專利名稱：異戊二烯基轉移酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明背景本發(fā)明涉及在治療人癌癥中有用的肽模擬物。
Ras是在20％以上的人癌癥中均存在的致癌基因。特別是在約30％的肺癌，30％的髓樣白血病，50％的結腸癌，和90％的胰腺癌中，Barbacid，M.，Ann.Rev.Biochem.，56779(1987)，Boc.J.L.Cancer Res.494682(1989)。ras突變的實例包括H-ras，K-ras和N-ras。
與其他及GTP-水解蛋白質的總科成員一樣，ras-編碼的蛋白質需要膜相關和生物學功能的翻譯后加工。Maltese，W.A.，FASEBJournal，43319(1990)，Hanocock，J.F.et al.，Cell，571167(1989)。
ras蛋白質的翻譯后加工以短C-末端共有序列，CAAX盒為信號，表明連接了異戊二烯基(法呢基或牻牛兒基牻牛兒基)。對于法呢基化的蛋白質，如Ras，lamin B，和γ-轉導蛋白，C是半胱氨酸，A是脂肪族氨基，X是甲硫氨酸，絲氨酸，或谷氨酰胺。牻牛兒基牻牛兒基化的蛋白質如Rap，Rab，Rho和其他小GTP結合蛋白有相似的CAAX序列，其中X通常是亮氨酸或偶爾是苯丙氨酸。
ras編碼的蛋白質的翻譯后加工至少包括3個步驟。第一，與法呢基焦磷酸酯反應，將法呢基接到Cys186殘基上。第二，特異性蛋白酶裂解3個C-末端氨基酸。第三，將羧酸末端甲基化成甲基酯。法呢基轉移酶(FTase)介導法呢基與蛋白質的連接。牻牛兒基牻牛兒基轉移酶I(GGTase)介導牻牛兒基牻牛兒基與蛋白質的連接。
ras蛋白質的翻譯后加工，特別是法呢基化對于ras蛋白質的體內功能是很重要的。FTase的上游，用甲羥戊酸(鹽)合成抑制劑，如lovastatin或compactin(它們是HMG-CoA還原酶抑制劑)，可以抑制ras蛋白質的法呢基化。還表明用短肽或類似肽的底物直接抑制FTase。本發(fā)明綜述本發(fā)明涉及在治療ras相關的人癌癥中有用的肽模擬物。本發(fā)明化合物抑制由FTase間介的ras的蛋白質的翻譯后修飾，由此降低ras蛋白質的功能。在R7、R2、R4或R5位的取代(參見，如下列式I)調節(jié)本發(fā)明化合物對FTase和GGTase的特異性和選擇性。本發(fā)明化合物通過相關的GGTase抑制ras蛋白質的翻譯后修飾，從而導致ras蛋白質功能的下降。本發(fā)明某些化合物對FTase的選擇性和特異性優(yōu)于對GGTase的選擇性和特異性。
概括而言，本發(fā)明的特征在于下式化合物或其可藥用鹽 其中R1是H、NHR8或NR8R9，此處R8是H、C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧基羰基或任何其它氨基保護基團，R9是C1-6烷基、C1-6?；駽2-14烷氧羰基；或者，當與R7相連時，是一個少于50個碳原子的雙官能有機部分；R2是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；R3是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)，R4是C3-16環(huán)烷基、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基(或者，當X是兩個單獨鍵連的氫時是任何其它的氨基保護基團)、R5(CH-)(C＝O)R6、R5(CH-)(C＝S)R6、R5(CH-)(CH2)R6、或者R5(CH2-)、此處R5是C1-6烷基、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C1-6烷基)、羥甲基、-(CH2)n-A-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或者-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(此處A是O、S、SO或SO2，n是0、1、2或3，且m是0、1或2)，或者是任何其它天然存在的氨基酸側鏈；且R6是H、NH2、NHOH、C3-16雜環(huán)基、C3-16雜芳基、NR10R11、OR12、NH10OR11、NHOR13，或者是任何其它的羧基保護基團(如，當R4是R5(CH-)(C＝O)R6，和R6是，如OR12時)，或者是任何其它的羥基保護基團(如，當R4是R5(CH-)(CH2)OR12時)；此處每個R10和R11各自獨立地是H、C1-6烷基、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)，或(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)、R12是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)、C2-14烷基氧羰基，或當R4是R5(CH-)(CH2)R6時，是任何其它氨基保護基，和R13是氫、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；X是＝O、＝S，或兩個單獨鍵連的H；Y選自下述五式 此處R14是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基或C6-41芳氧基； 此處R15是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；?、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或者C6-41芳氧基； 此處R16是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或者C6-41芳氧基； 此處R17是氫、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)，或者(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)；和 此處R18是氫、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)，或者(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)，和Z是O、S、SO、SO2，或NR19，此處R19是H、C1-6烷基、C1-6?；?、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、C3-10雜環(huán)基、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)，或者是C2-14烷氧羰基；或者R18和NR19相連形成一個雙官能的C6-40芳基，雙官能C3-12雜環(huán)基、或者是雙官能的C3-12雜芳基；和R7是低于50個碳原子的有機部分，或者，當與R1相連時，是一個少于50個碳原子的雙官能有機部分。
本發(fā)明的化合物包括例如，化合物PD301，PD311，PD321，PD331，PD341，PD351，PD361，PD371，PD381，PD391，PD401，PD411，PD421，PD431，PD441，PD451，PD461，PD012，PD022，PD032，PD042，PD052，PD062，PD072，PD082，PD092，PD102，PD112，PD132，PD142，PD152，PD162，PD172，PD182，PD192，PD202，PD212，PD222，PA011，PA021，PA031，PA041，PA051，PA061，PA071，PA081，PA091，PA101，PA111，PA121，PA131，PA141，PE011，PE021，PE031，PE041，PE051，PE061，PT011，PM011，PM021，PM031，PM041，PM051，PM061，PM071，PM081，PM091，PM101，PM111，PM121，PM131，PM141，PM151，PM161，PM012，PM022，PM032，PM042，PM052，PM062，PM072，PM082，PM092，PM102，PM112，PM122，PM132，PM142，PM152，PM162，PM172，PM182，PM192，PM202，PM212，和PM222。
本發(fā)明的一個方面是本發(fā)明的化合物抑制了由FTase、GGTase或由二者共同間介的致癌ras蛋白的翻譯后修飾。這種抑制作用降低或阻斷了ras蛋白質將正常細胞轉變?yōu)榘┘毎哪芰?。因此式I-VI和VIII-XI化合物可作為藥用(如，用于治療由法呢基化或牻牛兒基牻牛兒基化蛋白質引起的病癥，例如治療哺乳動物，如人類的與ras有關的腫瘤)。
與RAS相關的腫瘤實例包括，膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟、肺、卵巢、胰腺的腫瘤和胃瘤；淋巴組織的造血瘤(急性淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、Bur kitt淋巴瘤)和骨髓組織造血瘤(急性和慢性骨髓性白血病、甲幼粒細胞白血病)；間質組織瘤(如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)；以及黑素瘤、畸胎瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤和角化棘皮瘤(參見supra，Barbacid，1987)。
本發(fā)明的另一個方面包括通過給病人使用有效量的一種或多種本發(fā)明化合物的藥物制劑，治療病人與RAS有關的腫瘤的方法。
本發(fā)明的再一個方面包括公開的抑制劑化合物，如化合物R007D，R011D，R019D，R020D，R029D，R003E，R005E，R004T，R003M-R006M，R025M，R027M，R023D，R017M，R006A，R004A，R003A，R012A，R014D，R023M，R024D，R007E，R001A，R007T，R013D，R018M，和Wittig試劑R012M的合成中間體。
下述附圖
和詳述，以及所附的權利要求中會顯示出本發(fā)明的其它特點和優(yōu)點。
詳述A.縮寫除非另有說明，本申請使用的縮寫為BOC或t-BOC(叔丁氧羰基)；BOC2O或tBOC2O(di-t-butyldicarbonate)；CMC(1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺N-甲-對-甲苯磺酸酯)；COD(1，5-環(huán)辛二烯)；DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)；DIBAL(氫化二異丁基鋁)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺)；FC(硅膠快速色譜)；HMDS(hexamethyldisilazide，也稱作雙(三甲基甲硅烷基)酰胺)；HOBT(羥基苯并三唑水合物)；HPLC(高壓液相色譜)；MTT([3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物])；NMM(N-甲基嗎啉)；PNB(對硝基苯甲基)；RP(反相)；TBAF(氟化四丁基銨)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；TFA(三氟乙酸)；Tf(三氟甲烷磺酰基)；Tf2O(三氟甲烷磺酐)；THF(四氫呋喃)；TsCl(對甲苯磺酰氯)；和TsOH(對甲苯磺酸一水合物)。B.術語烷基基團可以是被取代或未被取代的支鏈或無支鏈烴。支鏈烷基的實例包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、仲戊基、異戊基、叔戊基、仲己基、異己基和叔己基。取代的烷基可以帶有一個、兩個、三個或更多個取代基，這些取代基可以相同或是不同，各自取代一個氫原子。取代基是鹵代基、羥基、被保護的羥基、氨基、被保護的氨基、羧基、被保護的羧基、氰基、甲磺酰氨基、烷氧基、酰氧基、硝基、和低級鹵代烷基。
同樣，環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳基和雜環(huán)基團均可被一個或多個上述取代基取代。環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。芳基是C6-40芳環(huán)，該環(huán)由碳原子組成(如，C6-20，或C6-12芳基)。
雜環(huán)基含有至少一個環(huán)結構，該環(huán)含有碳原子和如N、O或S的至少一個雜原子。雜芳基是芳族雜環(huán)基。雜環(huán)基和雜芳基的實例包括噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基、呋咱基、2H-吡喃-3-基、1-異苯并呋喃基、2H-苯并吡喃-3-基、2H-吡咯基、N-吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基和蝶啶基。
雜環(huán)基可通過雜環(huán)基的一個碳原子或一個雜原子與另一部分相連。在式I-III中，當R6是雜環(huán)基或雜芳基時，R6優(yōu)選通過R6的一個雜原子連接到R4的亞硫?；螋驶?。類似地，這種優(yōu)先選擇也延伸到通式IV-VI，當R26是雜環(huán)基或雜芳基時，R26優(yōu)選經過R26的一個雜原子連接到R24的亞硫?；螋驶稀＿@種優(yōu)先選擇同樣也適用于式VIII-XI。
在某些實施方案中，R4(及其相似基團如R24)可以是內酯或內酰胺(或硫代羰基或硫酯等同物)。例如，R4包括高絲氨酸內酯和高半胱氨酸內酯。
酰基的通式為R(C＝O)-，酰氧基的通式為R(C＝O)-O-，其中R是氫、C1-12烷基、C6-20芳基、或C7-20芳烷基。因此，C1-14?；≧為，例如H、C1-6烷基、C6-12烷基、和C7-13芳烷基。烷氧基烷基的通式為R-O-R′-，其中每個R和R′各自獨立地是C1-12烷基(如，R是C1-8或C1-6)。酰氧基烷基的通式為R-(C＝O)-O-R′，其中每個R和R′各自獨立地是C1-12烷基、C2-20芳基，或C7-20芳烷基(如是C1-8或C1-6)。烷氧羰基的通式為R-O-(C＝O)-，其中R是C2-14烷基(如C2-6)。優(yōu)選的烷氧羰基是叔丁氧羰基(BOC)。氨基甲?；耐ㄊ綖镽R′N-(C＝O)-，其中每個R和R′各自獨立地是H，C1-12烷基，或C6-20芳基。
被活化的離去基團(L，Ln)帶著離去基團與基體之間共價鍵的電子對離開基體；優(yōu)選的離去基團通過吸電子基團、芳香性、共振結構、或它們的組合使這些電子穩(wěn)定。被活化的(或吸電子的)離去基團的實例包括鹵素(碘和溴是優(yōu)選的)；羥基；C1-12烷基磺酰氧基，如甲磺酸酯和三氟甲烷磺酸酯；C6-20芳基磺酰氧基，如對-甲苯磺酸酯，對-硝基苯磺酸酯、苯甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，如對-硝基苯甲酸酯；C7-40芳烷基，如對-硝基苯甲基；C7-20芳烷氧基；C1-12烷氧基、C2-12烷氧羰基，如BOC；C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基，和C2-5鹵代烷基羰氧基，如三氟乙酸酯。吸電子基團的實例包括鹵代基、鹵代烷基、羧酸酯和硝基。
許多硫羥-，氨基-和羧基-保護基對于本領域技術人員而言是公知的。通常對于保護基團的種類并無苛求，只要它在化合物其它位點隨后的反應條件下穩(wěn)定，而且可以在適當的時候對分子的其余部分無付作用地被除去即可。在某些實施方案中，相連的R1和R7優(yōu)選是雙官能的硫羥-保護基，有兩個連接點而非一個，例如-(C＝O)-和亞異丙基(-C(CH3)2-)，它們可形成特別穩(wěn)定的產物。
同樣的，在某些實施方案中，連接在一起的R18和NR19是雙官能的芳基、雜芳基、或雜環(huán)基。優(yōu)選的硫羥-保護基團包括硫醚、亞磺酰衍生物、二硫化物，和雙官能保護基團，如二硫醇類、氨基硫醇類、thioaminals、和硫代乙縮醛，例如噻唑烷、噻唑烷酮(thiazolidinone)。優(yōu)選的硫羥-保護基團如二硫化物，可在溫和的還原條件下被除去。
二硫化物的實例包括S-乙基、S-叔丁基、和取代的S-苯基。另外還將在下面對對稱的和不對稱的二硫化物做進一步討論。
硫醚的實例包括(i)S-芐基和其衍生物，如S-4-甲基-和S-3，4-二甲基芐基、S-對-甲氧基芐基、S-鄰-或對-羥基芐基(或乙酰氧芐基)、S-對-硝基芐基、S-4-吡啶甲基、S-2-吡啶甲基N-氧化物，和S-9-蒽甲基；(ii)S-二苯甲基、取代的S-二苯甲基，和S-三苯甲基，(S-三苯甲游基)硫醚，例如S-二苯基-4-吡啶甲基、S-5-二苯并環(huán)庚基和S-雙(4-甲氧苯基)甲基，和；(iii)取代的S-甲基衍生物，如S-甲氧基甲基，S-異丁氧甲基、S-2-四氫吡喃基、S-芐基硫甲基、噻唑烷類、S-乙酰氨甲基、S-芐酰氨甲基、S-乙?；?、S-羧基-和S-氰甲基；和(iv)取代的S-乙基衍生物，如S-2-硝基-1-苯乙基、S-叔丁基、S-2，2-雙(乙氧羰基)乙基和S-1-間-硝基苯基-2-苯甲酰乙基。
硫酯，包括S-乙?；?、S-苯甲?；?、硫代碳酸酯(如S-苯甲酰氧基羰基、S-叔丁氧羰基)，和硫代氨基甲酸酯(如，S-(N-乙基))和S-(N-甲氧甲基)在所示合成路線中很少被優(yōu)先選用。例如，這些硫酯和硫代氨基甲酸酯不能耐受方案VIII中的LiOH/MeOH/H2O水解。但是，有機化學領域的普通技術人員可將合成路線適當改進，例如使用非甲基酯的酯，以改進這些硫羥-保護基的配伍性。
此外，在主要的合成轉換完成后，保護基可以被另一個保護基取代。確切地說，當一個化合物與本發(fā)明公開的化合物只是由于本發(fā)明化合物被不同的保護基(如氨基甲酸基)取代而產生了于一個或多個保護基處的不同，則該化合物仍在本發(fā)明范圍內。硫羥-、氨基-和羧基保護基化學的其它實例和條件可從T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，(lst ed.，1981，2nd ed.，1991)中得知。
本發(fā)明還包括本發(fā)明所公開化合物的同位素示蹤對應體。本發(fā)明的同位素示蹤化合物帶有被具有可檢測到粒子發(fā)射性(放射性)的原子核或磁旋原子核的同位素取代的一個或多個原子。這類原子核的實例包括，2H、3H、13C、14N、19F、29Si、31P和32P，但不僅僅局限于此。本發(fā)明的同位素示蹤化合物是光譜分析、放射免疫測定，根據γ-或β-閃爍的結合試驗，自動射線顯跡法和如測定初級或第二同位素效應的動力學研究中特別有用的檢測或研究工具。C.實施方案本領域技術人員可以明顯看到式I和IV密切相關，它們具有類似的取代基。例如，式I中的R1、R5和R7與式IV中的R21、R25和R27相類似。因此應該知道，在本說明書中，對于R1的所述一般指示和優(yōu)選方案也是適用于R21的，對于R7的所述一般指示和優(yōu)選方案也是適用于R27的，以此類推。此外，本領域技術人員還會意識到其它關系，例如式I和式II及III密切相關；式(i)-(v)與式(vi)-(x)密切相關；式VII-XI與式I和IV相關。
本發(fā)明的一個方面是具有選自式I-III(或(IV-VI))通式的化合物，這里R7(或如在式IV中的R27的類似基團)是與該化合物的預期用途相匹配的任一部分。一方面，可匹配部分是帶有少于100個碳原子，如少于50、35、30或20個碳原子的有機部分。另一方面，可匹配部分是用于藥物釋放或運送的聚合物骨架或基體，該部分可根據其聚合性質含有100、150或更多個碳原子。
可匹配有機部分一定不能影響化合物的預定用途。例如，當用途是抑制一種或多種異戊二烯基轉移酶時，其余部分可以加強抑制作用；履行輔助的ras-關聯功能；履行不同的輔助功能；或履行無特殊性的功能，包括在體內從化合物的抑制劑部分進行化學分解。
有機部分的實例包括單或雙官能的硫羥-保護基；可檢測或生物成像劑；系統(tǒng)或特定的抗癌劑；用于將本發(fā)明化合物定位運送至一類選定的細胞、組織或器官的靶劑；用如選擇性地降低選定類型細胞、組織或器官攝取本發(fā)明化合物的定向劑(directing agent)；異戊二烯基轉移酶的其它競爭性、非競爭性、無競爭性或混合抑制抑制劑。這類抑制劑包括ras-關聯酶抑制劑，包括ras-關聯酶的自殺作用物。
一方面，本發(fā)明的化合物是二硫化物。不對稱二硫化物是在選自通式I-III的一個通式中所列出的一部分，其中R7(或類似基團，如在式IV-VI中的R27)被去除，與任一部分鍵連的游離硫原子帶有第二反應硫原子以生成二硫化物?！叭我徊糠帧眱?yōu)選帶有少于100個碳原子，如少于50、40、30或20個碳原子的有機部分。這類有機部分的實例包括在前面段落列出的其它部分(如可檢測或生物成像劑、抗癌劑和藥物靶劑)及R7，或R1和R7(當其連在一起時)所表示的部分，但并不局限于此。
這方面的另一實施方案涉及不對稱二硫化物，其中的有機部分是其自身的一個在選自通式I-VI的通式中所列出的(不同)部分，其中R7(或類似基團如在通式IV中的R27)被去除。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及對稱的二硫化物二聚物，其中R7是去除了R7的相同通式中的一部分，例如PO212、PE041，PE051、PM141和PM022。由于未受保護硫羥基的反應活性，可望以對稱二硫化物二聚體或不對稱二硫化物形式儲存或使用本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的兩種不同化合物的化學連接(如二硫化物)或配制(混合物)混合不僅用于防止在病人體內的過早多價螯合，也用于配制和運送一種雙重活性的藥物。例如，第一種化合物可能是比第二種化合物更有效的FTase抑制劑，第二種化合物可能是比第一種化合物更有效的GGTase抑制劑。因此，就某些還可以被牻牛兒基牻牛兒基化的法呢基化的蛋白質而言，一種GGTase抑制劑還將通過同一種藥劑在病人體內起作用。
本發(fā)明的某些化合物(實際上是大部分)是雙重活性化合物，其中化合物對于GGTase和FTase均有某種程度的活性。相關的選擇性和特異性可通過取代作用來修正(如在R7、R2、R4、R5和Y位置取代)。因此，就某些還可能被牻牛兒基牻牛兒基化的法呢基化蛋白質而言，一種GGTase抑制劑還將通過同一種化合物在病人體內起作用。
總的就來，-CH2-S-R7和R2和R5各自獨立的(及如分別與R22、R52和R76，及R25類似的基團)的優(yōu)選立體化學如下所示。表明一類優(yōu)選的(化合物)可以在R2和R5中的一個、兩個或非R2和R5位點處具有指定的優(yōu)選立體化學。此外，盡管本發(fā)明同時包括順式和反式幾何結構，但在下述的碳-碳雙鍵中反式是優(yōu)選的。 R14、R15和R16(及如R34、R35和R36的分別與其類似的基團)可以是鄰位、間位或對位的，這里是相對于所連接的苯基位點而言的。
本發(fā)明抑制劑化合物的酶特異性部分由被其取代基R5(或其類似基團如R25)側鏈所限定的氨基酸確定。通常情況是，當氨基酸是優(yōu)選的氨基酸(蛋氨酸、谷氨酰胺或絲氨酸)時，抑制劑對FTase有特異性。當由取代基R5側鏈限定的氨基酸是另一種氨基酸，特別是亮氨酸和苯丙氨酸時，該抑制劑通常抑制GGTase。對于抑制FTase的化合物而言，更注意它們的特異性。對FTase和GGTase的有效性和特異性可用本領域公知的方法測定，其中包括本發(fā)明所公開的方法，例如在下述實施例A中的體外抑制試驗。
優(yōu)選的實施方案包括式I-III(或IV-VI)的化合物，其中R1(或R21)是NH2或NHR8(或NHR28)；R8(或R28)是C1-6酰基、C1-6烷基、或C2-8烷氧羰基；R2(或R22)是H、C1-8烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)，或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；R17(或R37)是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)、或(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)；R3(或R23)是H、C1-6烷基、或(C6-12芳基)(C0-3烷基)；R4(或R24)是C3-8環(huán)烷基、(C3-9雜環(huán)基)(C0-3烷基)、(C6-12芳基)(C0-3烷基)，或(C3-9雜芳基)(C0-3烷基)、R5(CH-)(C＝O)R6(或R25(CH-)(C＝O)R26)；其中R5(或R25)是C1-6烷基、(C3-9雜環(huán)基)(C0-3烷基)、C3-9雜芳基(C0-3烷基)、(C0-3烷基)磺酰(C0-3烷基)、(C0-3烷基)亞砜(C0-3烷基)或選自下述基團的氨基酸側鏈甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸；R6(或R26)是H、NH2、NHOH、NHR10(或NHR30)、OR12(或OR32)、C3-9雜環(huán)基、C3-9雜芳基；其中R10(或R30)是C1-6烷基；R12(或R32)是H、C1-6烷基、或(C1-6?；?氧(C1-6烷基)；R14(或R34)是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-9雜環(huán)基)(C0-3烷基)、(C3-9雜芳基)(C0-3烷基)；R18(或R38)是H、C1-6烷基、(C3-9雜環(huán)基)(C0-3烷基)、(C3-9雜芳基)(C0-3烷基)、或(C6-12芳基)(C0-3烷基)；R7(或R27)是少于30個碳原子的有機部分，更優(yōu)選的，是H、硫羥保護基、或在前面通式I-III(或(IV-VI))之一中列出的部分，其中R7(或R37)被刪去；或者是上述基團的組合。
某些實施方案包括式I-III(或IV-VI))的化合物，其中R1(或R21)是NH2或NH(C1-6?；?；R2(或R22)是H、2-丁基、叔丁基、異丙基、或芐基；R3(或R23)是H或甲基；R17(或R37)是異丙基或芐基；R4(或R24)是2-butanolidyl、2-吡啶基、4-氧雜吡嗪-N-基、或R5(CH-)(C＝O)R6、(或R25(CH-)(C＝O)R26)；其中R5(或R25)是(2-硫苯基)甲基、甲磺酰乙基、或下述氨基酸的側鏈蛋氨酸(2-(甲基巰基)乙基)、谷氨酰胺(-CH2-CH2-(C＝O)-NH2)、絲氨酸(羥甲基)、或亮氨酸(異丁基)、和R6(或R26)是NHR10(或NHR30)、OR12(或OR32)；R10(或R30)是叔丁基；R12(或R32)是H、甲基、乙基、或異丁基；R14(或R34)是甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙烯基、苯基、芐基、2-呋喃基、3-呋喃基、鄰-、間-或對-甲氧苯基，間-或對-(三氟甲基)苯基、2-噻吩基、3-噻吩基；R18(或R38)是2-噻吩基甲基、2-丁基、或芐基；R7(或R27)是少于30個碳原子的有機部分；更優(yōu)選地是H、硫羥保護基、或在前述通式I-III(或IV-VI)之一中列出的部分，其中R7(或R37)被去除；或是上述基團的組合。
在某些實施方案中，離去基團Ln是鹵素(碘和溴是優(yōu)選的)；羥基；C1-12烷基磺酰氧基，例如甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯；C6-20芳基磺酰氧基，例如對-甲苯磺酸酯、對-硝基苯磺酸酯、苯甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，例如對-硝基苯甲酸酯；C1-12氨基甲酰基；C1-12酰氧基；C7-40芳烷基，如對-硝基芐基；C7-20芳基烷氧基；C1-12烷氧基；C2-12烷氧羰基，如BOC；和C2-5鹵代烷羰氧基，如三氟乙酸酯。
一個實施方案是式II化合物或其可藥用鹽 其中R1是H、NHR8或NR8R9，其中R8是氫、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保護基團，及R9是C1-6烷基、C1-6?；2-14烷氧羰基，或者當與R7相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；和R7是H；硫羥保護基，或者，當與R9相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；或者是在上述通式(II)中列出的部分，其中R7被去除，所述化合物是對稱二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
另一個實施方案是下述式III化合物 其中R1是NHR8或NR8R9，其中R8是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保護基，及R9是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或者，當與R7相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；R6是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR10、NR10R11、OR12、NR10OR11、或NHOR13，(其中R10和R11各自獨立地是C1-6烷基、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基、或(C3-16雜芳基)(C1-6烷基))，R12是C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)、C2-14烷氧羰基，或者當R4是R5(CH-)(C＝O)OR12時，是任何其它的羧基保護基，或當R4是R5(CH-)(CH2)OR12時，是任何其它羥基保護基，和R13是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；R7是硫羥保護基、或當與R9相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；或是上述通式(III)中列出的部分，其中R7被去除，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
再一個實施方案是下述式IV化合物或其可藥用鹽 其中R21是H、NH2、NHR28或NR28R29，其中R28和R29各自獨立地是C1-6烷基、C1-6酰基、或C2-12烷氧羰基；R22是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；R23是H、C1-8烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；R24是C3-16環(huán)烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)、R25(CH-)(C＝O)R26、R25(CH-)(C＝S)R26、R25(CH-)(CH)2R26、或R25(CH2-)，其中R25是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)、羥甲基、-(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(其中A4是O、S、SO、或SO2，n是0、1、2或3，和m是0、1或2)，或其它任何天然存在的氨基酸側鏈；和R26是H、NH2、NHOH、C3-16雜環(huán)基、C3-16雜芳基、NHR30、NR30R31、OR32、NR30OR33、或NHOR33，其中每個R30和R31各自獨立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基、或當R24是R25(CH-)(CH2)R26時，是氨基保護基；R32是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)，或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，和R33是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；X4是＝O、＝S，或兩個單獨鍵連的H；Y4選自下述五個通式 其中R34是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R35是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R36是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；?、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R37是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)；和 其中R38是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；和Z4是O、S、SO、SO2，或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、C1-6?；?、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-12雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)、或C2-14烷氧羰基；或者其中的R38和NR39相連形成一個雙官能的C6-40芳基、雙官能的C3-12雜環(huán)基，或雙官能的C3-12雜芳基；和R27是H；硫羥保護基；或者在上述通式(IV)中列出的部分，其中R27被去除，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物本發(fā)明的又一個實施方案是下述式V化合物 其中R21是H、NH2或NHR28，其中R28是C1-6烷基、C1-6酰基、或C2-14烷氧羰基、R23是H或甲基；R24是R25(CH-)(C＝O)R26、R25(CH-)(C＝S)R26，或R25(CH-)；和Y4選自下述三式 和 其中Z4是O、S、或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、或C1-6?；换蚱渲蠷38和NR39相連形成一個雙官能的C6-40芳基，雙官能的C3-12雜環(huán)基，或者是雙官能的C3-12雜芳基。
本發(fā)明的再一個實施方案是下述式VI化合物 其中R21是NH2或NHR28，其中R28是C1-6烷基、C1-6?；?、或C2-14烷氧羰基、R22是H或C1-8烷基；R24是C3-16雜環(huán)基、C3-16雜芳基、R25(CH-)(C＝O)R26，或R25(CH-)(C＝S)R26，其中R25是C1-6烷基、羥甲基、-(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(其中A4是O、S、SO、或SO2，n是0、1或2，和m是0或1)，或者是任何其它天然存在的氨基酸側鏈，和R32是H、C1-6烷基、或(C1-12?；?氧(C1-12烷基)；和Y4選自下述三式 和 其中Z4是O、S、或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、或C1-6?；换蛘咂渲蠷38和NR39相連形成一個雙官能的C6-40芳基，雙官能的C3-12雜環(huán)基，或者是一個雙官能的C3-12雜芳基。
另外一個實施方案是下述式VII化合物 其中X7是O或S；Rw是H、C1-8烷基、C1-8?；?、或C2-14烷氧羰基；每個Rx、Ry和Rz各自獨立地是C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C6-20芳基、(C6-20芳基)(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)(C6-20芳基)；A-是一個反離子。在某些實施方案中，A-是溴、碘或氯離子；X7是O；Rw是H或甲基；和每個Rx、Ry和Rz各自獨立地是(C6-10芳基)(C0-6烷基)；優(yōu)選每個Rx、Ry和Rz是苯基。
