開(kāi)始液化的溫度取決于混合物中未結(jié)晶活性成份的濃度。因此，在珠狀物液化的過(guò)程中，隨著活性成份結(jié)晶，賦形劑開(kāi)始液化的溫度就變得更高，更接近于純賦形劑熔融的溫度。
為了更好地實(shí)施本發(fā)明，在塔的加料容器中加入不具有確定熔點(diǎn)的活性成份和賦形劑，塔的加料容器保持在惰性氣氛下。在熔融狀態(tài)下，這兩種物質(zhì)是互相混溶的，得到的是均勻的混合物。借助于兩根管子把熔融的液體引到噴嘴上方，噴嘴保持在非冷卻的氣氛下，甚至在必要時(shí)可進(jìn)行加熱。該噴嘴具有1～50個(gè)孔，孔徑為20～5000μm，最好為250～800μm?？椎纳疃茸詈檬瞧渲睆降?.5～10倍。
此噴嘴處于高頻(50～10,000Hz)電振動(dòng)系統(tǒng)作用下。將能夠使不具有確定熔點(diǎn)的活性成份和賦形劑固化的冷空氣從塔底部引入，而從噴嘴上方距塔頂約L/10距離處引出，L是塔的高度。塔高為1米至十幾米，在其高度下部1/4處，該塔可包含有一段截錐形穿孔裙，它將珠狀物集中于流化床中。
該塔在底部有一個(gè)流化床，此床最好為截錐形并裝在分布格柵的底部，這能盡量減少對(duì)壁的粘結(jié)，有助于珠狀物沖擊壁進(jìn)而達(dá)到增加固化速度的目的。附加這種裝置使得位于液珠中不具有確定熔點(diǎn)的活性成份和賦形劑之間的混合物更快地固化，根據(jù)所需要的釋放性能來(lái)調(diào)節(jié)床層溫度。
令人明顯感到意外的是，雖然使用流化床有助于液滴固化，但是根據(jù)使用的這種床的溫度不同，得到的珠狀物具有完全不同的表現(xiàn)。
因此，如果床的溫度或儲(chǔ)存室的溫度使至少部分賦形劑液化，固體/液體交換就能夠發(fā)生，這有助于活性成份/賦形劑二相的完全的重新分布。結(jié)晶的生長(zhǎng)可以得到進(jìn)展，活性成份的結(jié)晶導(dǎo)致形成球形的結(jié)構(gòu)。這種珠狀物的孔體積一般大于0.045μl/g。這種珠狀物具有快速釋放的性能。
反過(guò)來(lái)，如果床層溫度低于賦形劑開(kāi)始液化的溫度，那么具有高粘度處于過(guò)熔態(tài)的活性成份仍然陷于固化的賦形劑基質(zhì)中，結(jié)晶生長(zhǎng)不能展開(kāi)，活性成份仍然細(xì)分散在賦形劑內(nèi)部。其釋放將只能以持續(xù)方式進(jìn)行。這種珠狀物具有帶核的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。
當(dāng)珠狀物由酮洛芬和熔點(diǎn)高于55℃的硬脂酸組成，且其粒度大于0.7mm，優(yōu)選大于1mm、最優(yōu)選大于1.5mm時(shí)，也就是說(shuō)當(dāng)噴嘴的孔徑大于0.4mm，優(yōu)選大于0.8mm時(shí)，此珠狀物的釋放就更加緩慢。對(duì)于同樣的流化條件，當(dāng)賦形劑具有更高的熔點(diǎn)，以及當(dāng)活性成份與賦形劑的比例減少，優(yōu)選低于1時(shí)，釋放速度同樣減慢。當(dāng)此珠狀物的孔體積低于0.040μl/g時(shí)，釋放速度同樣減慢。
在附圖
上清晰地辨認(rèn)出兩種珠狀物結(jié)構(gòu)。照片1表示快速釋放的珠狀物，照片2具持續(xù)釋放的珠狀物。
具有核心結(jié)構(gòu)且具有持續(xù)釋放性能的珠狀物可以改性而具有雙重釋放動(dòng)力學(xué)。在此情況下，在持續(xù)釋放的珠狀物外面包上含有親水聚合物與活性成份的混合物。這種親水聚合物可以選自羥丙甲基纖維素或聚乙烯基比咯烷酮，特別使用粉化活性成份及所述聚合物混合物的水懸浮液形式。優(yōu)選使用羥丙甲基纖維素。
優(yōu)選使用含有如下成份(重量)的水懸浮液——活性成份 70～98％——羥丙甲基纖維素2～30％在帶有比如Heidolph攪拌器的反應(yīng)器中，然后在比如Ultra-Turrax型透平中制備此懸浮液。最好可在活性成份的水懸浮液中加入親水增塑劑，比如聚乙二醇和崩解劑如羧甲基纖維素。這些任意加入的添加劑的加入量尤其為懸浮液中其它固體化合物重量的1～2％。
可以在比如Wurster型流化床上在珠狀物表面上噴上一層該懸浮液。
藉助如下實(shí)施例將更全面地描述本發(fā)明，但不應(yīng)將其看作是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例在裝有熔融設(shè)備的造粒塔中加入其性能如表1所示的酮洛芬/賦形劑混合物。將此混合物加入到容器中，熔融并保持在氮?dú)夥障?。借助管子將熔融液體送到保持在非冷卻氣氛下，且必要時(shí)加熱的噴嘴上方。使用的噴嘴具有直徑250～550μm的單一孔?？椎纳疃葹槠渲睆降?.5～10倍。此噴嘴置于高頻(50～10000Hz)的電振動(dòng)系統(tǒng)作用下。從塔底引入冷空氣，而從位于噴嘴下方，距塔頂最好約為L(zhǎng)/10的距離處引出，L是塔高，塔高為1m至十余米。
附于塔底的流化床最好是裝在分布柵底的漏斗形流化床，這能夠盡量減少對(duì)壁的粘結(jié)，還有助于珠與壁的碰撞達(dá)到增加固化速度的目的。表1表明，酮洛芬的釋放速度與流態(tài)化溫度、隨溫度升高和使用的賦形劑硬脂酸濃度(這里硬脂酸的濃度為92％)呈函數(shù)關(guān)系。表2表明酮洛芬的釋放速度與噴嘴直徑和使用的賦形劑硬脂酸的濃度有關(guān)。