又一個實施方案是下述式VIII化合物 其中R41是H、NH2、NHR42，或NR42R43，其中R42是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基、或任何其它的氨基保護基，和R43是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或，當與R47相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；L8是鹵素、羥基、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲?；⒒蛉魏纹渌换罨碾x去基團；A8是＝O、＝S，或兩個單獨鍵連的H、R46是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR44、NR44R45、OR48、NR44OR45、NHOR49，或者是任何其它的羧基保護基，其中每個R44和R45各自獨立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)、或者C2-14烷氧羰基，R48是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，或者是任何其它的羧基-或羥基-保護基，和R49是H、或C1-6烷基，前提條件是，當A8是兩個單獨鍵連的H時，同時與A8和R46鍵連的C原子應與R46的N或O原子相連；以及R47是H；硫羥保護基，或當與R43相連時，是一個雙官能的硫羥-保護基；或者是在上述通式(VIII)中所示部分。其中R47被去除，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
再一個實施方案是式IX化合物 其中R51是H、NHR53，或NR53R54，其中R53是H、C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基、或者是任何其它的氨基保護基，和R54是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基，或者當與R57相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；R52是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)((C0-6烷基)，或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；T9選自下述四式 和 其中L9是鹵素、羥基、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基、或者是任何其它被活化的離去基團；A9是＝O、＝S，或兩個單獨鍵連的H；R56是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR55、NR55R58、OR59、NR55OR58、NHOR60，或任何其它的羧基保護基，其中每個R55和R58各自獨立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)、或C2-14烷氧羰基，R59是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)，或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，和R60是H或C1-6烷基，前提條件是，當A9是兩個單獨鍵連的H時，選擇的R56應使得同時與A9和R56鍵連的碳原子與R56的氮或氧原子相連；R61是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；和R57是H；硫羥保護基或，當與R54相連時，是雙官能硫羥保護基；或是上述通式(IX)中所示部分，其中的R57被去除，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
另一個實施方案是下述式X化合物 其中T10選自下述三式 和 其中L10是鹵素、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲?；?、或任何其它被活化的離去基團；R65是H、NH2、NHR67、或NR67R68，其中R67是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或任何其它氨基保護基，和R68是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，當與R64相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；R64是H；硫羥保護基或，當與R68相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；或者是上述去除了R64通式(X)中所示部分，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物；R66是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；R63是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR69、NR69R70、OR71、NR69OR70、NHOR72、或任何其它的羧基保護基，其中每個R69和R70各自獨立地是C1-6烷基、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、或(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)，R71是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，和R72是H或C1-6烷基；前提條件是，當A10是兩個單獨鍵連的H時，選擇的R63應使得同時與A10和R63鍵連的碳原子與R63的氮原子或氧原子相鍵連；A10是O、S或兩個單獨鍵連的H；和R62是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；和Z10是O、S、SO、SO2或NR73，其中R73是H、C1-6烷基、C1-6?；?C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)，或C2-14烷氧羰基。再一個實施方案是下述式XI化合物 其中T11選自H-(C＝O)-，H-(C＝O)-CH(R76)-， 和 其中R75是H、NH2、NHOH、C3-16雜環(huán)基、C3-16雜芳基、NHR81、NR81R82、OR83、NR81OR82、NHOR84或任何其它的羧基保護基，其中每個R81和R82各自獨立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、或(C3-16雜芳基)(C-6烷基)，R83是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，和R84是H、或C1-6烷基；R76是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；R77是H；硫羥保護基或，當與R80相連時，是一個雙官能的硫羥保護基，或是前述除去其中R77的通式(XI)中所示部分，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物；R78是H、NH2、NHR79、或NR79R80，其中R79是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保護基，和R80是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或，當與R77相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；L11是鹵素、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C2-12烷羰氧基、或任何其它被活化的離去基團；Y11選自下述三式 其中R85是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；?、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基； 其中R86是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；?、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12芳基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基；和 其中R87是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；?、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基；和A11是O、S或兩個單獨鍵連的H。
另一個實施方案是式VIII化合物，其中R41是H、NH2、NHR42，或NR42R43，其中R42是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保護基，和R43是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或者當與R47相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；L8是鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基磺酰氧基、C6-12芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲?；?、或任何其它的被活化離去基團；A8是＝O、＝S，或兩個單獨鍵連的H；R46是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR44、NR44R45、OR48、NR44OR45、NHOR49、或任何其它的羧基保護基，其中每個R44和R45各自獨立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)，或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)，R48是H、C1-6烷基、(C1-7?；?氧(C1-6烷基)、(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)、或任何其它的羧基-或羥基保護基團，和R49是H、或C1-6烷基，前提條件是，當A8是兩個單獨鍵連的H時，R46應使得同時與A8和R46鍵連的C原子與R46的N或O原子鍵連；和R47是H，硫羥保護基或，當與R43相連時，是一個雙官能的硫羥保護基，或是去除了其中的R47的前述式(VIII)中所示的部分，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
又一個實施方案是式IX化合物，其中R51是H、NHR53，或NR53R54，其中R53是H、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保護基，和R54是C1-6烷基、C1-6?；2-14烷氧羰基或，當與R57相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；R52是H、C1-8烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、或者(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；其中L9是鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-6烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲?；?、或任何其它被活化離去基團；A9是＝O、＝S，或兩個單獨鍵連的H；R56是H、NH2、NHOH、C3-8雜環(huán)基、C3-8雜芳基、NHR55、NR55R58、OR59、NR55OR58、NHOR60、或任何其它羧基保護基，其中每個R55和R58各自獨立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)，或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)，R59是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-7烷基)、或(C1-7烷基)氧(C1-7烷基)，和R60是H或C1-6烷基；前提條件是，當A9是兩個單獨鍵連的H時，選擇的R56應使得同時與A9和R56鍵連的碳原子與R56的氮原子或氧原子鍵連；和R61是H，C1-8烷基、(C6-20芳基)-(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；R57是H、硫羥保護基或，當與R54相連時，是一個雙官能的硫羥保護基，或是去除了其中的R57的前述式(IX)中所示的部分，所示化合物是對稱的二硫化物二聚體。
再一個實施方案是式X化合物，其中L10是鹵素、C1-7烷氧基、C1-7烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲?；?、或任何其它被活化的離去基團；R65是H、NH2、NHR67，或NR67R68，其中R67是C1-6烷基、C1-6?；2-14烷氧羰基或任何其它氨基保護基，和R68是C1-6烷基、C1-6?；2-14烷氧羰基或，當與R64相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；R64是H；硫羥保護基或，當與R68相連時，是雙官能的硫羥保護基；或是其中R64被去除的前述通式(X)中所示部分，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物；R66是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)，或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；R63是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR69、NR69R70、OR71、NR69OR70、NHOR72，或任何其它羧基保護基，其中每個R69和R70各自獨立地是C1-6烷基、(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)，R71是H、C1-6烷基、(C1-7?；?氧(C1-6烷基)，或(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)，和R72是H或C1-6烷基；前提條件是，當A10是兩個單獨鍵鏈的H時，選擇的R63應使同時與A10和R63相鍵連的碳原子與R63的氮或氧原子鍵鏈；和R62是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；和Z10是O、S、SO、SO2，或NR73，其中R73是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)，或C2-14烷氧羰基。
又一個實施方案是式XI化合物，其中R75是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR81、NR81R82、OR83、NR81OR82、NHOR84或任何其它的羧基保護基，其中每個R81和R82各自獨立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)，R83是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-6烷基)、或(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)，和R84是H、或C1-6烷基；R76是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；R77是H；硫羥保護基或，當與R80相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；或是其中R77被去除的上述式(XI)中所示部分，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體；R78是H、NH2、NHR79、或NR79R80，其中R79是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保護基，和R80是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或，當與R77相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；L11是鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲?；?、或任何其它被活化的離去基團；和R85是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-20芳基、C3-16雜環(huán)基、C3-16雜芳基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6鹵代烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、或C6-20芳氧基。
當“任何其它氨基保護基”、“任何其它羧基保護基”、或“任何其它硫羥保護基”這些術語中的任何一個被使用時，特指的氨基、羥基、羧基或硫羥基應當是明顯的，這時才使用該術語。例如在式(I)中，當R4是R5(CH-)(C＝O)R6，和R6是OR12時，R12可以是C1-6烷基(成酯)或R12是任何其它的羧基保護基。當R4是R5(CH-)(CH2)R6時，就不可能是羧基保護基，不過如果R6是NR10OR11，則R10可以是氨基保護基。
本發(fā)明的部分依據是本發(fā)明公開的結構功能數據。但本發(fā)明的另一方面還包括任何下述化合物，其中包括本發(fā)明抑制劑化合物的新陳代謝前體，該化合物帶有本發(fā)明公開的必要的識別部分和必要的抑制部分。這些必要的部分也可以是掩蔽形式，它可以通過新陳代謝或通過給病人使用后的其它途徑釋放出來。當被新陳代謝或被去掩蔽后，這些化合物可以抑制由FTase、GGTase或由二者同時(間介)的ras蛋白質翻譯后加工。D.合成本發(fā)明還涉及所公開化合物的合成。圖示I-XI是被分別用于制備如下化合物的合成路線PD331；PD331；R030D；PA041；PA091；PE021；PT011；PM061；R012M；PM031和PM121；和R031M。這些合成路線可以被本領域普通有機化學工作者加以改進，以制備本發(fā)明中公開的其它相關化合物。
本發(fā)明的一個方面是通過公開的任一中間體制備所公開的化合物。這些中間體包括合成中間體(如R007D，R011D，R019D，R020D，R023D，R029D，R003E，R005E，R004T，R003M-R006M，R017M，R025M，和R027M)；被部分保護的治療用化合物(如R006A，R004A，R003A，R012A，R014D和R023M)；被完全保護的治療用化合物(如R024D，R007E，R001A，R007T，R013D和R018M)；和公開的Wittig試劑(如R012M)。本發(fā)明的這些中間體和抑制劑化合物也可以用本領域技術人員公知的或易于得到的其它方法制備。
本發(fā)明的另一個方面是，所公開的中間體(如Wittg試劑R012M和相關化合物)在制備(具體但不局限于異戊二烯基轉移酶抑制劑)化合物方法中的應用，這些化合物未在本申請中公開。
合成實驗細節(jié)和/或400MHz1H NMR數據在下述用于制備多于95個抑制劑化合物的實施例1-175中給出。這些抑制劑化合物不包括許多相應的被部分-和全部-保護的本發(fā)明中間體化合物。
圖示I
圖示II
圖示III
圖示IV
圖示V
圖示VI
圖示VII
圖示VIII
圖示IX
圖示X
圖示XI E.體外和體內數據證明效果Ras蛋白質在許多人類癌癥中介入正常細胞向癌細胞的轉化。在變成相關連的膜和完全功能化之前，ras蛋白需要一個翻譯后加工。因此，可抑制異戊二烯化的化合物就可以抑制與ras有關的癌癥的生長。
本發(fā)明化合物用四個本領域通用的體外試驗篩選。首先，超過60個被測抑制劑化合物中的每一種對于FTase-間介的異戊二烯化的抑制作用列于表1。其次，超過60個被測抑制劑化合物中的每一種對于GGTase-間介的異戊二烯化的抑制作用也列于表1。第三，超過60個被測抑制劑化合物中的每一種對于整個細胞中的ras蛋白質加工的抑制作用列于表2?？梢郧宄乜闯?，本發(fā)明化合物對于FTase、GGTase，或在大多數情況下，對于兩種酶的異戊二烯化活性均有不同程度的抑制。
此外，本發(fā)明化合物抑制ras關聯腫瘤細胞系的停泊非依賴性(anchorage-independent)生長。例如PD331對于五種腫瘤細胞系生長的抑制作用列于表3。HT1080是伴有N-ras突變的神經纖維肉瘤。MIApaca-2是胰癌，Sw620是結腸癌；這些癌變均伴有K-ras突變。T24是伴有H-ras突變的膀胱癌；zH1是H-ras-轉變NIH/3T3小鼠成纖維細胞。對其它化合物也做了試驗，它們對于這些器官特異性或ras-蛋白質特異性的停泊非依賴性腫瘤細胞模型得到陽性結果。
更重要的是，體內實驗證明化合物PD331能有效地抑制小鼠的ras-關聯腫瘤的生長(表4)。第二個體內實驗的結果證明另一種化合物(PM061)能有效地抑制小鼠的ras-關聯腫瘤的生長(表5)。
因此，本發(fā)明化合物對于蛋白質加工的抑制能力分別在三種體外試驗中得到證明。本發(fā)明化合物對ras關聯的癌變生長的抑制劑能力在一種體外試驗和分別在兩個體內實驗中得到證明。本發(fā)明化合物是ras-關聯癌變的有效抑制劑。A.對FTase和GGTase異戊二烯化的抑制作用公開的抑制劑化合物對于FTase的抑制能力用已公開的異戊二烯化試驗(Moores等，J.Biol.Chem.26614603(1991)進行測定。使用用3μM重組H-ras部分純化的FTase和400nM〔3H〕FPP(FTase)、抑制劑用試驗緩沖液稀釋，每種試驗混合物在37℃溫育15min。當測定GGTase的抑制作用時，使用用5μM重組體H-ras(61L，CAIL)部分純化的GTTase和1μM〔3H〕二磷酸牻牛兒基牻牛兒基酯。
IC50(產生50％抑制作用的所需化合物濃度)值列于表1。毫微摩爾濃度的指定化合物就足以在體外抑制ras蛋白質的法呢基化。為了篩選用于治療ras-關聯腫瘤的候選化合物，優(yōu)選FTase試驗。本發(fā)明的一個實施方案選擇性抑制FTase。如本申請所述，具有GGTase特異性的取代也產生強的GGTase抑制劑。
表1
B.在全細胞中抑制異戊二烯化作用測定了本發(fā)明化合物抑制全細胞中H-ras法呢基化和rap1的牻牛兒基牻牛兒基化的能力。由C.Der，Univ.N.Corolina慷慨提供了H-ras(61L)轉化的NIH3T3成纖維母細胞。用50μM lovastatin(對照)或標明濃度的抑制劑將這些成纖維母細胞處理24小時。用1％NP-40，5mM Tris-HCl(pH8.0)，5mM EDTA，0.1mM N-甲苯磺?；?L-苯丙氨酸氯甲基酮，0.1mM N-甲苯磺?；?L-賴氨酸氯甲基酮，以及1mM苯基甲基磺?；锶芙饧毎⑷芙猱a物離心(15000xg，5分鐘)，用上清液作為細胞提取物。用在15％丙烯酰胺凝膠中的SDS-PAGE分離總蛋白。轉移到IMMOBILON PTM膜(Millipore)后，用H-ras的LA069小鼠單克隆抗體(QualityBiotech)或rap1/Krev的兔多克隆抗體(Santa Cruz Biotechnology)檢測印跡。用ECL化學發(fā)光試劑(Amersham)將所有Western印跡顯色。
在表2中列出了H-ras的IC50。次微摩爾濃度的所指定化合物足以抑制全細胞中ras蛋白質的法呢基化。相反，rap1牻牛兒基牻牛兒基化的抑制需要化合物濃度超過100μM(數據未列出)。因此，本發(fā)明的許多化合物抑制法呢基化的特異性大于抑制牻牛兒基牻牛兒基化。
表2
C.抑制停泊非依賴性腫瘤生長在培養(yǎng)板中0.6mL 0.3％Noble瓊脂的瓊脂層底上面(0.5％Noble瓊脂在培養(yǎng)基中)，以600個細胞/孔(12-孔平皿(plate))接種5種腫瘤細胞系。所述培養(yǎng)基是用10％熱失活的小牛血清(GIBCO，Grand Island，NY)補充的Dulbecco’s改性的Eagle’s培養(yǎng)基(NissuiPharmaceutcal Co.，Ltd，Tokyo，Japan)。用培養(yǎng)基將10mM在DMSO中的抑制劑化合物PD331原液稀釋到3X的終濃度，然后每孔覆蓋0.6mL稀釋的抑制劑溶液。對照含相同量的DMSO作為抑制劑樣品。在5％CO2，37℃將平皿保溫14天。通過用0.6mL PBS中的2mg/mL MTT代替覆蓋的培養(yǎng)基，保溫30分鐘，掃描圖片定量分析來計數菌落。在表3中列出了每種細胞系的IC50濃度。
表3
D.在小鼠中抑制人腫瘤異種移植使H-ras(61L)轉化的成纖維母細胞在用10％熱失活的小牛血清100U/mL青霉素，100μg/mL鏈霉素和0.75mg/mL G418(GIBCO)補充的Dulbecco’s改性的Eagle’s培養(yǎng)基中生長，在5％CO2，37℃保溫。用Try-EDTA(GIBCO)從指數期保持培養(yǎng)物(T-225cm2培養(yǎng)燒瓶，Corning Inc.，Corning，NY)中收集細胞，以160xg離心5分鐘，用100mL冰冷Hank’s平衡的鹽溶液(HBSS，GIBCO)洗滌一次，以1×106個細胞/mL重懸。
從SLC(3371-8，Kotoummachi，Hamamatsu-shi，Shizuoka431-11，Japan)得到五周齡的雌athymic nude小鼠，在無病原體條件下保持。用1×105H-ras轉化的細胞/小鼠外測肋腹皮下注射小鼠。
將抑制劑化合物PD331懸于含2％吐溫-80的鹽水中，總注射體積為0.2mL。制備2個劑量濃度，0.3mg/小鼠或1.0mg/小鼠。在腫瘤細胞植入位點每天皮下注射化合物PD331，連續(xù)5天，植入后的8小時開始(0天)。只給對照組注射載體。在7、10和14天測量體重和腫瘤體積。用下列計算估計腫瘤體積腫瘤體積＝(0.5)(長×寬×寬)。在第14天，用CO2(g)無痛殺死小鼠，切除腫瘤并稱重。用Student’sT試驗估計統(tǒng)計顯著性。在表4中列出了最后的腫瘤體積。
表4
化合物PD331對小鼠H-ras腫瘤生長有顯著的影響。在每種濃度，來自治療組的腫瘤重量和體積均小于來自對照組的腫瘤重量和體積。這些數據清楚地表明，本發(fā)明化合物抑制體內因ras致癌基因而產生的腫瘤的形成和生長。E.抑制小鼠中的人腫瘤異種移植用化合物PM061完成與上述實施例D中相同的體內試驗。不用0.3mg/小鼠和1.0mg/小鼠，制備三種注射濃度(0.5mg/小鼠，1.0mg/小鼠和2.0mg/小鼠)。在7、10和15天測量體重和腫瘤大小。在15天切除腫瘤。在表5中列出了最后的腫瘤體積。
化合物PM061對小鼠中H-ras腫瘤生長有顯著影響。注射2.0mg的化合物PM061使對照小鼠的腫瘤體積降低到53.2％。這些數據清楚地表明本發(fā)明化合物抑制體內因ras致癌基因而造成的腫瘤的形成和生長。
表5
F.用途公開的化合物被用于治療哺乳動物，特別是人類與ras有關聯的腫瘤。公開的化合物還被用來治療由(i)法呢基化蛋白質，如ras，lamin B或γ-轉導蛋白，(ii)牻牛兒基牻牛兒基蛋白質，如Pap、Rab，或Rho，或者(iii)二者的組合所間介的腫瘤或其它病癥。
要求保護的藥用鹽可以例如與1、2、3或更多當量的氯化氫、溴化氫、三氟乙酸和藥物制劑領域技術人員所公知的其它化合物形成。本發(fā)明化合物可通過與藥用無毒賦形劑和載體混合，配制成藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可含有多于一種的本發(fā)明化合物，和/或還可以含有其它不包含在本發(fā)明中的治療用化合物，例如抗癌劑。本發(fā)明的另一方面是被包裹的藥劑，它含有配制成單獨劑量的藥物組合物，并且印有自己服用說明書。
本發(fā)明的化合物可被制成非腸道使用的用途形式，尤其是溶液或液體懸浮液形式；口服用途形式，尤其是片劑或膠囊；或鼻孔內給藥形式，尤其是粉末、凝膠、油狀液、滴鼻液、氣溶膠或霧劑形式。本發(fā)明化合物可以單位劑量形式使用，并且可用任何藥物領域公知的方法，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中描述的方法進行制備。
非腸道使用的制劑可含有常用的賦形劑無菌水或無菌鹽水，聚亞烷基二醇，如聚乙二醇、植物油、氫化的萘和其它類似物?？赏ㄟ^生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物，丙交酯/乙交酯或聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物的使用，部分地得到本發(fā)明化合物的被控釋放。其它的非腸道供給系統(tǒng)包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入注射系統(tǒng)和脂質體。
吸服制劑含有乳糖、聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨膽酸鹽、或脫氧膽酸鹽。頰用制劑可含有甘氨膽酸鹽；陰道使用的制劑可含有檸檬酸。
公開的化合物在藥用混合物中的濃度可根據多種因素變化，這些因素包括使用的化合物的劑量，使用的化合物的藥物動力學特性，和使用的途徑。本發(fā)明化合物通?？梢砸院?.1％至10％w/v化合物的生理緩沖水溶液形式非腸道使用。一般的劑量范圍為0.1至250mg/kg體重·天，分2-4次給藥。每次的藥劑可含有相同或不同的本發(fā)明化合物。該劑量依據下列各種因素應當是有效量的，這些因素包括癌癥轉移的類型和程度、病人的整體健康情況和被選定化合物的使用劑型和途徑。
無需進一步的描述就可以相信，本領域技術人員可依據本申請的描述最大限度地使用本發(fā)明。因此，下述具體的實施例只是用來舉例說明，而非對公開內容其余部分任何方面的限制。本發(fā)明中提到的出版物在此引做參考。
實施例1醇R003D的合成將1.0M DIBAL的己烷溶液(87mL，87mmol)滴加至酰胺R001D(17.7g，34.9mmol，使用二甲基甲酰胺〔DMF〕中的羥基苯并三唑水合物〔HOBT〕、二環(huán)己基碳化二亞胺〔DCC〕和N-甲基嗎啉〔NMM〕縮合N-BOC，S-三苯甲游基半胱氨酸和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽制得)在無水甲苯(230mL)中的溶液中。反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，用甲醇(80mL)驟冷，然后使其升至室溫。加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液(100mL)，然后將所得的兩相混合物在室溫快速攪拌45分鐘。加入CELITE，將混合物經CELITE墊過濾，然后將濾墊用乙酸乙酯充分洗滌。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水干燥，MgSO4干燥、過濾、濃縮，然后與無水甲苯(15mL)共沸兩遍，得到被保護的半胱氨酸醛。
向E-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-三-正丁基甲錫烷基丙烯(65.0g，14.09mmol)的無水四氫呋喃(THF)(230ml)的溶液中，于-78℃滴加2.5M正丁基鋰的己烷溶液(58.6mL，146.5mmol)。滴加結束后，將反應混合物再于-78℃攪拌1小時以便完成金屬轉移作用得到鋰化的烯R002D。將上述被保護的半胱氨酸醛的無水THF溶液(50mL，預冷至-78℃)經套管加至烯R002D中。完成滴加后攪拌該桔紅色反應混合物15分鐘。然后加入飽和NH4Cl(60mL)水溶液使該溶液驟冷，再使其升至室溫。用乙酸乙酯萃取后，有機相用鹽水干燥，MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色液體(～90g)。經硅膠柱色譜，(10-30％)乙酸乙酯-己烷梯度洗脫部分純化的該粗產物，得到醇R003D(9.53g，44％)。下面為其核磁共振特性值1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.5m，5.72m，5.53dd(一種異構體，J＝6.1，14.3Hz)，5.45dd(J＝6.1，14.3Hz)，4.11dd(J＝6.4，7.9Hz)，1.43s(一種異構體)，1.40s(一種異構體)，0.89s，0.04s.
實施例2噁唑烷酮(Oxazolidinones)R004D的合成用套管將醇R003D(11.7g，18.9mmol)加至己烷洗過的NaH(1.03g，42.8mmol)的無水THF(100mL)懸浮液中，所得混合物攪拌過夜。將反應物用飽和NH4Cl水溶液驟冷，并用水和乙酸乙酯稀釋。相分離后，有機相用磷酸鹽緩沖液(pH7.2)洗滌。合并的水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有機相用鹽水干燥一次，Na2SO4干燥、過濾，然后濃縮成黑色泡沫(10.51g)。用硅膠快速色譜(FC)提純該黑色泡沫，25％乙酸乙酯-己烷洗脫。得到黃色泡沫狀噁唑烷酮R004D(6.59g，64％)。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.5m，5.85dt(一個異構體，J＝4.7，14.8Hz)，5.77(一個異構體，J＝4.7，14.8Hz)，5.55m，4.84t(一個異構體，J＝7.3Hz)，4.43t(一個異構體，J＝6.2Hz)，4.16m，3.08q(一個異構體，J＝7.5Hz)，2.96q(一個異構體，J＝4.7Hz)，0.91s(一個異構體)，0.89s(一個異構體)，0.07s，0.04s.
實施例3噁唑烷酮R005D的合成將二叔丁基二碳酸酯(3.95g，18.1mmol)加至噁唑烷酮R004D(6.59g，12.1mmol)和DMAP(300.4mg，1.64mmol)的無水THF(100mL)溶液中，該溶液保持在0℃。15分鐘后使反應混合物升至室溫，再攪拌45分鐘。用乙酸乙酯和水稀釋后進行相分離，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水干燥，Na2SO4干燥、過濾、濃縮得到黃色油狀物。該噁唑烷酮混合物用FC提純和分離，15％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到第一種α烷氧基異構體(2.03g，36％)，然后是所需的噁唑烷酮R005D(3.71g，47％)。下面是其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.4m，5.91dt(J＝15.4，3.9Hz)，5.81ddt(J＝6.8，15.5，3.5Hz)，4.29m，4.19m，2.53dd(J＝7.5，12.1Hz)，2.22dd(J＝3.7，12.2)，1.48s，0.88s，0.44s.
實施例4烯R006D的合成于-40℃向CuCN(2.06g，23.0mmol)的無水THF(75mL)料漿中加入2M的i-PrMgCl THF溶液(11.50mL，23.0mmol)。反應混合物在-40℃攪拌10分鐘，然后在0℃攪拌20分鐘。將所得黑色混合物冷至-78℃，然后滴加BF3·OEt2(2.80mL，22.8mmol)。攪拌5分鐘后，用套管將噁唑烷酮R005D(3.71g，5.74mmol)的無水THF(25mL)溶液加入，所得混合物在-78℃攪拌1小時。飽和的NH4Cl水溶液(70mL)和NH4OH水溶液(35mL)混合物用套管加入，然后使反應混合物升至室溫。加入乙酸乙酯，劇烈攪拌該兩相混合物15分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用水、磷酸鹽緩沖液(pH7.2)洗滌，合并的水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有機相用鹽水干燥，Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色混合物。粗產物用FC提純，10％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到所需烯R006S黃色泡沫(2.64g，71％)。下面是其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.42d(J＝8.0Hz)，7.29t(J＝7.3Hz)，7.22t(J＝7.2Hz)，5.39dd(J＝8.7，15.2Hz)，5.27dd(J＝5.9，15.4Hz)，4.57bs，4.18bs，3.54ab q，2.38bm，2.33bm，1.92m.1.79octet(J-7Hz)，1.43s，0.87s，0.80d(J＝6.8Hz)，0.01s.
實施例5醇R007D的合成將甲硅烷基醚R006D(2.64g，4.09mmol)和氟化四丁基銨(TBAF)(2.69g，10.28mmol)的無水THF(40mL)溶液于室溫下攪拌5小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并有pH7.2磷酸鹽緩沖液洗滌。有機相用鹽水干燥，Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到黑色油狀物。粗產物用FC提純，25％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到所需醇R007D黃色油狀物(2.24g，＞100％)。下面是其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.41d(J＝7.0Hz)，7.28t(J＝7.5Hz)，7.21t(J＝6.5Hz)，5.33dd(J＝5.5，15.2Hz)，5.27dd(J＝8.2，15.5Hz)，4.60bs，4.10bs，3.63dd(J＝4.6，10.8Hz)，3.34dd(J＝9.10，10.5Hz)，2.43bm，2.27bm，1.93m.1.60octet(J～7Hz)，1.41s，0.87d(J＝6.8Hz)，0.85d(J＝6.8Hz).
實施例6醛R008D的合成將醇R007D(2.24g，4.09mmol)和PCC(1.754g，8.14mmol)的溶液于CH2Cl2(40mL)中在室溫下攪拌4小時。真空除去溶劑，殘余物在CH2Cl2-甲醇中漿化。將該料漿移至快速攪拌的CELITE乙醚懸浮液中，過濾該化合物。濃縮濾液，殘余物如前沉淀出來，但是不使用甲醇。過濾和濃縮后得到黃綠色油狀物，立即將其用FC提純，15％乙酸乙酯-己烷洗脫。得到淡黃色油狀醛R008D(2.39g，＞100％)。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.41d(J＝7.0Hz)，7.28t(J＝7.5Hz)，7.21t(J＝6.5Hz)，5.33dd(J＝5.5，15.2Hz)，5.27dd(J＝8.2，15.5Hz)，4.60bs，4.10bs，3.63dd(J＝4.6，10.8Hz)，3.34dd(J＝9.10，10.5Hz)，2.43bm，2.27bm，1.93m，1.60octet(J～7Hz)，1.41s，0.87d(J＝6.8Hz)，0.85d(J＝6.8Hz).
實施例7醇R009D的合成將醛R008D(2.39g，＜4.09mmol)和E-3-碘丙烯酸甲酯放置于燒瓶中，氬氣沖洗，密封并轉至一個干箱中。加入無水新蒸餾的THF(20mL)，然后緩慢地分批加入0.5％ NiCl2∶CrCl2(1.52g，12.4mmol)。4小時后，將該黑色混合物從干箱中移出，并用飽和NH4Cl水溶液和CHCl3稀釋。所得料漿快速攪拌過夜。相分離后，有機相用水洗滌一次，用磷酸鹽緩沖液(pH7.2)洗滌一次，得到一乳濁液。用CELITE過濾該乳濁液，并且徹底分離得到的兩相，有機相用鹽水干燥一次，Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到黃綠色半固體。FC重復提純，15％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到無色油狀的所需醇R009D(524mg，21％，以R006D總計)。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ異構體I7.40d(J＝7.5Hz)，7.29t(J＝7.5Hz)，7.21t(J＝7.3Hz)，6.98dd(J＝4.4，15.6Hz)，6.02dd(J＝1.7，15.6Hz)，5.32dd(J＝6.1，15.2Hz)，5.16dd(J＝10.1，15.3Hz)，4.58bs，4.34bs，4.02bs，3.70s，2.46dd(J＝5.5，11.5Hz)，2.34bd(J＝9.7Hz)，2.20bs，1.98dt(J＝4.8，15.2Hz)，1.68bm，1.40s，0.96d(J＝6.6Hz)，0.84d(J＝6.6Hz).
實施例8甲磺酸酯R010D的合成于0℃，N2氣氛下，將Et3N(246μL，1.77mmol)溶液加至醇R009D(229.6mg，0.37mmol)的無水CH2Cl2(7.5mL)溶液中。然后將甲磺酰氯(129μL，1.68mmol)溶液加至該混合物中，使反應混合物升至室溫。用乙酸乙酯(25mL)和飽和NH4Cl水溶液稀釋后，分出有機相，鹽水干燥后MgSO4干燥，過濾并濃縮得到黃色油狀物。用FC提純該油狀物，以15-25％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫。得到的甲磺酸酯R010D(252mg，98％)無色油狀物。下面為其得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.39d(J＝7.2Hz)，7.28t(J＝7.4Hz)，7.21t(J＝6.7Hz)，6.80dd(J＝6.4，15.7Hz)，6.06bd(J＝15.6Hz)，5.31dd(J＝6.1，15.2Hz)，5.21b，4.58bs，4.11q(J＝7.0Hz)，3.68s，2.90s，2.43bs，2.22bm，1.82m，1.40s，0.92d(J＝6.5Hz)，0.85d(J＝6.5Hz).
實施例9二烯R011D的合成將2M的芐基氯化鎂THF溶液(335μL，2.72mmol)滴加至CuCN(256.5mg，2.86mmol)的無水THF(7.5mL)懸浮液中，該懸浮液于氬氣氛下保持在-40℃。于-40℃將該反應混合物攪拌20分鐘，然后將其升溫至0℃保持20分鐘。將所得黑色不透明混合物冷卻至-78℃，并滴加BF3·OEt2(335μL，2.72mmol)。5分鐘后加入甲磺酸酯R010D(186.1mg，0.27mmol)的無水THF(2ml+2mL輕洗)溶液。15分鐘后，用飽和的NH4Cl和NH4OH(1∶1 v/v)水溶液將反應物驟冷，并使其升至室溫。然后用乙酸乙酯將其稀釋，劇烈攪拌15分鐘，每用乙酸乙酯和水稀釋，分液漏斗中進行相分離。有機相用pH7.2磷酸鹽緩沖液洗滌。水相用乙酸乙酯反萃取，合并的有機相用鹽水干燥，MgSO4干燥，過濾并濃縮得到一黃色油狀物。FC提純，10％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到二烯R011D芐基異構體混合物(157.7mg，85％)。進一步用硅膠HPLC提純后分離異構體，用5％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到純的主要為β異構體的R011D(～80mg，43％)及少量的α異構體(43mg，23％)，下面為得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ主要異構體7.09-7.40m，5.46t(J＝10.4Hz)，5.35t(J＝10.5Hz)，5.27ddd(J＝1.2，7.5，15.4Hz)，4.91dd(J＝5.0，15.2Hz)，4.47bs，4.09bs，3.60s，3.55q(J＝8.3Hz)，3.00dd(J＝7.5，13.5Hz)，2.75dd(J＝7.4，13.5Hz)，2.64q(J＝8.1Hz)，2.29bm，2.25bm，1.52o(J＝7.5Hz)，1.42s，0.81d(J＝6.7Hz)，0.78d(J＝6.7Hz).1H NMR(CDCl3)δ主要異構體7.04-7.43m，5.34m，4.97ddd(J＝0.6，6.3，15.3Hz)，4.51bs，4.12bs，3.61s，3.28q(J＝7.8Hz)，3.07dd(J＝7.2，13.6Hz)，2.76dd(J＝8.0，13.6Hz)，2.39q(J＝6.9Hz)，2.34bm，2.29bm，1.54o(J＝6.6Hz)，1.44s，0.75d(J＝6.7Hz).
實施例10酸R012D的合成將LiOH(11.5mg，480μmol)的水(5.0mL)溶液加至甲酯R011D(110mg，160μmol)的二噁烷(5.0mL)溶液中，將該反應物于室溫N2氣氛下攪拌12小時。然后再加入LiOH(11.5mg，480μmol)，再將反應物攪拌3小時。用1M KHSO4將反應物酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮得到清澈油狀的酸R012D(85mg，79％)。下面為其得到的核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ6.97-7.37m，6.53m，5.45t(J＝10.4Hz)，5.33t(J＝10.4Hz)，5.24dd(J＝7.8，15.7Hz)，4.94dd(J＝6.9，15.3Hz)，3.86bs，3.48bm，2.91dd(J＝7.9，13.4Hz)，2.67dd(J＝6.8，13.4Hz)，2.64m，2.33q(J＝10.5Hz)，2.10dd(J＝5.9，12.1Hz)，1.5m，1.41s，0.82d(J＝6.0Hz)，0.80d(J＝6.5Hz).
實施例11酰胺R013D的合成將酸R012D(127.3mg，190μmol)，蛋氨酸對-硝基芐基酯鹽酸鹽(用HCl使110mg蛋氨酸N-BOC對-硝基芐酯去保護得到，290μmol)、HOBT(31.3mg，230μmol)，DCC(83.5mg，400μmol)和NMM(25μl，230μmol)溶于無水DMF(2.0mL)中，然后在室溫攪拌過夜。過濾反應混合物，固體殘余物用乙酸乙酯充分洗滌。合并的濾液用水和磷酸鹽緩沖液(pH7.2)洗滌。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用鹽水干燥一次，MgSO4干燥，并將其濃縮成黃色油狀物。用FC提純粗產物，以20-25％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到酰胺R013D(165.8mg，93％)無色泡沫。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ8.22d(J＝8.7Hz)，7.48d(J＝8.7Hz)，7.08-7.39m，6.15bd，5.55t(J＝10.5Hz)，5.41t(J＝10.3Hz)，5.31dd(J＝7.0，15.3Hz)，5.22ab quartet，4.98dd(J＝5.8，15.4Hz)，4.83d(J＝5.7Hz)，4.68m，4.52bm，4.09bs，3.33q(J＝8.1Hz)，3.06dd(J＝7.9，13.4Hz)，2.70dd(J＝6.7，13.4Hz)，2.59m，1.98s，1.42s，0.81d(J＝6.7Hz)，0.78d(J＝6.7Hz).
實施例12酸R014D的合成向對-硝基芐酯R013D(88.8mg，98.9μmol)的THF(1.5mL)溶液中加入Na2S·9H2O(126mg，0.52mmol)的水(0.5mL)溶液。將反應混合物于室溫N2氣氛下攪拌2小時，隨后加入TFA(440μl，5.71mmol)驟冷。減壓下除去溶劑，殘余物溶于甲醇中。過濾除去未溶解的固體，濾液用C18反相柱HPLC提純，以在5％乙腈-水中的0.15％TFA至在乙腈中的0.15％TFA梯度洗脫。得到酸R014D(48.8mg，69％)無色油狀物。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.09-7.39m，5.55t，(J＝10.4Hz)，5.34t(J＝10.5Hz)，5.20dd(J＝6.8，15.3Hz)，4.93m，4.40dd(J＝3.9，9.4Hz)，3.89bs，3.52q(J＝8.2Hz)，2.82dd(J＝10.1，12.8Hz)，2.64dd(J＝5.4，13.3Hz)，2.40dd(J＝7.6，11.8Hz)，2.14dd(J＝6.0，12.2Hz)，1.96s，1.66m，1.52m，085d(J＝7.2Hz)，0.83d(J＝7.0Hz).
實施例13PD331的合成于室溫下，將TFA(～3mL)加至酸R014D(48.8mg，88.2μmol)的Et3SiH(1mL)料漿中，將溶液攪拌5分鐘。除去溶劑后得到PD331(27mg，68％)白色固體，殘余物用C18反相柱HPLC提純(洗脫梯度為在5％乙腈-水中的0.15％TFA至在乙腈中的0.15％TFA)，經乙腈-水凍干。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ8.13d(J＝8.3Hz)，7.15-7.28m，5.79dd(J＝7.9，15.7Hz)，5.64t(J＝10.4Hz)，5.42t(J＝10.5Hz)，5.37dd(J＝8.0，15.2Hz)，4.45m，3.80q(J＝6.6Hz)，3.59q(J＝8.3Hz)，2.95dd(J＝9.4，13.2Hz)，2.76dd(J＝6.2，10.8Hz)，2.71dd(J＝6.3，12.9Hz)，2.09m，1.99s，1.93m，1.65m，0.93d(J＝6.8Hz)，0.90J＝6.8Hz).
實施例14丙烯酸酯R016D的合成在干箱中將CrCl2(17g，141mmol)，隨后是Ni(COD)2(193mg，0.7mmol)的THF(～2mL)溶液加至醛R015D(21.1g，86mmol)和E-3-碘丙烯酸酯(30g，141mmol)的THF(250mL)溶液中，其中該干箱保持在惰性氣氛中。伴隨著加料發(fā)生溫和的放熱現象，混合物的溫度升至約50～60℃。將反應混合物再攪拌14小時，在此期間加入CrCl2(5.28g，43mmol)和E-3-碘丙烯酸酯(10g，47mmol)。再過16小時后，又一次加入CrCl2(5.28g，43mmol)和Ni(COD)2(65mg，0.23mmol)。12小時后，TLC監(jiān)測(20％乙酸乙酯-己烷)表明起始物料耗盡。
然后用飽和NH4Cl水溶液(300mL)和CHCl2(300L)稀釋反應物，所得兩相混合物快速攪拌過夜。分層后將有機相與飽和NH4Cl水溶液(300mL)快速攪拌2小時。合并的水相用CHCl3(2×200mL)萃取。合并的有機相用鹽水干燥一次，然后Na2SO4干燥，過濾并濃縮成粗產物油。用硅膠FC將該油再提純數次。起始柱的洗脫梯度為10-30％乙酸乙酯-己烷，最后一柱的洗脫梯度為10-20％乙醚∶CH2Cl2。得到的丙烯酸酯R016D(17.4g，61％)是C.4醇稍微不純黃色油狀混合物。從1H NMR譜觀察，α∶β比近于1∶2。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ6.99bd(J＝14.0Hz，β)，6.96dd(J＝5.6，15.6Hz，α)，6.17dd(J＝1.7，15.5Hz，β)，6.13dd(J＝1.0，15.4Hz，α)，4.65s(β)，4.61t(J＝6.6Hz，α)，4.50bs(β)，4.48t(J＝6.7Hz，α)，3.75s(β)，3.74s(α)，3.15dd(J＝6.2，12.4Hz)，2.91d(J＝12.3Hz，β)，2.71d(J＝12.5Hzα)，1.76s，1.74s，1.44s.
實施例15甲磺酸酯R017D的合成將三乙胺(13.4mL，96.3mmol)加至醇R016D(19.1g，57.6mmol的CH2Cl2(150mL，0℃)溶液中。隨后滴入甲磺酰氯(7mL，90mmol)?；旌衔镉?℃攪拌20分鐘，然后移去冰浴，將混合物于環(huán)境溫度下再攪拌30分鐘。加入飽和NH4Cl水溶液(400mL)使反應物驟冷，用乙酸乙酯(1L)稀釋并振搖。分層后，將有機相用鹽水干燥一次，進一步用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。用FC提純粗的甲磺酸酯，以0-30％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到甲磺酸酯R017D(22.0g，93％)黃色油狀物。下面是得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.08dd(J＝6.3，15.6Hz，α)，6.93bdd(J＝8.2，14.8Hz，β)，6.05bd(J＝14.4Hz，β)，5.59bm(α)，5.43t(J＝7.8Hz)，3.75s(α)，3.71s(β)，3.20dd(J＝6.7，12.9Hz，α)，3.16dd(J＝5.7，12.7Hz，β)，3.07bm(α)，2.99s，2.96bd(J＝12.7Hz，β)，1.73bs，1.70bs，1.41s.
實施例16烯屬酯R018D的合成將2M i-PrMgCl的THF溶液(111mL，222mmol)滴加到CuCN(20g，222mmol)的THF(200mL，-40℃)懸浮液中。反應混合物變黑變粘。滴加結束后，使混合物升至0℃，再攪拌30分鐘，然后冷至-78℃。加入BF3·OEt2(31.5g，222mmol)，將反應混合物攪拌5分鐘，然后經套管將甲磺酸酯R018D(22g，53.7mmol)的THF(40mL)溶液加入。15分鐘后，TLC(監(jiān)測)(20％乙酸乙酯-己烷)表明起始物料完全耗盡。將反應物用1∶1飽和NH4Cl水溶液∶飽和NH4OH水溶液(50L)驟冷，使混合物升至環(huán)境溫度。再加入飽和的NH4Cl水溶液(400mL)和飽和NH4OH水溶液(50mL)及乙酸乙酯(1L)，再將混合物劇烈攪拌1小時。用CELITE過濾、分離、水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并的有機相用水洗滌、鹽水(1L)干燥一次，Na2SO4干燥，經MgSO4過濾然后濃縮。粗產物用FC提純，以5-10％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫。得到無色油狀酯R018D(13.8g，71％)的C.2異構體混合物。下面是其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ5.66m，4.78bm，3.66s，3.25dd(J＝5.6，11.6Hz，β)，3.24dd(J＝5.9，11.7Hz，α)，2.66m，2.57d(J＝11.7Hz，β)，2.55d(J＝11.8Hz，α)，1.96b sept(J＝6.7Hz)，1.77s，1.74s，1.42s(α)，1.41s(β)，0.89d(J＝6.5Hz，α)，0.87d(J＝8.0Hz)，0.85d(J＝6.5Hz，β).
實施例17醇R019D的合成將1M DIBAL的環(huán)己烷溶液(76mL，76mmol)于室溫攪拌下，加至酯R018D(13.6g，38.0mmol)的甲苯(250mL)溶液中。將反應物攪拌15分鐘，然后加入飽和酒石酸鉀鈉(250mL)驟冷，所得不均勻混合物于室溫劇烈攪拌2小時，用乙酸乙酯(500mL)稀釋，然后分出有機相、鹽水干燥，Na2SO4干燥，經MgSO4過濾并濃縮。分出所得粗產物醇混合物并用FC提純，以5％-25％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到αC.2醇R019D(8.5g，68％)和βC.2醇異構體(3.6g，29％)。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δα-異構體5.67dd(J＝6.3，15.3Hz)，5.39dd(J＝9.3，15.2Hz)，4.83bm，3.65m，3.31t(J＝10.1Hz)，3.26dd(J＝6.1，11.7Hz)，2.58d(J＝11.7Hz)，1.99m，1.77bs，1.74s，1.43s，0.89d(J＝6.7Hz)，0.85d(J＝6.7Hz).1H NMR(CDCl3)δβ-異構體5.62dd(J＝7.1，15.2Hz)，5.33m，4.73bm，3.64dt(J＝5.4，15.2Hz)，3.32t(J＝10.4Hz)，3.36dd(J＝6.2，11.8Hz)，1.98m，1.73bs，1.43s，0.88d(J＝6.7)，0.84d(J＝6.7Hz).
實施例18醛R020D的合成在氬氣氛下，將Dess-Martin Periodinane、1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(5.4g，12.9mmol)懸浮于乙醚(25mL)中并攪拌5分鐘。潷去乙醚，將試劑在氬氣流中干燥10分鐘。所得固體懸浮于CH2Cl2(25mL)中，然后加入4分子篩(1g)和叔丁醇(956mg，12.9mmol)。將混合物攪拌30分鐘，此后加入醇R019D(1.42g，4.31mmol)。4小時后TLC監(jiān)測(20％乙酸乙酯-己烷洗脫)表明反應結束。加入乙醚(50mL)，所得懸浮液經CELITE過濾。濾液用10％Na2S2O3(30ml)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)和水洗滌，然后鹽水干燥，Na2SO4干燥，過濾并濃縮成一油狀物。用FC提純粗產物醛。10％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到醛R020D(1.3g，92％)的無色油狀。下面為所得核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ9.57d(J＝2.7Hz)，5.74dd(J＝7.0，15.3Hz)，5.60bm，4.84bm，3.26dd(J＝6.0，11.8Hz)，2.70bm，2.56d(J＝11.8Hz)，2.10o(J＝6.9Hz)，1.74s，1.42s，0.94d(J＝6.7Hz)，0.90d(J＝6.6Hz).
實施例19丙烯酸酯R021D的合成將CrCl2(1.5g，11.9mmol)和Ni(COD)2(7.3mg，0.026mmol)依次加至放置在保持于惰性氣氛中的干箱內的醛R020D(1.3g，3.97mmol)和E-3-碘代丙烯酸酯(2.5g，11.9mmol)THF(250mL)溶液中。將反應混合物攪拌14小時，此時TLC監(jiān)測(20％乙酸乙酯-己烷洗脫)表明起始物料耗盡。
用飽和NH4Cl水溶液(100mL)稀釋反應物，并在室溫攪拌1小時。CHCl3(100mL)稀釋后劇烈攪拌混合，所得乳濁液經CELITE過濾。相分離后有機相用鹽水干燥一次，Na2SO4干燥，過濾并濃縮成粗產物油。FC提純粗產物油，20％乙酸乙酯-己烷洗脫。得到丙烯酸酯R021D(1.13g，68％)的C.4差向異構醇，下面為其得到的核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ6.97dd(J＝4.7，15.6Hz)，6.01dd(J＝1.4，15.6Hz)，5.70dd(J＝6.5，15.3Hz)，5.30m，4.81bm，4.38m，3.26dd(J＝6.2，11.8Hz)，2.55bd(J＝11.9Hz)，2.02m，1.73s，1.43s，0.95d(J＝6.7Hz)，0.87d(J＝6.1Hz).
實施例20二烯酯R022D的合成將三乙胺(604μL，4.34mmol)加至醇R021D(1.12g，2.71mmol)的CH2Cl2(15mL，0℃)溶液中。然后滴加甲磺酰氯(314μL，4.06mmol)。混合物于0℃攪拌20分鐘，然后移去冰浴，混合物于環(huán)境溫度下攪拌約30分鐘。此時的TLC監(jiān)測(20％乙醚-CH2Cl2洗脫)表明起始原狀原料完全用盡。加入飽和NH4Cl水溶液使反應物驟冷，然后用乙酸乙酯稀釋并振搖。相分離后，有機相用鹽水干燥一次，Na2SO4干燥，過濾并濃縮，所得粗甲磺酸酯立即用于下述SN2′排代。
將2.0M芐基氯化鎂的THF溶液(5.4mL，10.8mmol)滴至攪拌下的-40℃ CuCN THF懸浮液中。完成滴加后，使該淺黃色溶液升至0℃，再攪拌30分鐘。此時溶液是灰色的。然后將其冷至-78℃，加入BF3·OEt2(1.3mL，10.8mmol)，將溶液再攪拌10分鐘。然后將粗甲磺酸酯(如上所述，≤2.71mmol)的THF(5mL)溶液加入。加料后用THF(5mL)漂洗，所得反應混合物于-78℃攪拌1小時。然后加入NH4OH(10mL)和飽和NH4Cl水溶液(10mL)的混合物使反應驟冷。再使混合物升至環(huán)境溫度，乙酸乙酯和NH4Cl溶液(50mL)稀釋。分出水相并用乙酸乙酯萃取，合并的有機相用水洗滌，鹽水干燥，Na2SO4干燥，過濾并濃縮成一粗產物油。FC提純，3-10％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到主要的β二烯酯R022D(478mg，36％，異構體)和它的C.2少量的異構體(333mg，25％)。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δC.2β異構體7.25m，7.12m，5.45m，4.72bm，3.62q(J＝8.7Hz)，3.60s，3.21dd(J＝6.1，11.6Hz)，3.03dd(J＝8.0，13.6Hz)，2.76dd(J＝6.7，13.6Hz)，2.70q(J＝8.3Hz)，2.43(J＝11.7Hz)，1.78s，1.76s，1.55oct(J＝6.8Hz)，1.43s，0.87d(J＝6.6Hz)，0.82d(J＝6.7Hz).1H NMR(CDCl3)δC.2α異構體7.25m，7.15m，5.45m，4.78bm，3.62s，3.31m，3.26dd(J＝6.5，12.0Hz)，3.07dd(J＝7.8，13.6Hz)，2.80dd(J＝7.5，13.7Hz)，2.54d(J＝11.6Hz)，2.42m，1.835，1.77s，1.56oct(J＝6.7Hz)，1.45s，0.79d(J＝6.8Hz).
實施例21酸R023D的合成將酯R022D(316mg，0.651mmol)和LiOH(78mg，3.25mmol)于二噁烷(2mL)和水(2mL)的混合物中的懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用0.1HCl使混合物pH降至2，然后用乙酸乙酯將該混合物萃取數次。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到酸R023D(301mg，98％)凈油。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.26m，7.17m，5.45m，5.42m，4.70bm，3.62q(J＝7.7Hz)，3.21dd(J＝6.0，11.6Hz)，3.06dd(J＝7.7，13.7Hz)，2.78dd(J＝6.9，13.6Hz)，2.69m，2.42d(J＝11.5Hz)，1.77s，1.75s，1.56oct(J＝6.8Hz)，1.43s，0.86d(J＝6.6Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
實施例22PNB酯R024D的合成將NMM溶液(60μL，0.54mmol)加至酸R023D(245mg，0.517mmol)，EDC(119mg，0.62mmol)，HOBT(73mg，0.54mmol)和蛋氨酸對-硝基芐基酯鹽酸鹽(199mg，0.62mmol)的DMF(4mL)溶液中。所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，水(50mL)洗滌，鹽水(50mL)干燥兩次，Na2SO4干燥，過濾并濃縮成粗產物油。FC提純，20-30％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到純的PNB酯R024D(340mg，89％)無色油狀物。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ8.23d(J＝8.7Hz)，7.49d(J＝8.7Hz)，7.25m，7.18m，6.14bs，5.50m，4.75bm，4.70dt(J＝4.8，7.5Hz)，3.41dt(J＝6.4，8.9Hz)，3.22dd(J＝6.0，11.6Hz)，3.08(J＝8.4，13.4Hz)，2.73dd(J＝6.1，13.4Hz)，2.67q(J＝7.9Hz)，2.46d(J＝11.7Hz)，2.20m，2.1m，1.98s，1.84m，1.79s，1.76s，1.57oct(J＝6.7Hz)，1.44s，0.87d(J＝6.2Hz)，0.83d(J＝6.6Hz).