下面實(shí)施例表明升高溫度的動(dòng)力學(xué)影響——60/40酮洛芬/硬脂酸混合物——直徑400μm的噴嘴——塔中空氣溫度-5℃——塔底流化床在-10℃接受珠狀物。
流態(tài)化記錄1在塔底于-10℃流態(tài)化的珠狀物在十幾分鐘內(nèi)升溫至環(huán)境溫度，然后在環(huán)境溫度(約18℃)下流態(tài)化30分鐘。然后在大約2小時(shí)內(nèi)，慢慢升溫至45℃，在此溫度下保持珠狀物流態(tài)化4小時(shí)。80％的酮洛芬的溶解時(shí)間為3.9小時(shí)。
流態(tài)化記錄2按照記錄1將珠狀物在45℃流態(tài)化4小時(shí)。然后在約1小時(shí)內(nèi)升溫至55℃，并在此溫度下維持珠狀物流態(tài)化2小時(shí)。80％的酮洛芬的溶解時(shí)間為3.1小時(shí)。
流態(tài)化記錄3將在塔底于-10℃流態(tài)化的珠狀物不加過(guò)渡地轉(zhuǎn)移到預(yù)熱到55℃的第二流化床中。在此溫度下保持珠狀物流態(tài)化2小時(shí)。80％酮洛芬的溶解時(shí)間為1.9小時(shí)。
按照相似于流態(tài)化記錄1的方式制備表1中實(shí)施例1～6的珠狀物。流態(tài)化條件及80％的酮洛芬的釋放時(shí)間匯總于表1。
表4列出由混合物包裹的實(shí)施例1～5所得到的珠狀物。在速溶層中所含的酮洛芬和在持續(xù)釋放珠狀物中所含酮洛芬的重量比為25/75。進(jìn)行包裹時(shí)的操作條件、被噴涂的懸浮液的數(shù)量和由速溶層中釋放酮洛芬的速度列于表4中。
表1不同流化溫度下酮洛芬釋放速度的變化情況
表2隨噴嘴直徑不同酮洛芬釋放速度的變化情況
表3具有不同孔隙率的酮洛芬釋放速度變化情況
表4具有快速及持續(xù)釋放性能的酮洛芬珠狀物
權(quán)利要求
1.一種不具有確定熔點(diǎn)的活性成份珠狀物的制備方法，該珠狀物具有持續(xù)釋放的性能，在該方法中，先在造粒塔的加料容器中加入不具有確定熔點(diǎn)的活性成份和結(jié)晶賦形劑，讓該混合物通過(guò)一個(gè)振動(dòng)的噴嘴以形成珠粒，讓該珠狀物在具有逆流冷空氣的塔中下落，其特征在于，在塔底附設(shè)有一個(gè)流化床，其溫度保持在高于不具備確定熔點(diǎn)的活性成份的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，而低于賦形劑開(kāi)始液化的溫度。
2.一種不具有確定熔點(diǎn)的活性成份珠狀物的制備方法，該珠狀物具有快速釋放的性能，在該方法中，先在造粒塔的加料容器中加入不具有確定熔點(diǎn)的活性成份和結(jié)晶賦形劑，讓該混合物通過(guò)一個(gè)振動(dòng)的噴嘴以形成珠粒，讓該珠狀物在具有逆流冷空氣的塔中下落，其特征在于，在塔底附設(shè)有一個(gè)流化床，其溫度保持高于賦形劑開(kāi)始液化的溫度。
3.按照權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于該噴嘴的直徑大于0.4mm。
4.按照權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)得到的持續(xù)釋放酮洛芬珠狀物，其特征在于它由酮洛芬和熔點(diǎn)高于55℃的硬脂酸組成，該珠狀物的直徑至少等于700μm，最好至少等于1000μm。
5.持續(xù)釋放的酮洛芬珠狀物，其特征在于其孔體積小于0.040μl/g。
6.具有持續(xù)釋放和立即釋放性能的結(jié)晶溫度不確定的活性成份的珠狀物，其特征在于，它由被包裹了由活性成份和親水聚合物組成的水性懸浮液的按照權(quán)利要求1和3～5中任一項(xiàng)的珠狀物組成。
7.按照權(quán)利要求6的珠狀物，其特征在于，該親水聚合物選自羥丙甲基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有快速和/或持續(xù)釋放性能的不具備確定的結(jié)晶溫度的化合物珠狀物的制備方法。它還涉及由此方法得到的珠狀物。該方法包括將不具備確定熔點(diǎn)的活性成份和結(jié)晶賦形劑加到造粒塔的加料容器中，讓該混合物通過(guò)一振動(dòng)的噴嘴以形成珠粒，再讓其在一具有逆流冷空氣流的塔中落下，在該塔底部附設(shè)有一個(gè)流化床，其溫度保持在高于不具有確定熔點(diǎn)的活性成分的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，而又低于賦形劑的開(kāi)始液化溫度。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1149824SQ9519338
公開(kāi)日1997年5月14日 申請(qǐng)日期1995年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月3日
發(fā)明者M·德勒猶爾, J·C·萊希斯 申請(qǐng)人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司