實施例23酸R025D的合成將Na2S·9H2O(1.67g，6.95mmol)的水(5mL)溶液加至PNB酯R024D(1.03g，1.39mmol)的THF(10mL)溶液中，所得混合物于環(huán)境溫度攪拌1小時45分鐘。加入1.2mL TFA使反應物驟冷，攪拌15分鐘，真空除去溶劑。殘余物溶于甲醇中并用反相HPLC提純，以5％乙腈-水中的0.15％TFA-乙腈中的0.15％TFA洗脫，得到酸R025D(797mg，95％)。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.18m，7.10m，5.59dd(J＝7.0，15.2Hz)，5.51t(J＝10.4Hz)，5.41bm，5.34t(J＝10.4Hz)，4.90bs，4.71bm，4.36dd(J＝4.0，9.3Hz)，3.55q(J＝4.7Hz)，3.21dd(J＝6.1，11.8Hz)，2.85dd(J＝8.6，14.9Hz)，2.62dd(J＝5.3，13.2Hz)，2.44d(J＝11.8Hz)，1.99s，1.85m，1.71s，1.68s，1.66m，1.37s，1.50oct(J＝6.9Hz)，1.37s，0.86d(J＝6.3Hz)，0.82d(J＝6.7Hz).
實施例24二硫化物R026D的合成將噻唑R025D(250mg，0.411mmol)在乙酸(0.6mL)，DMF(2.0ml)和水(1.0mL)中的溶液冷至0℃15分鐘。向該混合物中滴加MeO2CSCl(45μL，0.493mmol)在0℃再攪拌30分鐘，反相HPLC分析(在30分鐘期間內，以5％乙腈-水中的0.15％TFA-乙腈中0.15％TFA洗脫)表明起始物料完全耗盡。真空下除去溶劑，殘余物用反相HOLC提純。得到二硫化物R026D(244mg，91％)無色油狀物。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.24m，7.17m，5.58t(J＝10.3Hz)，5.54dd(J＝8.7，16.6Hz)，5.39t(J＝10.4Hz)，5.33dd(J＝6.6，15.4Hz)，4.42m，4.21m，2.87s，3.55m，2.89m，2.72dd(J＝5.9，13.2Hz)，2.03m，1.98s，1.93m，1.71m，1.57oct(J＝6.7Hz)，1.42s，0.89d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.7H).
實施例25硫醇R027D的合成將正-Bu3P溶液(0.97mL，3.94mmol)于0℃滴加至二硫化物R026D(863mg，1.32mmol)于含水(3mL，～166mmol)的THF(30mL)中的溶液中。18分鐘后反相HPLC分析(30分鐘期間內，以5％乙腈-水中的0.15％TFA～乙腈中的0.15％TFA洗脫)表明起始物料完全耗盡。將反應混合物直接加載到制備反相HPLC柱上。然后提純。得到硫醇R027D(681mg，92％)凈油。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.25m，7.17m，5.58t(J＝10.4Hz)，5.52dd(J＝9.1，16.8Hz)，5.40(J＝10.4Hz)，5.29dd(J＝6.7，15.5Hz)，4.43m，4.03m，3.58q(J＝8.3Hz)，2.90m，2.71dd(J＝5.9，13.2Hz)，2.58m，2.03m，1.98s，1.91m，1.71m，1.58oct(J＝6.8Hz)，1.42s，0.89d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.8Hz).
實施例26化合物PD331的合成將N-BOC保護的硫醇R027D(681mg，1.2mmol)的CH2Cl2(10mL)和TFA(10mL)溶液于0℃攪拌55分鐘。如上所述處理和提純該混合物，得到純的類似物PD331(354mg，80％)。
實施例27酰胺R028D的合成將酸R023D(80mg，0.169mmol)、HCL·MeNHOMe(20mg，0.203mmol)、EDC(49mg，0.254mmol)和NMM(19mL，0.169mmol)在3mL CH2Cl2中的混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時。所得混合物用乙酸乙酯(3mL)和水(15mL)稀釋，移至分液漏斗中并振搖。有機相用水洗滌，鹽水干燥；Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產物油用FC提純，15％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到所需酰胺R028D(68mg，78％)無色油狀物。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.25m，7.17m，5.60t(J＝10.2Hz)，5.56m，5.47m，5.40t(J＝10.4Hz)，4.77bm，4.08bm，3.30s，3.25(J＝6.1，11.6Hz)，3.10dd(J＝8.7，12.1Hz)，3.08s，2.76q(J＝8.1Hz)，2.66dd(J＝5.2，13.2Hz)，2.50d(J＝11.6Hz)，1.81s，1.77s，1.57oct(J＝6.9Hz)，1.45s，0.87d(J＝6.7Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
實施例28醛R029D的合成將氫化鋰鋁(6mg，0.16mmol)加至保持于0℃的酰胺R028D(68mg0.13mmol)的乙醚(5mL)溶液中，攪拌30分鐘后，所得反應混合物用飽和酒石酸鉀鈉水溶液驟冷，再攪拌30分鐘。相分離后用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機相用鹽水干燥、Na2SO4干燥，過濾并濃縮成粗產物醛R029D，該產物可直接在下一反應中應用。
實施例29胺R030D的合成將氰基氫硼化鈉(41mg，0.195mmol)加至蛋氨酸對-硝基芐酯鹽酸鹽(64mg，0.195mmol)和粗產物醛R029D(≤0.13mmol)的乙醇(5mL)溶液中。所得混合物于環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后用乙酸乙酯和水稀釋。有機相用鹽水干燥Na2SO4干燥，過濾并濃縮得一粗產物油。FC提純(20％乙酸乙酯-己烷洗脫)后，得到胺R030D(45mg，47％)白色固體。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ8.24d(J＝8.8Hz)，7.51d(J＝8.7Hz)，7.25t(J＝7.6Hz)，7.16t(J＝6.8Hz)，7.11d(J＝7.6Hz)，5.49m，5.42t(J＝10.4Hz)，5.25d(J＝13.3Hz)，5.23abq，5.18t(J＝10.3Hz)，3.37dd(J＝5.6，7.8Hz)，3.21dd(J＝5.9，11.6Hz)，2.83m，2.73q(J＝8.1Hz)，2.54m，2.40m，2.04s，1.89m，1.75s，1.54m，1.44s，0.88d(J＝6.4Hz)，0.86(J＝6.6Hz).
實施例30酯R031D的合成 在與制備上述PNB酯R024D相似的步驟中，使酸R023D(93mg，0.203mmol)和N-甲基蛋氨酸甲酯鹽酸鹽(36mg，0.203mmol)偶聯，得到酯R031D(24mg，19％)黃色油狀物。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.26m，7.18m，5.61m，5.48m，5.15dd(J＝4.4，10.4Hz)，4.64dt(J＝5.1，7.3Hz)，3.64s，3.26dd(J＝6.1，7.9Hz)，3.10dd(J＝10.0，13.3Hz)，2.75s，2.2m，2.11m，2.02s，1.6m，1.44s，0.88d(J＝6.9Hz)，0.86d(J＝8.1Hz).
實施例31化合物PD012 1H NMR(CD3OD)δ8.22d(J＝8Hz)，7.13-7.26m，6.02dd(J＝7.3，15.5Hz)，5.65dd(J＝8.7，15.3Hz)，5.50dd(J＝7.9，15.4Hz)，5.43ddd(J＝1.2，8.0，15.6Hz)，4.46m，3.82q(J＝7.3Hz)，2.98dd(J＝11.8，13.3Hz)，2.81dd(J＝6.4，15.3Hz)，2.75m，2.53t(J＝7.7Hz)，2.16ddd(J＝2.6，8.7，13.4Hz)，2.05m，1.98s，1.73m，0.85s.
實施例32化合物PD022 1H NMR(CD3OD)δ8.35d(J＝8Hz)，5.91dd(J＝8.1，15.5Hz)，5.57dd(J＝7.3，15.5Hz)，5.48dd(J＝8.9，15.4Hz)，5.42dd(J＝7.8，15.4Hz)，4.35dd(J＝5.3，8.7Hz)，3.84q(J＝7.1Hz)，2.80dd(J＝6.4，14.3Hz)，2.76dd(J＝6.1，14.1Hz)，2.6m，2.27m，2.1m，1.95m，1.7m，0.94d(J＝6.6Hz)，0.91d(J＝6.5Hz)，0.90d(J＝6.7Hz)，0.88d(J＝6.9Hz).
實施例33化合物PD032 1H NMR(CD3OD)δ8.29d(J＝8.0Hz)，5.92dd(J＝8.2，15.6Hz)，5.57dd(J＝7.6，15.5Hz)，5.46dd(J＝9.1，15.4Hz)，5.43dd(J＝8.1，15.5Hz)，4.99dt(J＝5.1，8.4Hz)，3.84q(J＝7.5Hz)，3.6-3.75m，3.52m，2.81dd(J＝6.4，14.0Hz)，2.74(J＝6.2，14.0Hz)，2.4-2.65m，2.06s，1.90m，1.71o(J＝6.6Hz)，0.91d(J＝6.4Hz)，0.90d(J＝5.9Hz)，0.89d(J＝6.6Hz)，0.86d(J＝6.8Hz).
實施例34化合物PD042 1H NMR(CD3OD)δ8.12d(J＝7.9Hz)，5.92dd(J＝8.1，15.5Hz)，5.57dd(J＝7.6，15.4Hz)，5.46dd(J＝9.4，14.9Hz)，5.43dd(J＝7.7，15.2Hz)，4.48m，3.84q(J＝7.3Hz)，2.81dd(J＝6.4，14.5Hz)，2.74dd(J＝6.1，14.5Hz)，2.59m，2.48m，2.06s，2.05m，1.90m，1.71o(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.0Hz)，0.91(J＝6.5Hz)，0.90d(J＝6.1Hz)，0.87d(J＝6.7Hz).
實施例35化合物PD052 1H NMR(CD3OD)δ8.12d(J＝8.2Hz)，7.13-7.25m，5.52dd(J＝6.5，14.8Hz)，5.47dd(J＝7.1，15.2Hz)，5.40dd(J＝7.7，15.4Hz)，5.26dt(J＝7.2，14.3Hz)，4.44dt(J＝3.7，9.1Hz)，-3.30m，2.98dd(J＝9.3，13.3Hz)，2.73dd(J＝6.3，13.3Hz)，2.50(J＝7.2Hz)，2.42(J＝6.9Hz)，2.28(J＝7.0Hz)，-2.1m，1.98s，-1.32m，1.57o(J＝6.7Hz)，0.83d(J＝6.8Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
實施例36化合物PD062 1H NMR(CD3OD)δ8.26d(J＝8Hz)，7.05-7.3m，5.62dd(J＝8.0，14.1Hz)，5.55dd(J＝10.0，14.1Hz)，4.28m，3.71m，3.01m，2.78m，2.35m，2.23m，1.65-2.12m，0.99d(J＝7.2Hz).
實施例37化合物PD072 1H NMR(CD3OD)δ8.63d(J＝5.0Hz)，8.16t(J＝7.2Hz)，7.62d(J＝7.7Hz)，7.50m，5.92dd(J＝7.9，15.3Hz)，5.57dd(J＝7.6，15.3Hz)，5.47dd(J＝9.9，16.5Hz)，5.43dd(J＝8.1，15.5Hz)，5.02m，4.99d(J＝14.5Hz)，4.64d(J＝16.1Hz)，3.84m，3.32s，2.8-3.0m，2.09s，1.05m，1.70m，0.91d(J＝6.7Hz)，0.90d(J＝6.6Hz)，0.86d(J＝6.9Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
實施例38化合物PD082 1H NMR(CD3OD)δ8.07t(J＝5.2Hz)，5.50dd(J＝8.7，15.2Hz)，5.41dd(J＝9.1，15.3Hz)，3.63m，3.26m，3.06dd(J＝6.7，10.7Hz)，2.73dd(J＝9.3，10.5Hz)，2.47m，2.04s，2.00m，1.90m，1.6-1.8m，0.92d(J＝6.7Hz)，0.89d(J＝6.7Hz)，0.87d(J＝6.8Hz)，0.83d(J＝6.8Hz).
實施例39化合物PD092 1H NMR(CD3OD)δ8.54d(J＝7.7Hz)，5.92dd(J＝8.0，15.5Hz)，5.56dd(J＝7.5，15.4Hz)，5.46dd(J＝9.5，14.8Hz)，5.42dd(J＝8.2，15.4Hz)，4.54m，4.43dt(J＝1.9，9.0Hz)，4.13m，3.84q(J＝7.2Hz)，2.82dd(J＝6.4，14.5Hz)，2.74dd(J＝6.1，14.5Hz)，2.60q(J＝7.0Hz)，2.52m，2.23m，1.93m，1.70o(J＝6.7Hz)，0.96d(J＝6.6Hz)，0.92d(J＝6.5Hz)，0.90d(J＝6.4Hz)，0.90d(J＝6.8Hz).
實施例40化合物PD102 1H NMR(CD3OD)δ8.22d(J＝7.9Hz)，7.12-7.24m，5.61dd(J＝7.8，15.5Hz)，5.51dd(J＝7.8，15.5Hz)，4.33m，3.73m，3.36m，3.05m，2.77m，2.40m，1.69-2.35m，1.59q(J＝11.2Hz)，1.04d(J＝6.8Hz).
實施例41化合物PD112 1H NMR(CD3OD)δ8.11d，(J＝8.1Hz)，7.12-7.25m，5.54dd(J＝7.2，15.4Hz)，5.48dd(J＝7.4，15.4Hz)，5.43dd(J＝7.3，15.5Hz)，5.35dt(J＝15.7，6.3Hz)，4.43m，2.99dd(J＝9.4，13.3Hz)，2.74dd(J＝6.3，13.3Hz)，2.37-2.50m，2.28q(J＝6.6Hz)，-2.1m，1.98s，-1.73m，1.57o(J＝6.7Hz)，0.81d(J＝6.8Hz)，0.79d(J＝6.8Hz).
實施例42化合物PD122 1H NMR(CD3OD)δ8.20d(J＝7.9Hz)，5.84dd(J＝7.8，15.4Hz)，5.55t(J＝10.5Hz)，5.46t(J＝10.0Hz)，5.45dd(J＝7.1，16.1Hz)，4.55m，3.83q(J＝6.9Hz)，2.94m，2.80dd(J＝6.1，14.1Hz)，2.72dd(J＝6.1，14.0Hz)，2.52m，2.12m，2.07s，1.93m，1.63m，0.95d(J＝6.3Hz)，0.94d(J＝6.4Hz)，0.89d(J＝6.8Hz)，0.87d(J＝6.8Hz).
實施例43化合物PD132 1H NMR(CD3OD)δ8.51d(J＝8Hz)，5.91dd(J＝8，16Hz)，5.58dd(J＝8，16Hz)，5.47dd(J＝8，17Hz)，5.42dd(J＝8，16Hz)，4.57m，3.84q(J＝7Hz)，3.73s，3.17m，3.04m，2.96s，2.82dd(J＝6.4，14.0Hz)，2.74dd(J＝6.5，14.1Hz)，2.59m，2.34m，2.12m，1.92m，0.93d(J＝6.4Hz)，0.92d(J＝6.6Hz)，0.91d(J＝6.9Hz)，0.89d(J＝7.0Hz).
實施例44化合物PD142 1H NMR(CD3OD)δ8.34d(J＝8.1Hz)，6.05dd(J＝6.8，15.6Hz)，5.64(J＝8.8，15.3Hz)，5.46ddd(J＝1.2，7.7，16.1Hz)，5.42dd(J＝9.4，15.4Hz)，4.58m，3.81q(J＝6.8Hz)，2.81dd(J＝6.5，14.2Hz)，2.75dd(J＝6.3，14.2Hz)，2.55-2.65m，2.50dt(J＝13.5，7.9Hz)，2.14m，2.08s，1.94m，0.93s，0.91d(J＝6.4Hz)，0.90d(J＝6.5Hz).
實施例45化合物PD152 1H NMR(CD3OD)δ8.31d(J＝8.0Hz)，6.01dd(J＝8.6，15.5Hz)，5.65dd(J＝8.4，15.3Hz)，5.46dd(J＝9.0，15.5Hz)，5.42dd(J＝8.3，15.2Hz)，4.53m，3.85q(J＝6.7Hz)，2.81dd(J＝6.5，14.1Hz)，2.75dd(J＝6.1，14.1Hz)，2.51-2.61m，2.45dt(J＝13.4，7.9Hz)，2.1m，2.06s，0.93d(J＝6.6Hz)，0.90s，0.86d(J＝6.7Hz)(an epimer of PD142).(J＝6.7Hz)(PD142的一種差向異構體)。
實施例46化合物PD162 1H NMR(CD3OD)δ8.23d(J＝8.0Hz)，7.11-7.24m，5.43dd(J＝7.9，15.5Hz)，5.36dd(J＝7.3，15.3Hz)，5.33dd(J＝7.6，15.4Hz)，5.13dt(J＝14.5，7.2Hz)，4.52m，3.27q(J＝7.5Hz)，3.04dd(J＝6.7，13.6Hz)，2.73dd(J＝8.3，13.6Hz)，2.36-2.52m，2.24q(J＝7.0Hz)，2.09m，2.04s，-1.9m，1.53o(J＝6.7Hz)，0.79d(J＝6.7Hz)，0.788(J＝6.8Hz).
實施例47化合物PD172 1H NMR(CD3OD)δ8.38d(J＝7.6Hz)，5.87dd(J＝8.2，15.5Hz)，5.55dd(J＝7.4，15.5Hz)，5.45dd(J＝9.1，15.4Hz)，5.39dd(J＝7.8，15.2Hz)，4.51m，3.80m，3.60m，3.15m，3.00m，2.92s，2.78dd(J＝6.3，14.2Hz)，2.70dd(J＝5.9，14.1Hz)，2.56m，2.33m，2.09m，1.89m，1.68o(J＝6.7Hz)，0.89d(J＝5.8Hz)，0.88d(J＝6.7Hz)，0.85d(J＝5.5Hz)，0.85d(J＝6.8Hz).
實施例48化合物PD182 1H NMR(CD3OD)δ8.27d(J＝8.0Hz)，7.12-7.25m，5.90dd(J＝8.7，15.5Hz)，5.57dd(J＝7.7，15.4Hz)，5.48dd(J＝8.0，15.4Hz)，5.32dd(J＝7.8，15.4Hz)，4.49m，3.81q(J＝6.6Hz)，3.32dd(J＝8.1，15.7Hz)，2.68-2.82m，2.35-2.51m，2.1m，2.04s，1.90m，0.83s.
實施例49化合物PD192 1H NMR(CD3OD)δ8.70d(J＝5.3Hz)，8.39dt(J＝0.9，7.7Hz)，7.89d(J＝8.1Hz)，7.81t(J＝6.2Hz)，5.92dd(J＝8.4，15.6Hz)，5.56dd(J＝7.7，16.1Hz)，5.47dd(J＝9.8，16.2Hz)，5.42dd(J＝7.9，15.7Hz)，4.76d(J＝16.8Hz)，4.60d(J＝16.8Hz)，4.47dd(J＝5.3，9.1Hz)，3.84q(J＝7.4Hz)，2.80dd(J＝6.5，12.9Hz)，2.74dd(J＝6.1，12.9Hz)，2.42-2.66m，2.07s，1.94m，1.70o(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.9Hz)，0.89d(J＝6.9Hz)，0.86d(J＝6.8Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
實施例50化合物PD202 1H NMR(CD3OD)δ8.08d(J＝8.3Hz)，5.92dd(J＝9.2，15.6Hz)，5.57dd(J＝7.3，15.5Hz)，5.49dd(J＝9.0，15.4Hz)，5.43dd(J＝8.0，15.2Hz)，4.46dd(J＝4.5，9.2Hz)，3.89dd(J＝5.0，11.1Hz)，-3.8m，3.76dd(J＝4.1，11.1Hz)，-3.65m，2.55-2.90m，1.95m，1.70m，0.95d(J＝6.5Hz)，0.91d(J＝6.7Hz)，0.90d(J＝6.2Hz)，0.89d(J＝6.1Hz).
實施例51化合物PD212 1H NMR(CD3OD)δ8.10d(J＝8.6Hz)，7.13-7.30m，5.79dd(J＝7.8，15.4Hz)，5.64t(J＝10.4Hz)，5.41dd(J＝8.1，15.2Hz)，5.38t(J＝10.6Hz)，4.43m，4.00q(J＝6.6Hz)，3.58dt(J＝5.8，9.2Hz)，3.10dd(J＝6.0，13.9Hz)，2.94m，2.70dd(J＝5.6，13.2Hz)，2.05m，1.98s，1.90m，1.70m，1.63o(J＝6.9Hz)，0.92d(J＝6.6Hz)，0.89(6.7Hz).
實施例52化合物PD222 1H NMR(CD3OD)δ8.07d(J＝8Hz)，5.92dd(J＝8.0，15.1Hz)，5.56dd(J＝8.1，15.1Hz)，5.46m，4.36m，3.84q(J＝6.5Hz)，2.81dd(J＝7.2，14.4Hz)，2.74dd(J＝6.3，14.4Hz)，2.05s，1.94m，1.82m，1.58m，1.31s，0.91d(J＝6.4Hz)，0.90d(J＝6.4Hz)，0.89d(J＝6.3Hz).0.88d(J＝6.3Hz).
實施例53化合物PD301 1H NMR(CD3OD)δ7.24m，7.19m，5.75dd(J＝7.9，15.4Hz)，5.62t(J＝10.4Hz)，5.41t(J＝10.6Hz)，5.30dd(J＝7.6，15.6Hz)，4.29m，3.77q(J＝6.5Hz)，3.59q(J＝8.2Hz)，2.94m，2.75m，1.5-2.0m，0.93d(J＝6.7Hz)，0.89d(J＝6.7Hz).
實施例54化合物PD311 1H NMR(CD3OD)δ8.22d(J＝9.9Hz)，7.24m，7.18m，5.70dd(J＝7.2，16.6Hz)，5.67t(J＝11.1Hz)，5.36t(J＝11.1Hz)，5.08dd(J＝8.1，17.0Hz)，4.48m，3.71q(J＝6.8Hz)，3.56q(J＝6.8Hz)，3.05dd(J＝6.8，13.4Hz)，2.83q(J＝7.8Hz)，2.7m，2.47m，2.38m，2.07m，2.03s，1.90m，1.64oct(J＝4.4Hz)，0.90d(J＝6.6Hz)，0.86(J＝6.7Hz).
實施例55化合物PD321 1H NMR(CD3OD)δ8.11d(J＝8.2Hz)，7.26m，7.19m，5.99dd(J＝7.9，15.3Hz)，5.67t(J＝10.4Hz)，5.49dd(J＝8.6，15.6Hz)，5.42t(J＝10.6Hz)，4.64q(J＝8.4Hz)，4.45dd(J＝4.2，9.3Hz)，3.58dt(J＝6.6，9.4Hz)，3.39dd(J＝6.9，11.6Hz)，3.13dd(J＝9.9，11.6Hz)，2.96m，2.69dd(J＝6.2，13.4Hz)，2.5m，1.99s，1.95m，1.80s，1.79s，1.73m，1.66oct(J＝6.9Hz)，0.94d(J＝6.7Hz)，0.90d(J＝6.7Hz).
實施例56化合物PD341 1H NMR(CD3OD)δ8.23d(J＝7.7Hz)，5.89dd(J＝8.0，15.4Hz)，5.54dd(J＝7.5，15.2Hz)，5.45dd(J＝8.4，15.9Hz)，5.41dd(J＝8.0，15.7Hz)，4.52m，3.84q(J＝6.7Hz)，2.82dd(J＝6.4，13.9Hz)，2.75dd(J＝6.1，14.0Hz)，2.59m，2.53m，2.47m，2.12m，2.07s，1.94m，1.71m，1.48m，0.95d(J＝6.6Hz)，0.93d(J＝6.4Hz)，0.91d(J＝6.6Hz)，0.89d(J＝6.9Hz).
實施例57化合物PD351 1H NMR(CD3OD)δ8.36d(J＝7.6Hz)，7.25m，7.16m，5.89dd(J＝7.4，15.7Hz)，5.55dd(J＝6.8，15.5Hz)，5.45dd(J＝9.0，15.5Hz)，5.40dd(J＝7.4，15.5Hz)，4.48m，4.16q(J＝7.1Hz)，3.81q(J＝6.9Hz)，3.17pent.(J＝7.1Hz)，2.77d(J＝7.3Hz)，2.75dd(J＝6.8，15.0Hz)，2.68dd(J＝6.0，14.0Hz)，2.53m，2.45m，2.06s，1.89m，1.25t(J＝7.1Hz)，0.92(J＝6.6Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
實施例58化合物PD361 1H NMR(CD3OD)δ7.96d(J＝7Hz)，7.25m，7.20m，5.67dd(J＝8.3，15.9Hz)，5.61t(J＝10.6Hz)，5.40t(J＝10.6Hz)，5.19dd(J＝7.5，15.5Hz)，4.43m，3.5-3.8m，3.03m，2.85q(J＝8.1Hz)，2.72m，1.6m，0.91d(J＝6.7Hz)，0.88d(J＝6.8Hz).
實施例59化合物PD371 1H NMR(CD3OD)δ8.21d(J＝8.1Hz)，7.26m，7.18m，5.82dd(J＝7.7，15.4Hz)，5.65t(J＝10.4Hz)，5.40dd(J＝8.1 15.6Hz)，5.39t(J＝10.5Hz)，4.47dt(J＝3.3，6.6Hz)，4.00q(J＝7.3Hz)，3.65s，3.57dt(J＝5.7，9.6Hz)，3.07dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.95m，2.70dd(J＝5.6，13.3Hz)，2.05m，1.97s，1.89m，1.69m，0.95d(J＝6.7Hz)，0.90(J＝6.8Hz).
實施例60化合物PD381 1H NMR(CD3OD)δ8.06d(J＝8.4Hz)，7.25m，7.18m，5.78dd(J＝7.8，15.5Hz)，5.64t(J＝10.2Hz)，5.41t(J＝10.5Hz)，5.34dd(J＝7.7，15.3Hz)，4.34q(J＝7.4Hz)，3.79q(J＝6.4Hz)，3.59q(J＝8.3Hz)，3.30d(J＝1.5Hz)，2.94m，2.78dd(J＝6.1，14.2Hz)，2.71dd(J＝5.9，13.6Hz)，1.65m，1.43m，1.12m，0.94d(J＝6.6Hz)，0.90d(J＝6.7Hz)，0.80d(J＝6.5Hz)，0.76d(J＝6.4Hz).
實施例61化合物PD391 1H NMR(CD3OD)δ8.25d(J＝7.7Hz)，7.25m，7.16m，5.89dd(J＝7.4，15.7Hz)，5.56dd(J＝6.8，15.5Hz)，5.46dd(J＝9.6，16.2Hz)，5.40dd(J＝8.0，15.6Hz)，4.48m，3.81q(J＝6.6Hz)，3.17pent，(J＝7.1Hz)，2.77d(J＝7.4Hz)，2.75dd(J＝6.8，16.0Hz)，2.68dd(J＝6.1，14.2Hz)，2.54m，2.46m，2.10m，2.07s，1.89m，0.92(J＝6.6Hz)，0.83d(J＝6.7Hz).
實施例62化合物PD401 1H NMR(CD3OD)δ8.26d(J＝7.9Hz)，7.23m，7.17m，5.81dd(J＝8.1，15.6Hz)，5.48m，5.32dd(J＝7.8，15.5Hz)，4.49m，3.80q(J＝6.9Hz)，3.06dd(J＝7.2，13.9Hz)，2.80ab m，2.71ab m，2.53m，2.46dd(J＝5.1，8.1Hz)，2.39m，2.37m，2.05s，1.89m，1.62oct(J＝6.5Hz)，0.83d(J＝6.2Hz).
實施例63化合物PD411 1H NMR(CD3OD)δ8.38d(J＝7.7Hz)，5.89dd(J＝8.2，15.3Hz)，5.53dd(J＝7.5，15.3Hz)，5.44dd(J＝9.4，14.8Hz)，5.40ddd(J＝0.8，8.2，15.1Hz)，4.54ddd(J＝3.1，6.4，12.2Hz)，3.83q(J＝6.7Hz)，3.70s，2.83dd(J＝7.6，13.9Hz)，2.74dd(J＝6.0，14.0Hz)，2.56m，2.45m，2.12m，2.06s，1.93m，1.71oct(J＝6.6Hz)，0.95d(J＝6.5Hz)，0.92d(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.7Hz)，0.89d(J＝6.6Hz).
實施例64化合物PD421 1H NMR(CD3OD)δ8.36d(J＝7.0Hz)，7.25m，7.16m，5.93dd(J＝6.4，15.7Hz)，5.4m，4.54m，4.16q(J＝7.2Hz)，-3.8m 3.17m，2.80m，2.69m，2.54m，2.07s，0.83(J＝6.8Hz)，0.65d(J＝6.7Hz).
實施例65化合物PD431的合成 使用與上述將酯R024D轉化為同系物PD331相同的方法，將胺R030D轉化為類似物PD431。下面為其核磁共振特征值。1H NMR(CD3OD)δ5.60dd(J＝7.4，15.5Hz)，5.54t(J＝10.0Hz)，5.36t(J＝10.2Hz)，5.14dd(J＝7.4，15.4Hz)，3.79t(J＝6.1Hz)，3.11m，2.94m，2.86dd(J＝5.4，13.2Hz)，2.78q(J＝8.4Hz)，2.71dd(J＝6.0，14.2Hz)，2.63m，2.14m(J＝6.6Hz)，2.09s，1.66oct(J＝7.0Hz)，0.93d(J＝6.6Hz)，0.92d(J＝6.7Hz).
實施例66化合物PD441 1H NMR(CD3OD)δ8.24d(J＝8.2Hz)，8.17d(J＝8.2Hz)，7.21m，7.15m，5.87dd(J＝6.2，15.6Hz)，5.79dd(J＝6.9，15.6)，5.55m，5.43dd(J＝6.5，15.7Hz)，5.40dd(J＝7.3，9.0Hz)，5.33dd(J＝7.8，15.6Hz)，4.45m，3.78q(J＝6.6Hz)，3.76q(J＝6.6Hz)，3.28m，3.04dd(J＝7.2，13.5Hz)，2.96dd(J＝10.0，13.2Hz)，2.87m，2.73m，2.46m，2.39m，2.11m，2.03s，1.96s，1.08d(J＝6.8Hz)，1.05d(J＝6.9Hz).
實施例67化合物PD451的合成 使用與上述將酯R025D轉化為同系物PD331相同的方法，將酯R031D轉化為類似物PD451。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.27m，7.22m，5.84dd(J＝7.8，15.6Hz)，5.62t(J＝10.4Hz)，5.47t(J＝10.1Hz)，5.42dd(J＝7.0，15.0Hz)，5.03dd(J＝4.5，10.3Hz)，4.07dt(J＝5.4，9.4Hz)，3.83q(J＝6.9Hz)，3.63s，2.87s，2.00s，0.97d(J＝7.3Hz)，0.93d(J＝7.4Hz).
實施例68胺R001A將苯丙氨酸基(phenylalaniny)蛋氨酸甲酯的鹽酸鹽固體加至醛R020D(488mg，1.492mmol)的THF(20mL)溶液中。將該混合物于室溫下攪拌15分鐘至均勻。加入三乙酰氧基鈉硼氫化物(1.392g，6.565mmol)，室溫下攪拌該溶液16小時。用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀釋該反應混合物，分離兩相。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次。合并乙酸乙酯萃取物，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。粗產物用Fc(20gsio2)提純(1∶3乙酸乙酯∶己烷)洗脫。得到胺R001A無色油狀物(677mg，73％)1H NMR(CD3OD)δ7.2-7.3m，5.6br m，4.67m，5.28m，4.67br m，4.58dd(J＝4.6，8.8Hz)，3.69s，3.36dd(J＝5.5，7.9Hz)，3.23dd(J＝5.9，11.8Hz)，3.04dd(J＝5.4，13.7Hz)，2.81dd(J＝8.2，13.6Hz)，2.69dd(J＝4.6，10.9Hz)，2.34-2.45m，2.28m，2.07-2.10m，2.05s，1.94m，1.74(s×2，6H)，1.54sept(J＝6.8)，1.44s，0.85d(J＝6.8Hz)，0.82d(J＝6.9).
實施例69酸R002A將氫氧化鋰(95mg，3.95mmol)的水(3mL)溶液加至胺R001A(245mg，0.395mmol)的二惡烷(3mL)溶液中。所得的混濁混合物于室溫下攪拌15分鐘，在此期間混合物變?yōu)榫?。滴?.1NHCl(40mL)使反應物驟冷，直至pH達到5.7。將該不溶液用氯仿(40mL)萃取4次。合并有機萃取物并用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得殘余物用反相HPLC提純得到酸R002A白色固體(332mg，＞100％)1H NMR(CD3OD)δ7.27-7.37m，5.30br m，5.37br m，4.85br s，4.38dd(J＝4.4，9.3Hz)，4.08t(J＝7.3Hz)，3.35dd(J＝6.0，11.8Hz)，3.22d(J＝7.8Hz)，3.08dd(J＝4.6，12.2Hz)，2.83br s，2.66d(J＝12.0Hz)，2.41m，2.14-2.29m，2.09-2.14m，2.04s，1.96m，1.78s，1.76s，1.66br m，1.49br s，0.90d(J＝6.6Hz)，0.86br m.
實施例70二硫化物R003A將甲氧羰基亞磺酰氯(63mg，0.494mmol)加至保持于0℃的酸R002A(285mg，0.395mmol)的HOAC(10mL)，DMF(1.25mL)和水(0.625mL)溶液中。將該溶液攪拌4小時，在此期間使其逐漸升至室溫。減壓下蒸去全部易揮發(fā)成分，殘余物用反相HPLC提純制得R003A(237mg，78％)白色固體。1H NMR(CD3OD)δ7.24-7.37m，5.61dd(J＝6.4，15.4Hz)，5.44dd(J＝9.8，15.4Hz)，4.39dd(J＝4.4，9.4Hz)，4.21q，(J＝7.0Hz)，4.09dd(J＝6.3，8.4Hz)，3.92s，3.13-3.20m，2.85-3.02m，2.41m，2.21-2.27m，2.13m，2.04s，1.98m，1.66sep(J＝6.6Hz)，1.45s，0.90d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.8Hz).
實施例71硫醇R004A將三正丁基膦(310mg，1.535mmol)加至二硫化物R003A(237mg，0.307mmol)的THF(10mL)和水(1mL)溶液中。將該溶液于室溫下攪拌2小時。減壓下除去易揮發(fā)成份，殘余物用反相HPLC提純，得到硫醇R004A不純黃色油狀物(338mg，＞100％，被三正丁基膦污染)。1H NMR(CD3OD)δ8.67d(J＝8.6Hz)，7.27-7.36m，5.62dd(J＝6.2，15.2Hz)，5.39dd(J＝9.5，15.2Hz)，4.38brm，4.06m，3.21d(J＝7.5Hz)，3.11dd(J＝4.8，12.0Hz)，2.83t(J＝12.4Hz)，2.63-2.67br m，2.41m，2.19-2.31m，2.13m，2.04s，1.96m，1.66m，1.46s，0.90d(J＝6.7Hz)，0.85d(J＝6.8Hz).
實施例72化合物PA041 將TFA(5mL)加至粗產物N-BOC保護的硫醇R004A(338mg，0.037mmol)的二氯甲烷(0.5ml)和三乙硅烷(0.5mL)溶液中，該溶液在冰水浴中冷卻。加料結束后，移開冷浴，將溶液于室溫攪拌1小時。減壓下除去全部易揮發(fā)成份，殘余物用反相HPLC提純。冷干后得到類似物PA041白色粉末(109mg，51％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.27-7.36m，5.73dd(J＝8.7，15.5Hz)，5.67dd(J＝6.9，15.4Hz)，4.36dd(J＝4.4，9.4Hz)，4.13dd(J＝6.1，8.6Hz)，3.89q(J＝6.6Hz)，3.23dd(J＝5.9，13.6Hz)，3.19dd(J＝8.4，13.4Hz)，3.13dd(J＝5.3，12.4Hz)，3.00dd(J＝9.7，12.3Hz)，2.89dd(J＝6.0，14.0Hz)，2.83dd(J＝6.1，14.5Hz)，2.37m，2.21m，2.12m，2.03s，1.96m，1.77o(J＝5.7Hz)，0.95d(J＝6.8Hz)，0.90d(J＝6.8Hz).
實施例73二硫化物R005A將甲氧羰基亞磺酰氯177mg，0.605mmol)于0℃加至胺R001A)250mg，0.403mmol)的HOAC(8mL)，DMF(1mL)和水(0.5mL)溶液中。將溶液攪拌2小時，在此期間使其逐漸升至室溫。減壓除去所有易揮發(fā)成份，殘余物用反相HPLC提純，得到二硫化物(R005A)油狀物(244mg、77％)1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.37m，5.61dd(J＝6.6，15.7Hz)，5.44dd(J＝10.1，15.7Hz)，4.47dd(J＝4.5，9.0Hz)，4.21q(J＝6.7Hz)，4.08t(J＝7.2Hz)，3.92s，3.66s，3.09-3.20m，2.82-3.02m，2.41m，2.20-2.30m，2.09m，2.03s，1.93m，1.67m，1.45s，0.91d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.7Hz).
實施例74硫醇R006A將三正丁基膦(251mg，1.243mmol)加至二硫化物R005A(244mg，0.311mmol)的THF)(10mL)和水(1mL)溶液中。室溫下攪拌該溶液2小時。減壓除去所有易揮發(fā)成份，殘余物用反相HPC提純，得到硫醇R006A不純天色油狀物(235mg，＞100％)被三正丁基膦污染)。1H NMR(CD2OD)δ7.27-7.38m，5.62dd(J＝5.6，15.4Hz)，5.39dd(J＝10.2，15.4Hz)，4.46dd(J＝4.5，9.7Hz)，4.05-4.11m，3.67s，3.18-3.22m，3.07dd(J＝4.7，12.5Hz)，2.83t(J＝11.4Hz)，2.65d(J＝6.8Hz)，2.40m，2.20-2.30m，2.08m，2.03s，1.93m，1.67m，1.47s，0.90d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.8Hz).
實施例75化合物PA091 將TFA(10mL)加至冰水浴冷卻的BOC保護的R006A粗產物(235mg，0.311mmol)的二氯甲烷)(1mL)和三乙硅烷(1mL)溶液中。加料結束后，移去冷浴，并在室溫將溶液再攪拌3小時。減壓除去全部易揮發(fā)成份，殘余物用反相HPLC提純。凍干后得到化合物PA091白色粉末(115mg，52％)1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.37m，5.74dd(J＝8.7，15.5Hz)，5.67dd(J＝6.8，15.5Hz)，4.44dd(J＝4.6，9.3Hz)，4.13dd(J＝5.6，9.2Hz)，3.90q(J＝6.3Hz)，3.66s，3.24dd(J＝5.6，13.4Hz)，3.16dd(J＝9.3，13.4Hz)，3.09dd(J＝5.5，12.3Hz)，3.01dd(J＝9.5，12.2Hz)，2.89dd(J＝5.9，14.3Hz)，2.83dd(J＝6.2，14.3Hz)，2.37m，2.24m，2.04-2.12m，2.03s，1.93m，1.78o(J＝5.6Hz)，0.96d(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
實施例76甲胺R007A 將甲基碘(54mg，0.377mmol)加至胺R008A(226mg，0.343mmol)的DMF(5mL)溶液中。所得混合物于室溫下攪拌1小時。將碳酸氫鈉(32mg，0.377mmol)加入，所得懸浮液在室溫下攪拌24小時。加入2％碳酸氫鈉水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(20ml)萃取該混合物4次。合并乙酸乙酯萃取物，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓除去易揮發(fā)成份得到黃色油狀殘余物。FC(1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純。得到所需甲胺R007A(109mg，47％)無色油狀物。1H NMR(CD3OD)δ7.19dd(J＝0.7，4.9Hz)，6.87-6.91m，5.30-5.72br m，4.84br m，4.47br m，3.71s，3.52br m，3.27-3.36m，2.90-3.12br m，3.09dd(J＝5.8，14.8Hz)，2.94s，2.64dd(J＝5.4，12.4Hz)，2.57d(J＝11.8Hz)，2.21-2.38br m，2.30s，2.11m，1.76s，1.75s，1.46s，0.87d(J＝5.9Hz)，0.83d(J＝6.5Hz).
實施例77化合物PA011 1H NMR(CD3OD)δ7.36dd(J＝1.2，4.9Hz)，6.99-7.02m，5.75dd(J＝9.2，15.5Hz)，5.65dd(J＝7.4，15.6Hz)，4.48dd(J＝5.0，8.8Hz)，4.11br t(J＝6.8Hz)，3.89dd(J＝6.1，13.3Hz)，3.73s，3.44d(J＝7.1Hz)，3.15dd(J＝5.6，12.4Hz)，2.91-3.05m，2.95s，2.87dd(J＝6.0，14.3Hz)，2.82dd(J＝6.2，14.3Hz)，2.33-2.43m，2.22m，1.79m，0.97d(J＝6.8Hz)，0.92d(J＝6.8).
實施例78化合物PA021 1H NMR(CD3OD)δ7.34dd(J＝2.1，4.1Hz)，6.99-7.01m，5.81dd(J＝9.4，15.6Hz)，5.67br m，4.43dd(J＝5.1，8.7Hz)，4.07br m，3.89dd(J＝6.4，13.4Hz)，3.71s，3.51br m，3.12-3.30br m，2.77-3.02br m，2.95s，2.49br，2.37m，2.21m，1.81m，0.97d(J＝6.8Hz)，0.92d(J＝6.8Hz).
實施例79化合物PA031 1H NMR(CD3OD)δ7.30dd(J＝1.7，4.0Hz)，6.96m，5.71dd(J＝9.5，15.4Hz)，5.60dd(J＝7.6，15.8Hz)，4.44dd(J＝4.4，9.1Hz)，3.98bm，3.86q(J＝6.5Hz)，3.45dd(J＝7.4，14.7Hz)，3.38dd(J＝6.4，14.8Hz)，3.07dd(J＝4.9，11.9Hz)，2.92bt(J＝10.7Hz)，2.85dd(J＝5.9，13.9Hz)，2.80dd(J＝5.9，13.9Hz)，2.47ddd(J＝5.1，8.0，13.1Hz)，2.34m，2.16m，2.07s，2.02m，1.76o(J＝6.4Hz)，0.96d(J＝6.7Hz)，0.92d(J＝6.8Hz).
實施例80化合物PA051 1H NMR(CD3OD)δ5.75dd(J＝9.2，15.5Hz)，5.65dd(J＝7.5，15.6Hz)，4.65dd(J＝4.4，9.8Hz)，3.89q(J＝6.6Hz)，3.76d(J＝4.8Hz)，3.08dd(J＝5.9，12.4Hz)，3.03dd(J＝8.5，12.5Hz)，2.87d(J＝6.2Hz)，2.64ddd(J＝5.2，7.9，13.1Hz)，2.54dt(J＝13.5，7.8Hz)，2.39m，2.24m，2.10s，2.03s，1.81o(J＝6.2Hz)，1.66m，1.39m，1.03d(J＝6.9Hz)，0.99d(J＝7.5Hz)，0.97d(J＝6.9Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
實施例81化合物PA061 1H NMR(CD3OD)δ5.73dd(J＝9.2，15.6Hz)，5.64(dd J＝7.9，16.0Hz)，4.65dd(J＝4.2，9.8Hz)，3.89q(J＝6.5Hz)，3.73d(J＝5.4Hz)，3.07m，2.87d(J＝6.1Hz)，2.65ddd(J＝5.1，7.6，12.7Hz)，2.56dt(J＝13.3，7.7Hz)，2.40m，2.28m，2.11s，2.05m，1.82o(J＝6.2Hz)，1.18d(J＝6.9Hz)，1.07d(J＝6.8Hz)，0.99(J＝6.7Hz)，0.93d(J＝6.8Hz).
實施例82化合物PA071 1H NMR(CD3OD)δ7.31m，6.96-7.00m，5.80dd(J＝9.4，15.5Hz)，5.65dd(J＝7.6，15.4Hz)，4.40dd(J＝4.5，9.1Hz)，4.06br m，3.88dd(J＝6.4，13.5Hz)，3.45-3.57m，3.10-3.27m，2.72-2.89m，2.79br s，2.41-2.47m，2.33m，2.13m，2.05s，2.00m，1.77m，0.95d(J＝6.8Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
實施例83化合物PA081 1H NMR(CD3OD)δ7.31dd(J＝2.6，3.7Hz)，6.97m，5.71dd(J＝9.2，15.4Hz)，5.63dd(J＝7.3，15.4Hz)，4.51dd(J＝4.6，9.2Hz)，4.06bm，3.87q(J＝6.4Hz)，3.70s，3.43m，3.09dd(J＝5.1，11.9Hz)，2.98bt(J＝10.9Hz)，2.87dd(J＝6.2，14.3Hz)，2.81dd(J＝6.6，14.7Hz)，2.47ddd(J＝5.4，7.7，13.1Hz)，2.35m，2.13m，2.06s，2.00m，1.78o(J＝6.3Hz)，0.99d(J＝7.5Hz)，0.93d(J＝6.8Hz).
實施例84化合物PA101 1H NMR(CD3OD)δ5.73dd(J＝9.2，15.5Hz)，5.63dd(J＝8.0，15.5Hz)，4.70dd(J＝4.4，9.7Hz)，3.89q(J＝6.5Hz)，3.73s，3.73d(J-4Hz)，3.05m，2.87d(J＝6.1Hz)，2.64ddd(J＝5.3，7.6，12.9Hz)，2.55dt(J＝14.4，7.2Hz)，2.40m，2.25m，2.10s，2.04m，1.82o(J＝6.2Hz)，1.17d(J＝6.9Hz)，1.07d(J＝6.8Hz)，0.99d(J＝6.7Hz)，0.93d(J＝6.8Hz).
實施例85化合物PA111 1H NMR(CD3OD)δ7.34dd(J＝2.3，4.0Hz)，6.97-7.01m，5.74dd(J＝9.3，15.5Hz)，5.65dd(J＝7.5，15.6Hz)，4.39dd(J＝4.9，8.4Hz)，4.08br t(J＝7.0Hz)，3.88dd(J＝6.2，13.3Hz)，3.41-3.49m，3.16dd(J＝5.4，12.3Hz)，2.95-3.11m，2.95s，2.87dd(J＝5.9，14.3Hz)，2.81dd(J＝6.2，14.3Hz)，2.45-2.19m，1.78m，0.96d(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
實施例86化合物PA121 1H NMR(CD3OD)δ7.32dd(J＝1.6，4.6Hz)，6.97-7.01m，5.80dd(J＝9.4，15.6Hz)，5.65dd(J＝7.7，15.6Hz)，4.35dd(J＝5.0，8.5Hz)，4.05br m，3.88dd(J＝6.3，13.4Hz)，3.46-3.56m，3.11-3.30br m，2.78-3.03m，2.95s，2.35-2.48m，2.23m，1.78m，0.96d(J＝6.7Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
實施例87化合物PA131 1H NMR(CD3OD)δ7.34dd(J＝1.4，4.9Hz)，6.97-7.00m，5.81dd(J＝9.4，15.6Hz)，5.70dd(J＝7.3，15.8Hz)，4.45dd(J＝4.7，9.3Hz)，4.16br m，3.89dd(J＝6.3，13.4Hz)，3.69s，3.54br d(J＝6.5Hz)，3.29br，2.88br s，2.80-2.89m，2.51br，2.42m，2.28m，2.10m，2.04s，1.97m，1.78m，0.97d(J＝6.8Hz)，0.92d(J＝6.8Hz).
實施例88化合物PA141 1H NMR(CD3OD)δ5.75dd(J＝9.2，15.6Hz)，5.66dd(J＝7.4，15.5Hz)，4.71dd(J＝4.4，9.8Hz)，3.89q(J＝6.5Hz)，3.80d(J＝4.7Hz)，3.73s，3.06d(J＝7.2Hz)，2.88dd(J＝6.1，14.2Hz)，2.84dd(J＝6.2，14.1Hz)，2.63ddd(J＝5.4，7.6，13.0Hz)，2.54dt(J＝13.6，7.6Hz)，2.41m，2.20m，2.09s，2.02m，1.81o(J＝6.3Hz)，1.66m，1.36m，1.02d(J＝6.9Hz)，0.99d(J＝7.0Hz)，0.96d(J＝6.6Hz)，0.91d(J＝6.8Hz).
實施例89溴代烯烴R002E將氫化鈉(250mg，10.4mmol)加至氬氣氛，環(huán)境溫度下的L-(-)-α-羥基-β-苯基丙酸甲酯(3.6g，20mmol)和1，3-二溴丙烯(8.24g，41mmol)的CH3CN(60mL)溶液中。在第2，6和20小時時再分批加入氫化鈉(650mg，27mmol)。TLC(1∶4乙酸乙酯∶己烷)表明最后一次添加氫化鈉后5小時時起始物料全部耗盡。用鹽水驟冷所得棕色混合物，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水干燥、MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到5.7g粗產物。FC(1∶9乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純，得到所需溴代烯烴R002E(3.68g，62％)，該產物為順式反式烯烴比約為1∶1的混合物。通過更徹底的色譜分離可將烯烴異構體分開。衍生自所需溴代烯烴產物消去時的少量炔也被分離出來(136mg，3％)。1H NMR(CDCl3)δcis isomer7.31-7.22m，6.24m，6.13m，4.23m，4.13-4.09m，3.74s，3.1-2.9m.1H NMR(CDCl3)δtrans isomer7.33-7.21m，6.20-6.10m，4.1-4.0m，3.80dd(J＝5.6，13.2Hz)，3.73s，3.09-2.95m.1H NMR(CDCl3)δalkyne7.31-7.21m，4.38dd(J＝5.1，7.6Hz)，4.26dd(J＝2.4，16.1Hz)，4.15dd(J＝2.4，16.1Hz)，3.72s，3.1-3.0m，2.39t(J＝2.4Hz).
實施例90醇R003E將反式異構體含量稍多的溴代烯烴R002E(順∶反二2∶3)(2.533g，4.7mmol)、醛R015D(3.9g，15.9mmol)的混合物和攪拌棒置于250mL燒瓶中，于室溫下的真空線路上干燥2小時，然后將其放置在氬氣氛中。用CaH2所蒸餾過的Dmso(130mL)經套管于氬氣壓力下加入?；旌衔锉恢糜诟上鋬?，然后在攪拌下加入CrCl2(9g，73mmol)和Ni(COD)2(90mg，0.32mmol)。所得混合物再攪拌3天；然后用氯化銨溶液驟冷，乙酸乙酯(6×150mL)萃取。萃取物用氯化銨溶液洗滌，MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到5.95g粗產物。FC(1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純得到所需醇R003E(2.51g，64％)，該產物為1∶2.3的非對映體混合物。
所有的非對映體仿佛都含有反式烯烴。此外，不論起始溴代烯烴構型如何，均得到相近的反式產物混合物。1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.2m，5.7-5.6m，4.45br m，4.34br m，4.15-4.0m，3.85m，3.72s and 3.71s(ratio 12.3)，3.07-2.99m，2.86m，1.78s and 1.76s，1.50s and 1.46s.
實施例91三氟乙酸酯R004E室溫下將三氟乙酸酐(5.56g，26.5mmol)和三乙胺(3.96g，39.2mmol)加至醇R003E(2.40g，5.16mmol)的CH2Cl2(80mL)攪拌溶液中。將該混合物攪拌3～4小時，然后用鹽水驟冷，蒸去CH2Cl2，并在乙酸乙酯和水之間分配。分出有機相并用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產物(5.6g)。FC(1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純得到三氟乙酸酯R004E(2.53g，87％)的醇非對映體混合物。1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.2m，5.83m，5.72m，5.65m，4.55br m，4.2-4.0m，3.85br m，3.73s and 3.70s(比值1/2.3)，3.11-2.95m，2.75m，1.76-1.63m，1.47s and 1.45s.
實施例92酯R005E將氰化亞銅(1.84g，20.5mmol)和攪拌棒用熱風器于真空下加熱10分鐘。將所蒸餾的THF(150mL)用注射器加入，所得懸浮液冷卻至-60℃。注入2M i-PrMgCl的乙醚溶液(18mL，36mmol)并將混合物攪拌10分鐘。然后以冰/水浴代替干冰浴。再繼續(xù)攪拌1.5小時，在此期間反應物變得很黑。
將上面制得的混合物冷卻至-78℃，并在6分鐘內向其中滴加溶于所蒸餾THF(20mL)中的三氟乙酸酯R004E(2.26g，4.03mmol)。20分鐘后用飽和氯化銨水溶液使其驟冷，并用乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥有機萃取物后，過濾并蒸去溶劑，得到粗產物2.1g。FC(8％乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純得到所需酯R005E(1.638g，50％)，該產物用HPLC測定為93∶7的非對映體混合物。1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.20m，5.6dd(J＝7.3，15.1Hz)，5.42m，4.75br s，4.0dd(J＝4.8，8.2Hz)，3.71s，3.58dd(J＝6.2，9.0Hz)，3.25-3.15m)，3.0-2.9m，2.51m，2.05m，1.77s，1.70m，1.45s，0.79d(J＝7.2Hz)，0.77d(J＝6.9Hz).
實施例93酸R006E將0.78M的LiOH溶液(19mL，14.4mmol)于室溫攪拌下加至甲酯R005E(694mg，1.41mmol)的二噁烷(20mL)溶液中。將該混合物攪拌過夜，直至TLC確認起始原料已耗盡。用0.5N HCl酸化溶液并用乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥有機相，過濾并濃縮成粗產物。得到FC(1∶4甲醇∶乙酸乙酯洗脫)提純后的所需酸R006E(646mg，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.15m，5.55m，5.33dd(J＝9.1，15.0Hz)，4.65br m，3.92m，3.66m，3.21m，3.19-3.03m，2.84m，2.40m，1.97m，1.72s，1.71s，1.51m，1.41s，0.74d(J＝6.6Hz)，0.71d(J＝6.7Hz).
實施例94叔丁基酯R007E將酸R006E(66mg，0.14mmol)，蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽(40.6mg，0.17mmol)，EDC(45mg，0.23mmol)HOBT(21.7mg，0.16mmol)和攪拌捧置于燒瓶中，并于真空下干燥15分鐘，然后用注射器加入DMF(4.5mL)和N-甲基嗎啉(19.2mg，0.19mmol)。所得混合物攪拌18小時，然后在乙酸乙酯和鹽水間分配。依次用鹽水、pH2磷酸鹽緩沖液和水洗滌有機相。MgSO4干燥有機萃取物，過濾并濃縮，得到淺黃色油狀物(110mg)。FC(3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純后得到定量所需叔丁酯R007E。1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.13m，6.95d(J＝7.8Hz)，5.65dd(J＝7.1，14.7Hz)，5.45br m，4.78br m，4.48m，3.93dd(J＝3.4，6.3Hz)，3.54dd(J＝5.4，8.6Hz)，3.34dd(J＝6.9，8.9Hz)，3.22dd(J＝5.9，11.4Hz)，3.10dd(J＝3.4，13.9Hz)，2.89dd(J＝6.7，13.9Hz)，2.55d(J＝11.5Hz)，2.03s，1.9-1.6m，1.85-1.50m，1.75s，1.45s和1.43s，0.86-0.71m.
實施例95二硫化物R008E將甲氧羰基亞磺酰氯(11.7mg，0.093mmol)加至0℃的叔丁酯R007E(47.2mg，0.071mg)的20∶2∶1 HOAC∶DMF∶H2O(1.2mL)溶液中。使混合物升至室溫，然后攪拌1小時。真空除去所有溶劑，粗殘余物用反相制備HPLC提純，得到所需二硫化物R008E(41.5mg，81％)。1H NMR(CDCl3)δ7.3-7.2m，7.06d(J＝7.8Hz)，5.58-5.41m，5.18br m，4.54m，4.51br m，3.99dd(J＝3.5，7.0Hz)，3.89s，3.54dd(J＝5.0，9.2Hz)，3.40m，3.14dd(J＝3.4，14.1Hz)，3.01br m，2.91dd(J＝7.1，14.1Hz)，2.20-1.90m，2.04s，1.90-1.65m，1.46s，0.82d(J＝6.8Hz)，0.79d(J＝6.7Hz).
實施例96硫醇R009E將三正丁基膦(81.2mg，0.040mmol)，加至二硫化物R008E(33mg，0.046mmol)的THF(0.8mL)和水(27mg，1.48mmol)溶液中。室溫下攪拌2小時，將混合物蒸干，再溶于CH3CN(2.5mL)中，反相制備HPLC提純，得到所需硫醇R009E(25.7mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.14m，6.99d(J＝8.3Hz)，5.47dd(J＝8.6，15.4Hz)，5.34dd(J＝5.5，15.4Hz)，4.93d(J＝8.6Hz)，4.51m，4.31br m，3.95dd(J＝3.5，6.7Hz)，3.52dd(J＝4.9，9.2Hz)，3.38m，3.12dd(J＝3.4，13.9Hz)，2.89dd(J＝6.8，14.0Hz)，2.69-2.67m，2.20-1.90m，2.12s，1.81m，1.66m，1.45br s，0.82d(J＝6.9Hz)，0.80d(J＝8.5Hz).
實施例97化合物PE011 1H NMR(CD3OD)δ7.98d(J＝8.1Hz)，7.18-7.28m，5.84dd(J＝9.5，15.9Hz)，5.47dd(J＝7.9，15.5Hz)，4.61m，4.02dd(J＝4.4，7.0Hz)，3.82q(J＝6.7Hz)，3.72s，3.61dd(J＝4.7，9.3Hz)，3.45dd(J＝6.9，9.2Hz)，3.06dd(J＝4.2，14.0Hz)，2.79dd(J＝6.0，14.1Hz)，2.70dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.26m，2.14m，2.03s，1.91m，1.73o(J＝6.7Hz)，0.87d(J＝6.9Hz)，0.84d(J＝6.7Hz).
實施例98化合物PE021 將硫酸R009E(13mg，0.0208mmol)于真空下干燥，然后于0℃氬氣氛下加入TFA(0.76mL)和Et3SiH(0.24mL)。將該混合物攪拌3小時，然后蒸干，溶于CH3CN(2mL)中，并用反相制備HPLC提純，得到純的類似物PE021(10.6mg，84％)。1H NMR(CD3OD)δ7.85d(J＝8.1Hz)，7.15-7.28m，5.85dd(J＝9.1，15.4Hz)，5.47dd(J＝7.7，15.5Hz)，4.56dd(J＝4.6，8.2Hz)，4.02dd(J＝4.1，7.1Hz)，3.81q(J＝3.81Hz)，3.61dd(J＝4.6，9.3Hz)，3.47dd(J＝6.8，9.3Hz)，3.08dd(J＝4.0，14.0Hz)，2.92dd(J＝7.2，14.1Hz)，2.78dd(J＝6.0，14.2Hz)，2.69dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.27m，2.03s，1.90m，1.73o(J＝6.8Hz)，0.87d(J＝6.8Hz)，0.84d(J＝6.7Hz).
實施例99化合物PE031 1H NMR(CD3OD)δ7.95d(J＝8.0Hz)，7.20-7.30m，5.85dd(J＝9.2，15.6Hz)，5.47dd(J＝7.8，15.4Hz)，4.56m，4.04dd(J＝4.2，7.0Hz)，3.82q(J＝6.6Hz)，3.63dd(J＝4.7，9.3Hz)，3.47dd(J＝7.0，9.3Hz)，3.09dd(J＝4.1，14.1Hz)，2.96m，2.93s，2.76-2.84m，2.70dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.32m，2.11m，1.73o(J＝5.8Hz)，0.87d(J＝6.9Hz)，0.84d(J＝6.7Hz).
實施例100化合物PE041 將CD3OD中的少量樣品PE201(3.0mg，0.0051mmol)置于室溫下的工作臺上，由環(huán)境氧進行氧化。蒸發(fā)溶液，并用反相制備HPLC提純，得到類似物PE041(1.18mg，40％)。1H NMR(CD3OD)δ7.18-7.28m，5.94dd(J＝9.1，15.5Hz)，5.53dd(J＝7.6，15.6Hz)，4.51dd(J＝4.6，8.0Hz)，4.05q(J＝7.1Hz)，3.98dd(J＝4.0，7.2Hz)，3.56dd(J＝4.4，9.4Hz)，3.50dd(J＝5.8，9.3Hz)，3.06m，2.91dd(J＝7.2，14.0Hz)，2.30ddd(J＝5.3，8.6，13.9Hz)，2.22dd(J＝8.0，13.2Hz)，2.06m，2.03s，1.91m，1.76o(J＝6.8Hz)，0.86d(J＝6.8Hz)，0.81d(J＝6.7Hz).MS(FAB；M/Z，相對強度)937(P+1，100)。
實施例101化合物PE051 1H NMR(CD3OD)δ8.12d(J＝8.1Hz)，7.19-7.29m，5.71dd(J＝9.2，15.6Hz)，5.45dd(J＝7.7，15.6Hz)，4.61m，4.00dd(J＝4.7，7.3Hz)，3.81q(J＝6.7Hz)，3.71s，3.52dd(J＝7.7，15.6Hz)，3.44dd(J＝5.5，9.1Hz)，3.04dd(J＝4.5，13.9Hz)，2.91dd(J＝7.4，13.9Hz)，2.81dd(J＝7.0，14.2Hz)，2.76dd(J＝7.2，13.2Hz)，2.29m，2.04s，1.92m，1.77o(J＝6.5Hz)，0.91d(J＝6.8Hz)，0.81d(J＝6.8Hz).
實施例102化合物PE061 1H NMR(CD3OD)δ8.07d(J＝8.1Hz)，7.20-7.30m，5.84dd(J＝9.2，16.5Hz)，5.47dd(J＝7.8，15.5Hz)，4.59m，4.04dd(J＝4.4，7.0Hz)，3.82q(J＝6.6Hz)，3.74s，3.63dd(J＝4.8，9.3Hz)，3.46dd(J＝6.9，9.2Hz)，3.08dd(J＝4.3，14.1Hz)，2.93s，2.77-2.84m，2.71dd(J＝6.1，14.0Hz)，2.30m，-2.1m，1.74o(J＝6.7Hz)，0.87d(J＝6.9Hz)，0.84d(J＝6.8Hz).
實施例103溴化物R001T將三苯膦(2.30g，8.78mmol)于5℃加至四溴化碳(2.96g，8.92mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中。攪拌反應物10分鐘，在此期間反應物變成黑黃色。然后將醇R019D(1.281g，3.89mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液滴入，此后反應混合物顏色變得很淺。將反應物于室溫再攪拌30分鐘，此時TLC(30％乙酸乙酯∶己烷洗脫)表明未能完全轉化為產物。再加入三苯膦(1.08g，4.12mmol)和四溴化碳(1.41g，4.25mmol)以保證完全轉化，混合物的顏色又變?yōu)楹邳S色。攪拌過夜后，用水洗滌反應混合物，MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，FC(5％乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純，得到溴化物R001T(1.438mg，92％)無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ5.69dd(J＝7.2，15.2Hz)，5.48bs，4.84bs，3.47dd(J＝5.3，9.9Hz)，3.40dd(J＝7.1，9.9Hz)，3.29dd(J＝6.0，11.7Hz)，2.60d(J＝11.7Hz)，2.14m，1.82m，1.46s，0.92d(J＝6.7Hz)，0.88d(J＝6.7Hz).
實施例104硫代乙酸酯R002T將硫代乙酸鉀(146mg，1.28mmol)加至溴化物R001T(251mg，0.64mmol)的DMF(1mL)溶液中。室溫下攪拌1小時后，TLC(30％乙酸乙酯∶己烷洗脫)觀測到完全轉化為產物。真空濃縮反應物，FC(5％乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純，得到硫代乙酸酯R002T(272mg，100％)黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ5.62dd(J＝6.8，14.0Hz)，5.38bs，4.8bs，3.26dd(J＝5.7，12.0Hz)，3.09dd(J＝5.3，13.4Hz)，2.78dd(J＝9.6，13.9Hz)，2.56d(J＝13.4Hz)，2.30s，1.98m，1.76s，1.44s，0.91d(J＝6.7Hz)，0.87d(J＝6.7Hz).
實施例105硫醇R003T將火焰加熱干燥的碳酸鉀(170mg，0.6mmol)加至硫代乙酸酯R002T(124mg，0.3mmol)的甲醇(2mL)溶液中，該甲醇用氬氣除氧，將該反應物于室溫攪拌10分鐘。用0.1N HCl將反應物酸化為pH2.0，并用乙酸乙酯萃取。TLC(以20％乙酸乙酯-己烷洗脫)表明無二硫化物形成。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并真空濃縮，粗產物用FC(2％乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純，得到游離態(tài)的硫醇R003T(79mg，72％)無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ5.66dd(J＝6.8，15.3Hz)，5.37bm，4.86bs，3.29dd(J＝6.1，11.7Hz)，2.60d(J＝11.4Hz)，2.51m，1.95m，1.76s，1.45s，0.90d(J＝6.7Hz)，0.86d(J＝6.7Hz).
實施例106甲磺酸酯R008T將三乙胺(0.616ml，4.42mmol)于0℃加至2-(S)-羥基-3-苯基丙酸甲酯(0.5g，2.76mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，然后滴加甲磺酰氯(0.32mL，4.14mmol)。10分鐘后，使反應物升至室溫。TLC(以10％乙醚∶CH2Cl2洗脫)表明完全轉化為產物。將反應物在飽和NH4Cl水溶液(100mL)和CH2Cl2(100mL)之間分配，然后用CH2Cl2萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并真空濃縮。粗產物用FC(以10％乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純，得到所需甲磺酸酯R008T(614mg，86％)無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.4m，5.17dd(J＝4.2，8.9Hz)，3.80s，3.30dd(J＝4.1，14.4Hz)，3.13dd(J＝8.9，14.4Hz)，2.77s.
實施例107甲酯R004T將火焰加熱干燥的碳酸鉀(138mg，1.0mmol)加至硫醇R003T(168mg，0.502mmol)和甲磺酸酯R008T(260mg，1.0mmol)于用氬氣脫氧的甲醇(5mL)中的溶液中，反應物于室溫攪拌0.5小時。TLC(30％乙酸乙酯∶己烷洗脫)表明起始硫醇R003T完全消失。加入0.1NHCl溶液使反應物驟冷，乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，Na2SO4干燥及真空濃縮。所得粗產物用FC(以5％乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純，得到甲酯R004T(96mg，39％)無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.30m，5.63dd(J＝6.8，15.2Hz)，5.38bs，4.79bs，3.67s，3.66s，3.48m，3.25m，3.18m，2.94m，2.71m，2.57m，2.0m，1.58s，1.44s，0.85m.
實施例108酸R005T將氫氧化鋰(45mg，1.89mmol)的水(1mL)溶液加至甲酯R004T(96mg，0.189mmol)的二噁烷(1mL)溶液中，使反應物劇然攪拌過夜。TLC(以30％乙酸乙酯∶己烷洗脫)表明起始甲酯完全消失。將反應物用0.1N HCl酸化至pH2.0，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用Na2SO4干燥及真空濃縮，得到酸R005T(98mg，100％)凈油。粗產物不用進一步提純即可直接用于下一反應中。1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.30m，5.55dd(J＝6.3，15.2Hz)，5.35bm，4.87bm，3.45m，3.23m，3.18m，2.92m，2.68m，2.56m，1.97bm，1.76s，1.65m，1.45s，0.86d(J＝6.7Hz)，0.83d(J＝6.8Hz).
實施例109甲酯R006T將酸R005T(98mg，198μmol)、蛋氨酸甲酯鹽酸鹽(48mg，238μmol)，EDC(57mg，297μmol)，HOBT(28mg，208μmol)，和NMM(23μl，208μmol)的DMF(2ml)溶液于室溫下攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，水(50mL)，pH7.2磷酸緩沖液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌兩次。合并的有機萃取物用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到甲酯R006T(106mg，78％)無色油狀物。粗產物毋需進一步提純即可直接用于下一反應1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.30m，7.20m，5.6m，5.34bm，4.8bs，4.66m，3.73s，3.72s，3.55m，3.43t(J＝7Hz)，3.23m，3.02dd(J＝7.5Hz)，2.92m，2.66td(J＝13.5，5Hz)，2.54m，2.46m，2.32m，2.05s，2.03s，1.76s，1.44s，0.83m.
實施例110二硫化物R007T將甲氧羰基亞磺酰氯(8.4μL，93.56μmol)于0℃滴加至噻唑烷R006T(61mg，95.47μmol)的乙酸(1mL)，DMF(0.1mL)和水(0.05mL)溶液中。于0℃攪拌25分鐘后，再在室溫攪拌5分鐘，反相HPLC(于30分鐘內以5％乙腈-水中的0.15％TFA-乙腈中的0.15％TFA洗脫)表明起始物料R006T完全消失。反應物于真空中濃縮并用反相制備HPLC提純，得到無色油狀二硫化物R007T(59mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.28m，5.44m，5.38bm，5.17bm，4.66m，4.39bm，3.90s，3.73s，3.55q(J＝6.5Hz)，3.42t(J＝10Hz)，3.26m，3.02m，2.91q(J＝8Hz)，2.67m，2.49m，2.33m，2.05s，2.03s，1.93m，1.67m，1.45s，0.854d(J＝6.7Hz)，0.847d(J＝6.7Hz)，0.812d(J＝6.7Hz)，0.802d(J＝6.8Hz).
實施例111化合物PT011 將三正丁基膦(0.107mL，0.428mmol)加至二硫化物R007T(59mg，85.63mmol)的THF(2mL)和水(0.1mL)溶液中，于室溫攪拌該反應物0.5小時。反相HPLC(以5％乙腈-水中的0.15％TFA-乙腈中的0.15％TFA于30分鐘期間內洗脫)表明完全轉化為產物。將反應物真空濃縮，粗產物溶于Et3SiH(1mL)中。加入TFA(3mL)并于室溫攪拌反應物0.5小時。反相HPLC(以5％乙腈-水中的0.15％TFA-乙腈中的0.15％TFA于30分鐘期間內洗脫)表明完全轉化為產物。真空濃縮反應物，并用反相制備HPLC提純。一次色譜分離后，最后的產物仍含有殘余量的三正丁基膦，因此必須進行第二次提純。從乙腈∶水(2∶0)中凍干后得到化合物PT011(8.1mg，15％)的非對映體白色固體。1H NMR(CD3OD)δ7.17-7.28m，5.71dd(J＝9.2，15.4Hz)，5.43dd(J＝7.8，15.7Hz)，4.50m，3.83q(J＝6.8Hz)，3.70s，3.64s，3.6m，3.16dd(J＝8.5，13.8Hz)，3.02dd(J＝10.6，13.2Hz)，2.65-2.95m，2.61dd(J＝9.4，11.9Hz)，2.47m，2.39m，2.1m，2.05s，1.97s，1.95m，1.75m，0.96d(J＝6.8Hz)，0.94d(J＝6.9Hz)，0.92d(J＝6.9Hz)，0.89d(J＝6.8Hz).
實施例112甲酯R002M將5-甲?；畻钏?50.67g，305.0mmol)于室溫溶于MeOH(1.0L)，向其中加入濃硫酸(10mL)，將反應物溶液于氮氣氛下回流加熱24小時。使溶液冷至室溫，然后濃縮得到一濕固體。向該固體中加水(200mL)，MeOH(10mL)和水EtOAc(600mL)。進行相分離，依次用H2O(200mL)、飽和NaHCO3(3×200mL)，H2O(200mL)和飽和NaCl(2×200mL)洗滌EtOAc相。然后將EtOAc用MgSO4干燥，經K2CO3過濾并濃縮得到一固體。將該固體用熱MeOH/H2O(1∶1體積比，各1.0L)重結晶，得到淺棕黃色針狀結晶，將其過濾收集，MeOH/H2O(1∶1體積比)洗滌，真空干燥，得到35.31g(64％)酯R002M，該酯為具有強烈冬青油(wintergreen)氣味的黃褐色針狀結晶。(Piscopo，等Farmaco，1991，46669-676)。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ11.38s，9.88s，8.38d(J＝2.2Hz)，8.00dd(J＝2.1，8.7Hz)，7.10d(J＝8.6Hz)，和4.10s.
實施例113triflate R003M將酯R002M(35.31g，196.0mmol)溶于室溫氮氣氛下的無水吡啶(150mL)中，將所得溶液于0℃冰水浴中冷卻。將Triflic酸酐(39.0mL，232mmol)在15-20分鐘內加入。將反應物溶液于0℃攪拌3小時，然后移去冷浴，再將反應物攪拌3小時。反應物溶液用Et2O(1000mL)稀釋，并依次用H2O(2×200mL)，10％HCl(3×150mL)，H2O(150mL)和飽和NaCl(2×150mL)洗滌。合并的水相用Et2O(2×200mL)反萃取，并依次用10％HCl(200mL)，H2O(100mL)和飽和NaCl(100mL)洗滌該Et2O萃取液。合并的Et2O相用MgSO4/K2CO3干燥，過濾并濃縮，得到棕色液體，將其用FC(EtOAc/己烷洗脫)提純，得到45.49g(74％))triflate R003M淡黃色液體，將其放置固化。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ10.09s，8.61d(J＝2.2Hz)，8.17dd(J＝2.3，8.4Hz)，7.50d(J＝8.5Hz)，和4.02s.19F{1H}NMR(CDCl3，CFCl3＝0.0ppm)δ-73.8s.
實施例114醛R004M于室溫氬氣氛下，將triflate R003M(46.90g，150.2mmol)、苯硼酸(benzenebornonic acid)(40.42g，331.5mmol)，K2CO3(31.34g，226.8mmol)和Pd(CH2Ph)(Cl)(PPh3)2(3.4753g，4,5874mmol)溶于無水甲苯(1000mL)中。所得溶液加熱至100℃保持4小時，然后使其冷至室溫。反應混合物用CELITE過濾，并用EtOAc沖洗該CELITE.濾液濃縮至約100～200mL，加入600mL EtOAc。依次用H2O(200mL)，飽和NaHCO3(200mL)，0.01N HCl(200mL)，pH7.2磷酸鹽緩沖液(200mL)及飽和NaCl溶液(200mL)洗滌該溶液；MgSO4及脫色炭干燥；過濾并蒸發(fā)得到桔黃色油泥。FC(以EtOAc/己烷洗脫)提純得到34.80g(96％)酯R004M無色粘稠液體。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ10.09s，8.33d(J＝1.8Hz)，8.05dd(J＝1.9，7.9Hz)，7.57d(J＝7.9Hz)，7.39-7.47(m，3H)，7.32-7.36(m，2H)，和3.70(s，3H).
實施例115化合物R005M將1.0M KOt-Bu/THF溶液(20.0mL，20.0mmol)用注射器加至冷至0℃的(甲氧甲基)三苯基磷氯化物(5.8071g，16.940mmol)的THF(80mL)懸浮液中。所得橙色溶液于0℃攪拌5分鐘，再在室溫下攪拌1小時，然后冷至0℃。將醛R004M(3.2413g，13.491mmol)的THF(10.0mL)溶液用注射器加入。所得黃色反應物溶液于室溫下攪拌過夜。將該溶液用EtOAc(100mL)稀釋；依次用pH7.2磷酸鹽緩沖液(2×50mL)，H2O(50mL)和飽和NaCl(2×50mL)洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到一液體。FC提純得到2.6216g(72％)中間體R005M無色液體(1.4∶1反式∶順式)。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.96d(J＝1.9Hz)，7.76dd(J＝1.9，9.0Hz)，7.67d(J＝1.9Hz)，7.26-7.41(m，5H)，7.15d(J＝13.0Hz)，6.22d(J＝7.0Hz)，5.85d(J＝13.0Hz)，5.27d(J＝7.0Hz)，3.82s(順式異構體)，3.72s(反式異構體)，3.63s，和3.63s。
實施例116化合物R006M將中間體R005M(0.582g，2.168mmol)溶于1，4-二噁烷(28mL)和H2O(6mL)中，并加入對-甲苯磺酸(0.081g，0.4258mmol)。將該溶液加熱至65℃保持12小時。然后加熱至75℃保持5小時，最后于85℃保持8小時。使反應物溶液冷至室溫，EtOAc(150mL)稀釋，依次用pH7.2磷酸鹽緩沖液(50mL)，H2O(50mL)，和飽和NaCl(50mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥溶液，過濾并濃縮，得到粘稠液體，將其用FC提純(以EtOAc/己烷洗脫)，得到0.376g(68％)中間體R006M無色粘稠液體。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3δ9.82t(J＝2.1Hz)，7.70s，7.26-7.43(m，7H)，3.80d(J＝2.0Hz)，和3.64(s，3H).
實施例117化合物R008M將R007M(L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽)(25.7009g，149.7372mmol)的水(200mL)溶液冷卻至0℃，加入NaHCO3(13.01g，154.9mmol)和K2CO3(21.85g，158.1mmol)。然后滴加光氣(20％(重量)/甲苯溶液，105mL，203mmol)。所得溶液于0℃劇烈攪拌約2小時。相分離后蒸發(fā)水相得到一白色粒狀固體。將該固體用CH2Cl2(4×100mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取物用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到17.6776g(73％)中間體R008M無色液體，將其于-20℃放置固化。另一種合成方法參見E.Falb等，Synth.Commun.，23(20)2839-44(1993)中所述。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ6.35br s，4.45ddd(J＝0.7，5.2，8.2Hz)，3.83s，3.72dd(J＝8.2，11.4Hz)，和3.64dd(J＝5.0，11.4Hz).
實施例118化合物R009M將中間體R008M(17.6776g，109.68mmol)于0℃溶于無水EtOH(200mL)中。N2氣氛下分批加入NaBH4(6.0938g，161.08mmol)。所得溶液于0℃攪拌1.5小時，然后使其升至室溫。加入NH4Cl飽和水溶液(30mL)使反應物驟冷，然后劇烈攪拌30分鐘。過濾混合物，濃縮濾液得到17.6188g(121％)中間體R009M漿。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ3.89-3.95m，3.49-3.63m，和3.28dd(J＝5.6，11.1Hz).
實施例119化合物R010M將中間體R009M(17.62g，132.31mmol)于0℃與無水吡啶(55mL)放于一處，N2氣氛下分批加入TsCl(35.4g，185.7mmol)。所得溶液于0℃攪拌4小時，然后在室溫攪拌2.5小時。真空下除去吡啶得到稠的淤渣，將其用CH2Cl2(250mL)稀釋，用2N HCl水溶液(4×50mL，1×100mL)洗滌。合并的含水洗滌液用CH2Cl2(2×50mL)反萃取。合并的CH2Cl2相用H2O(100mL)和飽和NaCl(100mL)洗滌、MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到淺棕色固體。將該固體溶于CH2Cl2(近100mL)中，加入己烷(近300mL)。將將溶液濃縮成近100mL，沉淀出固體。過濾收集該固體，己烷洗滌，真空干燥得到28.1163g(74％，以中間體R008M計收率90％)中間體R010M褐色固體。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.80d(J＝8.2Hz)，7.39d(J＝8.2Hz)，6.20br s，4.09-4.15m，3.98-4.03m，3.52-3.56m，3.13dd(J＝4.3，11.5Hz)，和2.47s.
實施例120化合物R011M將中間體R010M(27.8043g，96.761mmol)，碘化鈉(64.0g，427mmol)和NaHCO3(0.420g，4.99mmol)溶于丙酮(400mL)中。所得溶液于N2氣氛下回流加熱12小時。將該溶液冷至室溫并過濾。蒸發(fā)濾液，將殘余物溶于EtOAc(300mL)和H2O(100mL)中。相分離后，用飽和Na2SO3(2×75mL)和飽和NaCl(100mL)洗滌EtOAc相。合并的水相用EtOAc(2×100mL)反萃取。合并這些EtOAc萃取物并用飽和NaCl(50mL)洗滌。合并的EtOAc用MgSO4干燥(加入脫色炭)，過濾并蒸發(fā)，得到褐色固體(22.8106g，97％)，將其用FC(以EtOAc/己烷洗脫)提純，得到17.2634g(74％)中間體R011M白色晶狀固體。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ6.51br s，4.05-4.10m，3.61dd(J＝7.5，11.4Hz)，和3.24-3.37m.
實施例121化合物R012M將中間體R011M(16.2294g，66.7712mmol)，三苯膦(88.27g，336.5mmol)和DMF(30mL)放置在一起，并加熱至100℃保持42小時。冷至室溫后，真空除去DMF得到半固體殘余物。將該殘余物用Et2O反復洗滌以除去三苯膦，然后用FC(以MeOH/CHCl3洗脫)提純得到米色固體，將其于80℃真空干燥得到28.55g(85％)中間體RO12M褐色固體。下面為其核磁共振特征值，1H NMR(CD3OD/D2O)δ7.74-7.95m，4.81br s，4.39-4.46m，3.83-4.02m，3.49-3.54m，and2.98dd(J＝3.6，8.1Hz).13C{1H}NMR(CD3OD/D2O)δ178.3，137.5，135.4d(J＝10.2Hz)，132.5d(J＝12.7Hz)，119.4d(J＝86.9Hz)，52.0，37.9d(J＝7.3Hz)，和28.7d(J＝52.1Hz).31P{1H}NMR(CD3OD/D2O)δ24.0(s).[α]58924=+18.39]]>(C＝0.0255，MeOH).C22H21INOPS理論值C，52.29；H，4.19；I，25.11；N，2.77；S，6.34.實測值C，52.30；H，4.20；I，25.81；N，2.81；S，6.26.
實施例122化合物R013M將中間體R012M(0.7720g，1.5277mmol)懸浮于無水THF(7mL)中，并將其冷卻至約-42℃。用注射器向該溶液中加入己烷中的正丁基鋰(0.600mL，1.52mmol)，然后加入THF中的LiHMDS(1.52mL，1.52mmol)。所得桔紅色溶液于-42℃攪拌1小時。用注射器將中間體R006M(0.3755g，1.4767mmol)的THF(2mL)溶液加入，然后用THF(2×0.5mL)沖洗注射器。將反應混合物于-42℃攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1.75小時。將反應物用5mL飽和NH4Cl驟冷，然后用EtOAc(150mL)和H2O(50mL)稀釋。相分離后依次用pH7.2磷酸鹽緩沖液(50mL)和飽和NaCl(2×50mL)洗滌EtOAc相，MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到一橙色油狀物。FC(以EtOAc/己烷洗脫)提純得到0.1589g順式中間體R013M和0.2341g反式中間體R013M無色油狀物。下面為其核磁共振特征值化合物P013M順式1H NMR(CDCl3)δ7.60s，7.26-7.42m，5.92br s，5.87dt(J＝7.8，10.5Hz)，5.70app t(J＝9.9Hz)，4.86app q(J＝8.2Hz，1H)，3.63s，3.50-3.60m，3.46dd(J＝7.0，10.8Hz)，和3.24dd(J＝8.5，10.8Hz).化合物R013M反式1H NMR(CDCl3)δ7.82s，7.18-7.41m，6.30br s，5.92dt(J＝7.2，14.3Hz)，5.59dd(J＝7.5，15.2Hz)，4.37q(J＝7.4Hz)，3.61s，3.47dd(J＝7.3，11.0Hz)，3.44br d(J＝6.4Hz)，和3.17dd(J＝7.5，10.9Hz).
實施例123化合物R014M將反式中間體R013M(0.2341g，0.6623mmol)，BOC2O(0.1765g，0.8087mmol)和DMAP(0.0088g，0.072mmol)加入THF(4.0mL)中，并于室溫攪拌3小時。用EtOAc(70mL)稀釋反應物溶液，依次用H2O(2×25mL)和飽和NaCl(2×25mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一油狀物。FC(以EtOAc/己烷洗脫)提純得到0.2352g(78％)中間體R014M無色油狀物。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.62d(J＝1.6Hz)，7.21-7.57m，5.94dt(J＝7.3，14.6Hz)，5.79dd(J＝6.9，15.3Hz)，4.97t(J＝7.2Hz)，3.60-3.68m，3.63s，3.48d(J＝6.7Hz)，2.92dd(J＝1.4，11.0Hz)，和1.43s.
實施例124化合物R015M將中間體R014M(1,8280g，4.030mmol)溶于MeOH中，將CsHCO3(0.797g，4.110mmol)和Cs2CO3(0.2638g，0.810mmol)加入。所得溶液于室溫下攪拌18小時。再加入Cs2CO3(0.3787g，1.162mmol)，繼續(xù)攪拌27小時。反應物溶液用EtOAc(350mL)稀釋，依次用0.01N HCl(150mL)，H2O(100mL)，pH7.2磷酸鹽緩沖液(100mL)和飽和NaCl(2×100mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到一粘稠液體。該液體用THF(15mL)和H2O(5mL)稀釋，然后加入正丁基膦(2.0mL，8.027mmol)。所得溶液于室溫攪拌近2個小時。真空下除去易揮發(fā)成份，殘余物用FC(以EtOAc/己烷洗脫)提純，得到0.8216g(48％)中間體R015M油性泡沫。1H NMR(CDCl3)δ7.64d(J＝1.5Hz)，7.26-7.41m，5.85ddt(J＝1.4，6.8，15.5Hz)，5.47dd(J＝5.6，15.4Hz)，4.91brs，4.40br s，3.63s，3.47d(J＝6.7Hz)，2.66-2.81m，1.44s，和1.35dd(J＝7.6，9.4Hz).
實施例125化合物R016M將中間體R015M(0.3710g，0.8677mmol)和三苯甲醇(0.5655g，2.1722mmol)一起于0℃溶于無水Et2O中。向其中加入BF3·OEt2(0.215mL，1.748mmol)，將溶液于0℃攪拌1小時。以Et2O(70mL)稀釋該溶液，依次用飽和NaHCO3(25mL)，H2O(25mL)和飽和NaCl(2×25mL)洗滌，Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一固體。FC(以EtoOAc/己烷洗脫)提純得到0.4687g(81％)中間體R016M固體/泡沫。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.60d(J＝1.6Hz)，7.18-7.42m，5.67ddt(J＝0.8，7.2，15.3Hz)，5.37dd(J＝5.5，15.3Hz)，4.61br s，4.19br s，3.60s，3.39d(J＝6.7Hz)，2.32-2.48m，和1.41s.
實施例126化合物R017M將中間體R016M(0.4687g，0.7007mmol)溶于MeOH(15.0mL)中。向所得溶液中加入LiOH(0.3985g，16.6388mmol)和H2O(3.0mL)得到一乳狀液。將該溶液加熱至60℃保持12小時，然后使其冷卻至室溫。反應物溶液用1N KHSO4(25mL)酸化至pH約為2，并用EtOAc(70mL)和H2O(25mL)稀釋。相分離，然后用飽和NaCl(2×30mL)洗滌EtOAc相，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到一油狀物。用CH2Cl2/己烷蒸發(fā)得到0.4300g(93％)中間體R017M無色固體。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.56s，7.08-7.38m，5.58-5.66m，5.33dd(J＝6.6，15.3Hz，4.80br s，3.94br s，3.37d(J＝6.7Hz)，2.40dd(J＝7.7，12.1Hz)，2.17dd(J＝6.2，12.2Hz)和1.41s.
實施例127化合物R018M將中間體R017M(0.0740g，0.1128mmol)，L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽(0.0436g，0.1359mmol)，CMC(0.0823g，0.1943mmol)，HOBT(0.0156g，0.1154mmol)，NMM(0.013mL，0.1182mmol)和DMF(1.0mL)合并，并將所得溶液于室溫攪拌72小時。反應物溶液用EtOAc(75mL)稀釋，依次用H2O(2×25mL)，pH7.2磷酸鹽緩沖液(25mL)，H2O(25mL)和飽和NaCl(2×25mL)洗滌；MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到一油狀物。用CH2Cl2/己烷蒸發(fā)得到0.104g(100％)中間體R018M固體。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ8.22d(J＝8.7Hz)，7.18-7.48m，5.87d(J＝7.6Hz)，5.65ddt(J＝0.7，7.2，15.3Hz)，5.38dd(J＝5.5，15.2Hz)，5.17q(J＝12.6Hz)，4.63-4.73m，4.61br s，4.18br s，3.38d(J＝6.8Hz)，2.30-2.48m，1.88-2.05m，1.96s，1.68-1.78m，和1.41s.
實施例128化合物R019M將中間體R018M(0.1040g，0.1128mmol)于室溫下溶于THF(6.0mL)中，向其中加入Na2S·9H2O(0.5898g，2.4557mmol)的水(2.0mL)溶液。所得溶液于室溫劇烈攪拌2.5小時，用TFA(0.400mL)使反應物驟冷并進行蒸發(fā)。殘余物溶于MeOH，過濾、并用RP HPLC提純，得到0.0633g(71％)中間體R019無色固體。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD30D)δ7.17-7.44m，5.87d(J＝7.6Hz)，5.61dt(J＝7.2，14.3Hz)，5.33dd(J＝6.5，15.3Hz)，4.46-4.50m，3.94br s，3.37d(J＝6.6Hz)，2.40dd(J＝7.6，12.22Hz)，2.10-2.22m，1.92-2.06m，1.99s，1.72-1.82m，和1.40s.
實施例129化合物PM061
使中間體R019M(0.0633g，0.08043mmol)和三異丙基硅烷(0.400mL，1.9525mmol)(或三乙基硅烷)合并，向其中加入TFA(1.5mL)。2小時后蒸發(fā)該反應混合物得到一固體殘余物，然后將其溶于MeOH，過濾并用RP HPLC提純，得到0.371g化合物PM061(TFA鹽)。將化合物PM061溶于MeOH(或CH3CN)(10mL)中，向其中加入1N HCl(0.400mL)。蒸發(fā)再經H2O/CH3CN凍干，得到0.0273g(71％)化合物PM061(HCl鹽)無色固體，下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.30-7.44m，6.14dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.57dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.46br dd(J＝3.5，9.6Hz)，3.87q(J＝6.8Hz)，3.55d(J＝6.5Hz)，2.86dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.77dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.04-2.12m，1.92-2.00m，1.99s，和1.70-1.80m.
實施例130化合物R020M將中間體R017M(0.0570g，0.0869mmol)，N，O-二甲羥胺鹽酸鹽(0.0178g，0.1825mmol)，CMC(0.0588g，0.1388mmol)，HOBT(0.0136g，0.1006mmol)，NMM(0.011mL，0.1000mmol)和DMF(1.0mL)合并，得到溶液于室溫下攪拌過夜(約16小時)。反應物溶液用EtOAc(70mL)稀釋；依次用水(2×30mL)，pH7.2磷酸鹽緩沖液(30mL)，H2O(30mL)和飽和NaCl(30mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到一油狀物。FC(以EtOAc/己烷洗脫)提純得到0.0504g(83％)中間體R020M白色固體。(注該化合物于室溫下在1H NMR中顯示出內旋異構現象)。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.45m，5.64-5.72m，5.37dd(J＝5.4，15.6Hz)，4.60br s，4.18br s，3.49br s，3.38d(J＝6.7Hz)，3.20br s，3.08br s，2.63br s，2.30-2.48m，和1.42s.
實施例131化合物R021M將中間體R020M(0.0504g，0.07211mmol)于0℃氬氣氛下溶于Et2O(4mL)中，將LiAlH4(0.0062g，0.163mmol)迅速加至溶液中。30分鐘后于0℃加入MeOH(0.5mL)使反應物驟冷。向該溶液中加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液(1mL)，所得混合物于室溫劇烈攪拌1小時。用CELITE過濾混合物，濾液用EtOAc(70mL)稀釋，依次用水(2×25mL)和飽和NaCl(2×25mL)洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到0.0420g(91％)中間體R021M油狀物。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ9.96s，7.81d(J＝1.7Hz)，7.19-7.50m，5.67dt(J＝7.6，15.2Hz)，5.39dd(J＝5.6，15.3Hz)，4.61br s，4.18br s，3.42d(J＝6.8Hz)，2.32-2.48m，和1.41s.
實施例132化合物R022M將中間體R021M(0.0420g，0.06564mmol)，L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽(0.0436g，0.1359mmol)EtOH(0.5mL)和DMF合并。向該溶液中加入Na(CN)BH3(0.0160g，0.2546mmol)，所得混合物于氬氣氛室溫下攪拌6小時。反應物溶液用EtOAc(70mL)稀釋，依次用H2O(2×30mL)，pH7.2磷酸鹽緩沖液(30mL)，H2O(30mL)和飽和NaCl(2×30mL)洗滌，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到一油狀物。FC(以EtOAc/己烷洗脫)提純得到0.0400g(77％)中間體R022M無色油狀物。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CDCl3)δ7.09-7.43m，5.69ddt(J＝1.2，7.0，14.0Hz)，5.39dd(J＝5.5，15.3Hz)，4.67br s，4.22br s，3.68d(J＝12.4Hz)，3.60s，3.56d(J＝12.4Hz)，3.37d(J＝6.9Hz)，3.27-3.30m，2.45-2.58m，2.32-2.48m，2.04s，1.70-1.91m，和1.41s.
實施例133化合物R023M將中間體R022M(0.0221g，0.0281mmol)溶于MeOH(6.0mL)，1，4-二噁烷(1.5mL)和H2O(2.0mL)中，將LiOH(0.0212g，O.8852mmol)加至該溶液中，然后于室溫將其攪拌24小時。反應物溶液用TFA(0.070mL)酸化，蒸去易揮發(fā)成份得到約0.0249g(100％)中間體R023M固體泡沫。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.13-7.47m，5.58-5.62m，5.30dd(J＝6.4，15.3Hz)，4.15-4.26m，3.90-3.95br m，3.72-3.75m，2.35-2.47m，2.14-2.19m，1.92-2.05m，1.92s，和1.36s.
實施例134化合物PM121 將中間體R023M(約0.0249g，0.02808mmol)和三乙硅烷(0.140mL，0.8765mmol)合并，向其中加入TFA(1.5mL)。40分鐘后將反應混合物用CH3CN稀釋，并用RP HPLC提純，得到0.0174g化合物PM121(2TFA鹽)，然后將其溶于CH3CN(10mL)中，并向其間加入1N HCl(0.150mL)。蒸發(fā)，并經H2O/CH3CN凍干，得到0.0110g(78％)化合物PM121(2HCl鹽)無色固體，下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.59s，7.33-7.52m，6.17dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.63dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.34br s，3.87-3.92m，3.59d(J＝6.0Hz)，2.89dd(J＝6.3，14.2Hz)，2.81dd(J＝6.4，14.1Hz)，2.46-2.56m，2.01-2.15m，和2.03s.
實施例135化合物R025M(方程式.1)
將中間體R024M(0.465g，2.43mmol)于氬氣氛下溶于THF(28mL)中，向其中加入5％Pd/CaCO3(0.094g，0.94mmol，約0.05mmol Pd)。將該溶液于H2室溫下攪拌30分鐘。反應物溶液用EtOAc稀釋，經CELITE過濾。蒸發(fā)得到0.427g中間體R025M(91％)無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ10.01s，8.37d(J＝1.8Hz)，7.95d(J＝1.7，8.0Hz)，7.46d(J＝7.9Hz)，3.94s，3.07q(J＝7.5Hz)，和3.64t(J＝7.6Hz).
實施例136化合物R027M(方程式.2) N2氣氛下將中間體R026M(0.827g，2.300mmol)和TsNHNH2(6.521g，35.081mmol)溶于DME(60mL)中，將所得溶液加熱至80℃，并在6.5小時期間內向其中滴加NaOAC·3H2O(6.293g，46.246mmol)的H2O(30mL)溶液。使該混合物冷至室溫，H2O(70mL)稀釋，CH2Cl2(3×60mL)萃取。合并的CH2Cl2相用飽和NaCl(50mL)洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到一油狀物FC(以乙酸乙酯/己烷洗脫)提純，得到0.538g(65％)R027M無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.56-7.58m，7.22-7.37m，7.07dd(J＝1.4，4.9Hz)，5.74br s 1H，3.85-3.91m，3.72s，3.47dd(J＝7.1，10.9Hz)，3.11dd(J＝7.2，10.9Hz)，2.72br t(J＝6.8Hz)，和1.66-1.73m.
實施例137碘代烯烴R028M在氬氣氛0℃下將所蒸餾的THF(10mL)加至CrCl2(300mg，2.43mmol)中。將醛R004M(97.3mg，0.405mmol)和碘仿(322.5mg，0.819mmol)于所蒸餾THF(5mL)中的溶液滴加至CrCl2溶液中，所得混合物于0℃攪拌3.5小時。TLC表明起始物料完全耗盡，并轉化為新的較小極性的產物。將pH7.0磷酸鹽緩沖濃縮液(10mL)加入，并使混合物升至室溫。向其中加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)并將混合物攪拌10分鐘。所得懸浮液經CELITE過濾，濾餅用乙酸乙酯多次充分清洗。所得混合物再用乙酸乙酯繼續(xù)稀釋，振搖，潷出水相。有機相再用水洗滌，鹽水干燥，MgSO4干燥，過濾并濃縮成棕色殘余物(200.3mg)。FC(以15％乙酸乙酯-己烷洗脫)提純后得到的純碘代烯烴R028M淺黃色固體(145.8mg，99％)。1H NMR(CDCl3)δ7.75d(J＝1.7Hz)，7.48d(J＝15.1Hz)，7.3-7.4m，6.98d(J＝15.0Hz)，3.54s.
實施例138醇R029M將CrCl2(240mg，1953mmol)迅速加至干箱內攪拌下的醛R015D(252.7mg，1.03mmol)和碘代烯烴R028M(119.1mg，0.327mmol)的DMSO(3mL)溶液中。隨后將Ni(COD)2(3mg，6.011mmol)加至上述混合物中，所得懸浮液于環(huán)境溫度下攪拌6小時。將反應物從干箱中移出，加入飽和NH4Cl水溶液(30mL)使其驟冷，加入CH2Cl2(50mL)并將兩相混合物高速攪拌15分鐘。將所得兩個均相移至分液漏斗中并進行分離。水相用CH2Cl2萃取兩次，合并的有機萃取物用水洗滌兩次，MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到黃色油狀物(345.5mg)。制備TLC(以20％乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純后，得到所需的醇R029M的非對映體混合物透明油狀物(67.2mg，47％)。醇R029M的NMR數據由于NMR時標上大范圍的內旋異構現象而復雜化。1H NMR(CDCl3)δ7.83d(J＝9.3Hz)，7.82d(J＝8.7Hz)，7.54d(J＝8.0Hz)，7.54d(J＝7.9Hz)，7.26-7.39m，6.70d(J＝15.8Hz)，6.67(J＝15.5Hz)，6.40b dd(J＝2.3，13.7Hz)，6.33dd(J＝7.4，15.9Hz)，3.63s，3.18m，3.03d(J＝12.1Hz)，2.81d(J＝12.2Hz)，1.84m，1.80s，1.78s，1.52s，1.42s.
實施例139三氟乙酸酯R030M將過量的三乙胺(0.189mL，1.356mmol)和三氟乙酸酐(0.096mL，0.680mmol)加至醇R029M(65.5mg，0.135mmol)于所蒸餾CH2Cl(5.0mL)中的溶液中。20分鐘后，將反應混合物用乙醚稀釋，pH7.0磷酸鹽緩沖液濃縮物洗滌兩次，0.1N HCl洗滌1次，MgSO4干燥，過濾并濃縮得一粗產物油(65.1mg)。用制備TLC(以20％乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純得到不純三氟乙酸酯R030M(Rf＝0.54，39.6mg，50％)和回收的R029M(Rf＝0.12，18.1mg，27％)。
實施例140酯R031M將2MiPrMgCl的THF溶液(0.332mL，0.663mmol)緩慢滴至于-40℃快速攪拌下的CuCN(29.7mg，0.332mmol)于所蒸餾的THF(3.0mL)中的懸浮液中。加料結束后使混合物升至0℃，再攪拌40分鐘。然后再將所得黑色溶液重新冷卻至-78℃。將會有一些水解了的醇的三氟乙酸酯R030M(39mg，～0.067mmol)的THF(1mL)不純溶液于-78℃滴加至上述制得的黑色溶液中。將所得混合物攪拌30分鐘，然后加入飽和NH4Cl水溶液(2mL)使其驟冷，將其升至室溫，加入NH4OH(1mL)和乙醚(20mL)。攪拌15分鐘后分出兩相。潷出有機相并用水和pH7.0磷酸鹽緩沖濃縮液洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮得一凈油(32.5mg)。制備TLC(以10％乙酸乙酯∶己烷洗脫)提純后，得到純的酯R031M(99mg，29％)。
醇R029M的NMR數據由于NMR時標上大范圍的內旋異構現象而復雜化。內旋異構體(i，ii)可于-60℃明顯區(qū)分開來。1H NMR(CDCl3)，-60℃δ7.63sδ7.57s，7.26-7.43m，5.87dd(i，J＝10.2，14.7Hz)，5.74dd(i，J＝8.9，14.9Hz)，5.68dd(ii，J＝7.2，15.0Hz)，5.61dd(ii，J＝9.6，14.5Hz)，4.83(i，m)，4.67(ii，m)，3.69s，3.66，3.24t(ii，J＝6.0Hz)，3.19t(i，J＝5.9Hz)，2.85t(ii，J＝9.6Hz)，2.79t(i，J＝10.1Hz)，2.52d(J＝11.7Hz)，1.92br m，1.82s，1.73s，1.70s，1.46s，1.35s，0.99d(J＝5.8Hz)，0.90d(J＝5.9Hz)，0.72d(J＝6.0Hz)，0.68d(J＝6.0Hz).
實施例141化合物PM011 化合物PM011按照與圖示VIII中描述的相同方法制備，只是在步驟3中用4-甲氧基苯硼酸和DMF代替苯硼酸和甲苯，在步驟11中以L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，隨后的Na2S·9H2O步驟用LiOH/MeOH/H2O水解代替。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.41m，6.98d(J＝8.7Hz)，6.16dt(J＝7.1，14.2Hz)，5.59dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.49-4.52m，3.89q(J＝7.0Hz)，3.85s，3.56d(J＝6.9Hz)，2.88dd(J＝6.2，14.1Hz)，2.79dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.06-2.19m，1.94-2.01m，2.01s，和1.72-1.84m.
實施例142化合物PM012 化合物PM012按照與圖示VIII所述相同的方法制備。但是在步驟3中使用四乙烯基錫(與DMF中的LiCl)代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面的Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ8.66d(J＝7.6Hz)，7.61-7.64m，7.14-7.36m，7.01dd(J＝11.0，17.5Hz)，6.07-6.12m，5.77d(J＝17.4Hz)，5.49-5.55m，5.29d(J＝11.7Hz)，4.71-4.75m，3.85q(J＝7.3Hz)，3.49-3.59m，2.51-2.90m，2.13-2.24m，2.11s，和1.98-2.11m.
實施例143化合物PM021 化合物PM021按照與圖示VIII所述相同的方法制備，只是在步驟3中用3-噻吩硼酸(thiopheneboronic acid)代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，略去隨后的Na2S·9H2O步驟。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3)D)δ7.45-7.53m，7.37-7.39m，7.24d(J＝4.8Hz)，6.15dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.58dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.59br dd(J＝4.0，9.5Hz)，3.88q(J＝6.8JHz)，3.56d(J＝6.5Hz)，2.87dd(J＝6.0，13.8Hz)，2.79dd(J＝6.2，14.1Hz)，2.29-2.35m，2.18-2.25m，2.03-2.12m，2.06s，和d1.82-1.91m.
實施例144化合物PM022 將化合物PM152暴露于空氣中，并用RP HPLC提純即可制得化合物PM022。1H NMR(CD3OD)δ7.21-7.43m，7.11dd(J＝1.3，4.0Hz)，6.94dd(J＝3.4，5.1Hz)，6.82d(J＝2.9Hz)，5.99dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.48dd(J＝8.3，15.4Hz)，4.75dd(J＝4.7，9.1Hz)，3.99q(J＝7.3Hz)，3.44d(J＝5.7Hz)，3.39-3.50m，3.22dd(J＝9.2，14.9Hz)，和3.01d(J＝6.5Hz).
實施例145化合物PM031 將中間體R022M(約0.0176g，0.02236mmol)和三乙硅烷(0.050mL，0.3130mmol)合并，于0℃加入TFA。約2小時后，用CH3CN稀釋該反應混合物，并用RP HPLC提純，得到0.0156g化合物PM031(2TFA鹽)。將化合物PM031溶于CH3CN(10mL)中，將1H HCl(0.150mL)加至該溶液中。蒸發(fā)，并經H2O/CH3CN凍干，得到0.0114g(98％)化合物PM031(2HCl鹽)無色固體。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.69s，7.34-7.65m，6.20dt，(J＝7.3，14.6Hz)，5.66dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.33m，3.96t(J＝6.3Hz)，3.87q(J＝6.9Hz)，3.64s，3.57d(J＝6.7Hz)，2.86dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.78dd(J＝6.4，14.1Hz)，2.41-2.51m，2.05q(J＝6.9Hz)，和1.99s.
實施例146化合物PM032 按照與圖示VIII中所述相同的方法制備化合物PM032，只是在步驟3中用3-噻吩硼酸(thiopheneboronic acid)代替苯硼酸，用L-蛋氨酸砜甲酯(L-methionine sulfbne methyl ester)鹽酸鹽代替步驟11中的L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去隨后的Na2S·9H2O步驟。此外，在圖示VIII的步驟6和7之間加入二酰亞胺加氫步驟。下面為其核磁共振特征值(參見方程式2)1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.48m，7.20dd(J＝1.4，4.9Hz)，4.58dd(J＝4.8，9.4，1H)，3.74s，2.93s，2.86-2.99m，2.68-2.81m，2.25-2.34m，1.98-2.14m，和1.68-1.76m.
實施例147化合物PM041 按照與圖示VIII中所述相同的方法制備化合物PM041，只是用L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽與R017M合并，并略去后面的Na2S·9H2O步驟。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ8.40d，(J＝7.7Hz)，7.32-7.42m，6.14dt(J＝7.2，14.5Hz)，5.57dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.47-4.53m，3.87app q(J＝6.9Hz)，3.69s，3.56d(J＝6.6Hz)，2.86dd(J＝6.2，14.2Hz，2.77dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.05-2.15m，1.88-2.00m，1.98s，和1.68-180m.
實施例148化合物PM042
按照與圖示VIII中所述相同的方法制備化合物PM042，只是在步驟3中用3，5-二(三氟甲基)苯硼酸代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面的Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ8.59d(J＝7.5Hz)，7.93s，7.42-7.48m，6.14dt(J＝7.2，14.4Hz，5.58dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.47-4.51m，3.87q(J＝6.9Hz)，3.59d(J＝6.6Hz)，2.85dd(J＝6.1，14.0Hz)，2.77dd(J＝6.3，14.2Hz)，2.06-2.24m，1.99s，1.95-2.05m，和1.76-1.86m.19F{1H}NMR(CDCl3，CFCl3＝0.0ppm)δ-62.5(s).
實施例149化合物PM051 按照與圖示VIII中所述相同的方法制備化合物PM051，只是用L-谷氨酰胺叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面的Na2S·9H2O步驟。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.30-7.43m，6.13dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.57dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.32-4.35m，3.86app q(J＝6.8Hz)，3.55d(J＝6.6Hz)，2.85dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.77dd(J＝6.3，14.2Hz)，和1.77-2.06m.
實施例150化合物PM052 按照與圖示VIII中所述相同的方法制備化合物PM052，只是在步驟3中用2-呋喃硼酸(2-furanboronic acid)代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面的Na2S·9H2O步驟?？砂凑誘hompson等人J.Org.Chem，495237-5243(1984)所述方法制備2-呋喃硼酸。1H NMR(CD3OD)δ8.72d(J＝7.7Hz)，7.68d(J＝8.0Hz)，7.55d(J＝1.5Hz)，7.29-7.37m，6.73d(J＝3.3Hz)，6.48dd(J＝1.8，3.3Hz)，6.11dt(J＝7.1，14.2Hz)，5.54dd(J＝8.2，15.4Hz)，4.72-4.75m，3.85q(J＝6.8Hz)，3.52d(J＝6.5Hz)，2.85dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.75dd(J＝6.5，14.3Hz)，2.41-2.63m，2.16-2.21m，2.09s，和1.94-2.08m.
實施例151化合物PM062 按照在實施例175中制備化合物PM212相同的方法制備化合物PM062，只是圖示VIII步驟12(Na2S·9H2O步驟，在PM212制備中略去)被LiOH/MeOH/H2O水解代替。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.33m，6.12dt(J＝7.1，14.2Hz)，5.53dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.74-4.76m，3.86q(J＝6.7Hz)，3.50d(J＝6.5Hz)，2.57-2.98m，2.21-2.30m，2.14s，2.01-2.14m，和1.22t(J＝7.6Hz).
實施例152化合物PM071 化合物PM071按照與圖示VIII中所述相同的方法制備，只是在步驟3中用4-三氟甲基苯硼酸代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面的Na2S·9H2O步驟。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.58-7.68m，7.38-7.45m，6.14dt(J＝7.1，14.2Hz)，5.57dd(J＝7.7，15.0Hz)，4.50-4.52m，3.82-3.90m，3.57d(J＝6.4Hz)，2.85dd(J＝5.9，13.9Hz)，2.76dd(J＝6.1，14.1Hz)，2.18-2.30m，1.94-2.12m，2.00s，和1.78-1.86m.19F{1H}NMR(CDCl3，CFCl3＝0.0ppm)δ-62.3s.
實施例153化合物PM072 化合物PM072按照與圖示VIII中所述相同的方法制備，只是在步驟3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸砜異丁基酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ8.65d(J＝7.8Hz)，7.36-7.56m，7.24d(J＝1.3，4.9Hz)，6.15dt(J＝7.2，14.5Hz)，5.59dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.58-4.63m，3.98d(J＝6.6Hz)，3.89q(J＝6.9Hz)，3.57d(J＝6.5Hz)，2.95s，2.70-3.00m，2.29-2.37m，1.96-2.10m，和0.99d(J＝6.7Hz).
實施例154化合物PM081 治療用化合物PM081按照與圖示VIII中所述相同的方法制備，只是在步驟11中用L-蛋氨酰胺鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去隨后的Na2S·9H2O步驟。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.44m，6.16dt(J＝7.2，14.3Hz)，5.60dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.40-4.44m，3.89q(J＝6.8Hz)，3.58d(J＝7.0Hz)，2.88dd(J＝6.3，14.2Hz)，2.79dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.00-2.14m，2.03s，1.85-1.94m，和1.66-1.75m.
實施例155化合物PM082 化合物PM082按照與圖示VIII所述相同的方法制備，只是在步驟3中用1-萘硼酸(1-naphthaleneboroic acid)代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面Na2S·9H2O步驟。(注該化合物于室溫下于1H NMR中顯示出內旋異構現象)。1H NMR(CD3OD)δ7.85-7.92m，7.19-7.64m，6.19dt(J＝7.2，14.5Hz)，5.60-5.67m，4.24dd(J＝3.6，8.9Hz)，4.18dd(J＝4.1，8.7Hz)，3.87-3.91m，3.62d(J＝6.6Hz)，2.88dd(J＝6.3，13.8Hz)，2.79dd(J＝6.3，14.1Hz)，1.81s，1.76s，和1.19-1.81m.
實施例156化合物PM091 化合物PM091按照與圖示VIII中所述相同的方法制備，只是以L-絲氨酸叔丁酯叔丁基醚(L-serine t-butyl ester t-butyl ether)鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽與R017M合并，并略去隨后的Na2S·9H2O步驟。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.33-7.60m，6.18dt(J＝7.2，14.5Hz)，5.56dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.49-4.51m，3.90app q(J＝6.9Hz)，3.84dd(J＝4.8，11.1Hz)，3.67dd(J＝4.1，11.1Hz)，3.59d(J＝6.5Hz)，2.89dd(J＝6.1，14.2Hz)，和2.79dd(J＝6.4，14.2Hz).
實施例157化合物PM092
化合物PM092按照與圖示VIII所述相同的方法制備，只是在步驟3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步驟11中用L-3-(2-噻吩基)丙氨酸甲酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽；并略去后面Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ7.30-7.47m，7.24m，7.13dd(J＝1.2，4.9Hz)，6.97dd(J＝3.5，5.1Hz)，6.83m，6.14dt(J＝7.2，14.5Hz)，5.56dd(J＝7.7，15.4Hz)，4.79-4.82m，3.88q(J＝6.7Hz)，3.76s，3.54d(J＝6.2Hz)，3.19-3.42m，2.88dd(J＝6.1，14.1Hz)，和2.78dd(J＝6.3，14.2Hz).
實施例158化合物PM101 用順式R013M代替反式R013M，按照圖示VIII所示制備化合物PM101。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.30-7.44m，6.08dt(J＝5.3，15.3Hz)，5.50app tt(J＝1.3，10.3Hz)，4.45-4.49m，4.35dt(J＝4.5，13.0Hz)，3.64app d(J＝7.5Hz)，2.74-2.86m，2.04-2.12m，1.92-2.00m，1.99s，和1.68-1.80m.
實施例159化合物PM102 化合物PM102按照與圖示VIII中所述相同的方法制備，只是在步驟1中用3-羧基苯甲醛代替5-甲酰基水楊酸，略去步驟2和3。在步驟11中用L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，略去后面Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ7.73-7.76m，7.44-7.47m，6.15dt(J＝7.3，14.6Hz)，5.57dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.80br dd(J＝4.6，9.5Hz)，3.89q(J＝6.8Hz，1H)，3.57d(J＝6.7Hz)，2.88dd(J＝6.1，14.2Hz)，2.79dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.53-2.74m，2.22-2.33m，2.13s，和2.03-2.20m.
實施例160化合物PM111 化合物PM111按照圖示VIII所述相同的方法制備，只是在步驟3中用3-三氟甲基苯硼酸代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，后面的Na2S·9H2O步驟用LiOH/MeOH/H2O水解代替。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.57-7.68m，7.39-7.45m，6.14dt(J＝7.7，15.3Hz)，5.58dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.46-4.48m，3.87q(J＝7.4Hz)，3.58d(J＝6.5Hz)，2.86dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.77dd(J＝6.4，14.2Hz)，1.92-2.18m，1.99s，和1.72-1.82m.
實施例161化合物PM112 化合物PM112按照與圖示VIII所示相同方法制備，只是在步驟3中以四甲基錫(與DMF中的LiCl)代替苯硼酸，在步驟11中以L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ8.58d(J＝7.7Hz)，7.18-7.28m，6.09dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.50dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.73br dd(J＝4.5，9.6Hz)，3.84q(J＝6.8Hz)，3.47d，(J＝6.4Hz)，2.83dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.74dd(J＝6.4，14.1Hz)，2.48-2.69m，2.38s，2.18-2.28m，2.11s，和1.99-2.10m.
實施例162化合物PM122 化合物PM122按照與圖示VIII所示相同的方法制備，只是用硫酸二甲酯烷基化代替步驟2，略去步驟3，在步驟11中以L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，略去后面Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ7.80d(J＝2.2Hz)，7.41dd(J＝2.1，8.4Hz)，7.15d(J＝8.4Hz)，6.12dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.53dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.81dd(J＝4.9，7.6Hz)，4.01s，3.85-3.96m，3.48d(J＝6.6Hz)，2.87dd(J＝6.1，14.1Hz)，2.77dd(J＝6.4，14.1Hz)，2.58-2.63m，2.25-2.32m，2.12s，和2.10-2.20m.
實施例163化合物PM131 化合物PM131按照與圖示VIII所示相同的方法制備，只是以L-亮氨酸PNB酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽與R017M合并，其余步驟同圖示VIII所示。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ8.25d(J＝7.7Hz)，7.31-7.41m，6.14dt(J＝7.0，15.2Hz)，5.57dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.31-4.35m，4.15q(J＝7.1Hz)，3.85ap q(J＝5.3Hz)，3.55d(J＝6.6Hz)，2.86dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.76dd(J＝6.4，14.2Hz)，1.28-1.46m，1.05-1.12m，0.79d(J＝6.6Hz)，和0.76d(J＝6.5Hz).
實施例164化合物PM132 化合物PM132按照與圖示VIII所示相同的方法，只是在步驟3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面Na2S·9H2O步驟。此外，在步驟6與7之間插入二酰亞胺加氫步驟(參見方程式2)。1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.45m，7.19dd(J＝1.6，4.8Hz)，4.59dd(J＝4.4，9.6，1H)，2.89dd(J＝4.6，14.7Hz)，2.72-2.75m，2.71dd(J＝6.4，14.7Hz)，2.25-2.32m，2.14-2.22m，2.03s，1.97-2.06m，和d1.69-1.87m.
實施例165化合物PM141 將化合物PM041鹽酸鹽(0,0320g，0.06464mmol)溶于MeOH(16mL)和H2O(6mL)中，向其中加入LiOH(0.0312g，1.3027mmol)。所得溶液于室溫攪拌24小時，用TFA(0.110mL)使其驟冷，蒸發(fā)。殘余物用RP HPLC提純，得到0.0276g(78％)治療用化合物PM141(2TFA鹽)。下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.31-7.41m，6.09dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.55dd(J＝8.3，15.4Hz)，4.46-4.49m，4.06q(J＝7.3Hz)，3.50d(J＝6.7Hz)，3.06d(J＝7.2Hz)，2.07-2.15m，1.92-2.00m，1.98s，和d1.71-1.79m.
實施例166化合物PM142 化合物PM142按照與圖示VIII所示相同的方法制備，只是用2-甲氧基苯硼酸代替步驟3中的苯硼酸，在步驟11中以L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面Na2S·9H2O步驟。2-甲氧基苯硼酸按照Thompson等人，J.Org.Chem，495237-5243(1984)和Eggers等人，Inorg.Chem.，6160-161(1967)所述方法制備。1H NMR(CD3OD)δ7.44-7.48m，7.32-7.39m，7.20-7.24m，6.08-7.03m，6.14dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.58dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.43-4.47m，3.87q(J＝6.6Hz)，3.74s，3.55d(J＝6.4Hz)，2.86dd(J＝6.1，14.2Hz)，2.76dd(J＝6.4，14.0Hz)，1.99s，1.98-2.16m，1.89-1.94m，和1.65-1.70m.
實施例167化合物PM151 化合物PM041按照與圖示VIII所示相同的方法制備，只是用L-蛋氨酸乙酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽與R017M合并，并略去后面Na2S·9H2O步驟，下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ8.39d(J＝7.7Hz)，7.31-7.41m，6.13dt(J＝7.2，15.2Hz)，5.57dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.45-4.50m，4.15q，(J＝7.1Hz)，3.86app q，(J＝6.8Hz)，3.55d(J＝6.7Hz)，2.85dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.77dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.05-2.15m，1.88-2.00m，1.98s，1.69-1.81m，和1.25t(J＝7.1Hz).
實施例168化合物PM152 化合物PM152按照與圖示VIII所示相同的方法制備，只是用3-噻吩硼酸代替步驟3中的苯硼酸，在步驟11中以L-3-(2-噻吩基)丙氨酸甲酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，用LiOH/MeOH/H2O水解代替后面Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.46m，7.12dd(J＝1.8，4.5Hz)，6.97dd，(J＝3.5，5.1Hz)，6.86d(J＝2.7Hz)，6.15dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.56dd(J＝7.9，15.4Hz)，4.79dd(J＝4.6，9.2Hz)，3.89q(J＝6.8Hz)，3.53d(J＝6.5Hz)，3.45dd(J＝4.7，15.0Hz)，3.25dd(J＝9.2，14.9Hz)，2.88dd(J＝6.1，14.2Hz)，和2.79dd(J＝6.4，14.1Hz).
實施例169化合物PM161 化合物PM161按照與圖示VIII所示的相同的方法制備，只是用L-蛋氨酸砜甲酯鹽酸鹽代替步驟11中的L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽與R017M結合，并用LiOH/MeOH/H2O水解代替后面的Na2S·9H2O下面為其核磁共振特征值1H NMR(CD3OD)δ7.37-7.46m，6.16dt(J＝7.2，14.4Hz)，5.61dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.49 br dd(J＝4.5，9.5Hz)，3.89q(J＝6.8Hz)，3.58d(J＝6.7Hz)，2.90s，2.74-2.90m，2.52-2.59m，2.23-2.32m，和1.95-2.03m.
實施例170化合物PM162 化合物PM162按照與圖示VIII中所示相同的方法制備，只是在步驟3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽。并略去隨后的Na2S·9H2O步驟，此外，在圖示VIII的步驟6與7之間加入一個二酰亞胺的加氫步驟(參見方程式2)1H NMR(CD3OD)δ8.47d(J＝7.7Hz)，7.37-7.47m，7.23dd(J＝1.9，4.3Hz)，4.57-4.62m，2.91dd(J＝4.5，14.7Hz)，2.71-2.86m，2.28-2.35m，2.17-2.25m，2.06s，2.04-2.12m，和1.70-1.91m.
實施例171化合物PM172
化合物PM172按照圖示VIII中所示的相同的方法制備，只是在步驟11中用L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去隨后的Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ8.41d(J＝7.9Hz)，7.17-7.48m，6.14dt(J＝7.1，14.2Hz)，5.58dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.72br dd(J＝5.1，9.4Hz)，3.88q(J＝6.8Hz，1H)，3.54d(J＝6.5Hz)，3.17dd(J＝5.0，13.9Hz)，2.86-2.95m，和2.79dd(J＝6.4，14.2Hz).
實施例172化合物PM182 化合物PM182按照與圖示VIII所示的相同的方法制備，只是在步驟3中用2-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去隨后的Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ7.30-7.50m，7.21d(J＝2.6Hz)，7.08d(J＝3.6，5.0Hz)，6.15dt(J＝7.2，14.3Hz)，5.58dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.61br m，3.89q(J＝6.9Hz)，3.56d(J＝6.4Hz)，2.88dd(J＝6.2，14.2Hz)，2.79dd(J＝6.4，14.2Hz)，2.29-2.36m，2.17-2.25m，2.06s，2.05-2.14m，和1.79-1.90m.
實施例173化合物PM192 化合物PM192按照與圖示VIII所示的相同的方法制備，只是在步驟3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，且后面的Na2S·9H2O被略去。1H NMR(CD3OD)δ7.33-7.48m，7.22dd(J＝2.0，4.4Hz)6.16dt(J＝7.2，15.4Hz)，5.59dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.59-4.65m，3.89q(J＝6.9Hz)，3.75s，3.57d，(J＝6.3Hz)，2.88dd(J＝6.7，13.8Hz)，2.80dd(J＝6.3，14.1Hz)，2.28-2.35m，2.18-2.25m，2.06s，2.00-2.11m，和1.81-1.90m.
實施例174化合物PM202 化合物PM202按照與圖示VIII所示的相同的方法制備，只是在步驟3中用3-噻吩硼酸代替苯硼酸，在步驟11中用L-蛋氨酸砜甲酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去后面的Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ7.35-7.50m，7.23dd(J＝1.1，4.8Hz)，6.15dt(J＝7.2，14.3Hz)，5.59dd(J＝8.0，15.4Hz)，4.61br dd(J＝4.7，9.4Hz)，3.89br q(J＝6.6，13.6Hz)，3.77s，3.56d(J＝6.5Hz)2.95s，2.76-3.01m，2.28-2.37m，和2.01-2.11m.
實施例175化合物PM212 化合物PM212按照圖示VIII中所示的相同的方法制備，只是在步驟3中用四乙烯基錫(與DMF中的LiCl)代替苯硼酸，然后是催化加氫步驟(參見方程式1)，和在步驟11中用L-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽代替L-蛋氨酸PNB酯鹽酸鹽，并略去面后的Na2S·9H2O步驟。1H NMR(CD3OD)δ8.76d(J＝7.5Hz)，7.24-7.36m，6.13dt(J＝7.1，14.3Hz)，5.54dd(J＝8.1，15.4Hz)，4.76-4.81m，3.87q(J＝6.8Hz)，3.79s，3.50d(J＝6.3Hz)，2.56-2.89m，2.18-2.26m，2.13s，2.01-2.13m，和1.22t(J＝7.6Hz).
其它實施方案從上述描述中，本領域技術人員能夠很容易地確認本發(fā)明的必要特征，而不脫離本發(fā)明的主旨和范圍，而且可以將本發(fā)明做出各種改變和改進以使其適應各種用途和條件，因此其它實施方案也在本發(fā)明范圍內。
權利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽 其中R1是H、NHR8或NR8R9，此處R8是H、C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧基羰基或任何其它氨基保護基團，R9是C1-6烷基、C1-6?；駽2-14烷氧羰基；或者，當與R7相連時，是一個含有少于50個碳原子的雙官能有機部分；R2是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；R3是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；R4是C3-16環(huán)烷基、(C3-16雜環(huán)基)-(C0-6烷基)、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)、R5(CH-)(C＝O)R6、R5(CH-)(C＝S)R6、R5(CH-)(CH2)R6、R5(CH2-)，或者是任何其它的氨基保護基，此處R5是C1-6烷基、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C1-6烷基)、羥甲基、-(CH2)n-A-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或者-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(此處A是O、S、SO或SO2，n是0、1、2或3，和m是0、1或2)，或者是任何其它天然存在的氨基酸側鏈；和R6是H、NH2、NHOH、C3-16雜環(huán)基、C3-16雜芳基、NHR10、NR10R11、OR12、NR10OR11、或NHOR13，或者是任何其它的羧基保護基團，此處每個R10和R11各自獨立地是C1-6烷基、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)，C2-14酰氧羰基、(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)、或是任何其它氨基保護基，R12是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，或C2-14烷氧羰基，或是任何其它羥基-或羧基-保護基，且R13是氫、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；X是＝O、＝S，或兩個單獨鍵連的H；Y選自下述五式 此處R14是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基或C6-41芳氧基； 此處R15是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；?、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或者C6-41芳氧基； 此處R16是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；?、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或者C6-41芳氧基； 此處R17是氫、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)，或者(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)；和 此處R18是氫、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)，或者(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)，和Z是O、S、SO、SO2，或NR19，此處R19是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)，或者是C2-14烷氧羰基；或者其中R18和NR19相連形成一個雙官能的C6-40芳基，雙官能C3-12雜環(huán)基、或者是雙官能的C3-12雜芳基；且R7是低于50個碳原子的有機部分，或者，當與R1相連時，是一個少于50個碳原子的雙官能有機部分。
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，具有下述結構式 其中R1是H、NHR8或NR8R9，其中R8是氫、C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保護基團，及R9是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基，或當與R7相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；且R7是H；硫羥保護基，或者，當與R9相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；或者是在上述通式(II)中列出的部分，其中R7被去除，所述化合物是對稱二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
3.權利要求2的化合物，具備下述通式 其中R1是NHR8或NR8R9，其中R8是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保護基，及R9是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基，或者，當與R7相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；R6是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR10、NR10R11、OR12、NR10OR11、NHOR13，或其它羧基保護基(其中R10和R11各自獨立地是C1-6烷基、(C3-16雜環(huán)基)-(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基、或(C3-16雜芳基)-(C1-6烷基))，R12是C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)、或C2-14烷氧羰基，及R13是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；R7是硫羥保護基、或當與R9相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；或是上述通式(III)中列出的部分，其中R7被去除，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
4.具有下述通式的化合物或其可藥用鹽 其中R21是H、NH2、NHR28或NR28R29，其中R28和R29各自獨立地是C1-6烷基、C1-6?；?、或C2-14烷氧羰基；R22是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；R23是H、C1-8烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；R24是C3-16環(huán)烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)、R25(CH-)(C＝O)R26、R25(CH-)(C＝S)R26、R25(CH-)(CH)2R26、或R25(CH2-)，其中R25是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜環(huán)基)-(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)、羥甲基、-(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(其中A4是O、S、SO、或SO2，n是0、1、2或3，和m是0、1或2)，或其它任何天然存在的氨基酸側鏈；且R26是H、NH2、NHOH、C3-16雜環(huán)基、C3-16雜芳基、NHR30、NR30R31、OR32、NR30OR31、或NHOR33，其中每個R30和R31各自獨立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基、或(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)、R32是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)，(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，或C2-14烷氧羰基；及R33是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；X4是＝O、＝S，或兩個單獨鍵連的H；Y4選自下述五個通式 其中R34是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；?、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R35是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；?、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R36是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或C6-41芳氧基； 其中R37是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)；和 其中R38是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；且Z4是O、S、SO、SO2，或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、C1-6?；?、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-12雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)、或C2-14烷氧羰基；或者其中的R38和NR39相連形成一個雙官能的C6-40芳基、雙官能的C3-12雜環(huán)基，或雙官能的C3-12雜芳基；且R27是H；硫羥保護基；或者在上述通式(IV)中列出的部分，其中R27被去除，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
5.權利要求4的化合物，具有下述通式 其中R21是H、NH2或NHR28，其中R28是C1-6烷基、C1-6酰基、或C2-14烷氧羰基；R23是H或甲基；R24是R25(CH-)(C＝O)R26、R25(CH-)(C＝S)R26，或R25(CH-)；且Y4選自下述三式 和 其中Z4是O、S、或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、或C1-6?；?；或其中R38和NR39相連形成一個雙官能的C6-40芳基，雙官能的C3-12雜環(huán)基，或者是雙官能的C3-12雜芳基。
6.權利要求4的化合物，具有下述通式 其中R21是NH2或NHR28，R28是C1-6烷基、C1-6酰基、或C2-14烷氧羰基；R22是H或C1-8烷基；R24是C3-16雜環(huán)基、C3-16雜芳基、R25(CH-)(C＝O)R26，或R25(CH-)(C＝S)R26，其中R25是C1-6烷基、羥甲基、-(CH2)n-A4-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(其中A4是O、S、SO、或SO2，n是0、1或2，和m是0或1)，或者是任何其它天然存在的氨基酸側鏈，且R32是H、C1-6烷基、或(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)；且Y4選自下述三式 and 其中Z4是O、S、或NR39，其中R39是H、C1-6烷基、或C1-6?；?；或者其中R38和NR39相連形成雙官能的C6-40芳基，雙官能的C3-12雜環(huán)基，或者是一個雙官能的C3-12雜芳基。
7.具有下述結構的化合物 其中X7是O或S；Rw是H、C1-8烷基、C1-8?；⒒駽2-14烷氧羰基；每個Rx、Ry和Rz各自獨立地是C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C6-20芳基、(C6-20芳基)-(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)(C6-20芳基)；A-是一個反離子。
8.具有下述通式的化合物 其中R41是H、NH2、NHR42，或NR42R43，其中R42是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或任何其它的氨基保護基，和R43是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或，當與R47相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；L8是鹵素、羥基、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基、或任何其它被活化的離去基團；A8是＝O、＝S、或兩個單獨鍵連的H；R46是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR44、NR44R45、OR48、NR44OR45、NHOR49，或者是任何其它的羧基保護基，其中每個R44和R45各自獨立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)、或者C2-14烷氧羰基，R48是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，或者是任何其它的羧基-或羥基-保護基，且R49是H、或C1-6烷基，前提條件是，當A8是兩個單獨鍵連的H時，同時與A8和R46鍵連的C原子應與R46的N或O原子相連；以及R47是H；硫羥保護基，或當與R43相連時，是一個雙官能的硫羥-保護基；或者是在上述通式(VIII)中所示部分。其中R47被去除，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
9.權利要求8的化合物，其中R41是H、NH2、NHR42，或NR42R43，其中R42是C1-6烷基、C1-6?；2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保護基，及R43是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基，或當與R47相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；L8是鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基磺酰氧基、C6-12芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、或C1-12氨基甲?；⒒蛘呷魏纹渌换罨x去基團；R46是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR44、NR44R45、OR48、NR44OR45、NHOR49?；蛉魏纹渌然Ｗo基，其中每個R44和R45各自獨立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)、R48是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-6烷基)、(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)，或者是任何其它的羧基-或羥基-保護基，且R49是H、或C1-6烷基，前提條件是當A8是兩個單獨鍵連的H時，同時與A8和R46鍵連的碳原子應與R46的O或N原子鍵連；及R47是H、硫羥保護基或當與R43相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；或是前述通式VIII中所示部分，其中的R47被去除；所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
10.具有下述通式的化合物 其中R51是H、NHR53，或NR53R54，其中R53是H、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基、或者是任何其它的氨基保護基，且R54是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基，或者當與R57相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；R52是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；T9選自下述四式 和 其中L9是鹵素、羥基、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲酰基、或者是任何其它被活化的離去基團；A9是＝O、＝S，或兩個單獨鍵連的H；R56是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR55、NR55R58、OR59、NR55OR58、NHOR60，或任何其它的羧基保護基，其中每個R55和R58各自獨立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)、或C2-14烷氧羰基，R59是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)，或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，且R60是H或C1-6烷基，前提條件是，當A9是兩個單獨鍵連的H時，選擇的R56應使得同時與A9和R56鍵連的碳原子與R56的氮或氧原子相連；R61是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；且R57是H；硫羥保護基或，當與R54相連時，是雙官能硫羥保護基；或是上述通式(IX)中所示部分，其中的R57被去除，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物。
11.權利要求10的化合物其中R51是H、NHR53，或NR53R54，其中R53是H、C1-6烷基、C1-6?；2-14烷氧羰基、或任何其它氨基保護基，且R54是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，當與R57相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；R52是H、C1-8烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)，或者(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；其中L9是鹵素、羥基、C1-7烷氧基、C1-6烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲?；?、或任何其它被活化的離去基團；R56是H、NH2、NHOH、C3-8雜環(huán)基、C3-8雜芳基、NHR55、NR55R58、OR59、NR55OR58、NHOR60，或任何其它的羧基保護基，其中每個R55和R58各自獨立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)、R59是H、C1-6烷基、(C1-7?；?氧(C1-7烷基)，(C1-7烷基)氧(C1-7烷基)，或C2-14烷氧羰基；且R60是H或C1-6烷基，前提條件是，當A9是兩個單獨鍵連的H時，選擇的R56應使得同時與A9和R56鍵連的碳原子與R56的氮原子或氧原子鍵連；R61是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；且R57是H；硫羥保護基或，當與R54相連時，是一個雙官能硫羥保護基；或是去除了其中的R57的前述式(IX)中所示部分，所示化合物是對稱的二硫化物二聚體。
12.具有下述結構式的化合物 其中T10選自下述三式 和 其中L10是鹵素、C1-12烷氧基、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基甲?；?，或任何其它被活化的離去基團；R65是H、NH2、NHR67，或NR67R68，其中R67是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或任何其它氨基保護基，及R68是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或，當與R64相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；R64是H；硫羥保護基或，當與R68相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；或者是上述去除了R64的通式(X)中所示部分，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物；R66是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)-(C0-6烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；R63是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR69、NR69R70、OR71、NR69OR70、NHOR72、或任何其它的羧基保護基，其中每個R69和R70各自獨立地是C1-6烷基、(C3-16雜環(huán)基)-(C0-6烷基)、或(C3-16雜芳基)(C0-6烷基)，R71是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，及R72是H或C1-6烷基；前提條件是，當A10是兩個單獨鍵連的H時，選擇的R63應使得同時與A10和R63鍵連的碳原子與R63的氮原子或氧原子相鍵連；A10是O、S或兩個單獨鍵連的H；和R62是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-6烷基)或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；且Z10是O、S、SO、SO2或NR73，其中R73是H、C1-6烷基、C1-6?；?、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)，或C2-14烷氧羰基。
13.權利要求12的化合物其中L10是鹵素、C1-7烷氧基、C1-7烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲酰基，或任何其它被活化的離去基團；R65是H、NH2、NHR67，或NR67R68，其中R67是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它氨基保護基，及R68是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或，當與R64相連時，是雙官能的硫羥保護基；R64是H；硫羥保護基或，當與R68相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；或是其中R64被去除的前述通式(X)中所示部分，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物；R66是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)-(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；R63是H、NH2、NHOH、C3-10雜環(huán)基、C3-10雜芳基、NHR69、NR69R70、OR71、NR69OR70、NHOR72、或任何其它的羧基保護基，其中每個R69和R70各自獨立地是C1-6烷基、(C3-10雜環(huán)基)-(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)，R71是H、C1-6烷基、(C1-7?；?氧(C1-6烷基)、或(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)，和R72是H或C1-6烷基；前提條件是，當A10是兩個單獨鍵連的H時，選擇的R63應使同時與A10和R63鍵連的碳原子與R63的氮或氧原子鍵連；且R62是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；且Z10是O、S、SO、SO2，或NR73，其中R73是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)，或C2-14烷氧羰基。
14.具有下述通式的化合物 其中T11選自H-(C＝O)-，H-(C＝O)-CH(R76)-， 和 其中R75是H、NH2、NHOH、C3-16雜環(huán)基、C3-16雜芳基、NHR81、NR81R82、OR83、NR81OR82、NHOR84或任何其它的羧基保護基，其中每個R81和R82各自獨立地是C1-6烷基、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16雜環(huán)基)(C0-6烷基)、或(C3-16雜芳基)(C-6烷基)，R83是H、C1-6烷基、(C1-12?；?氧(C1-12烷基)、或(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)，且R84是H、或C1-6烷基；R76是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-6烷基)；R77是H；硫羥保護基或，當與R80相連時，是一個雙官能的硫羥保護基，或是前述除去其中R77的通式(XI)中所示部分，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體或不對稱的二硫化物；R78是H、NH2、NHR79、或NR79R80，其中R79是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保護基，且R80是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或，當與R77相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；L11是鹵素、C1-12烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、C2-12烷羰氧基、或任何其它被活化的離去基團；Y11選自下述三式 其中R85是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基； 其中R86是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基；和 其中R87是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40雜環(huán)基、C3-40雜芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12鹵代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或C6-41芳氧基；且A11是O、S或兩個單獨鍵連的H。
15.權利要求14的化合物其中R75是H、NH2、NHOH、(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)、(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)、NHR81、NR81R82、OR83、NR81OR82、NHOR84或任何其它的羧基保護基，其中每個R81和R82各自獨立地是C1-6烷基、(C6-10芳基)(C0-3烷基)、(C3-10雜環(huán)基)(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)，R83是H、C1-6烷基、(C1-7酰基)氧(C1-6烷基)、或(C1-6烷基)氧(C1-6烷基)，且R84是H、或C1-6烷基；R76是H、C1-8烷基、(C6-20芳基)(C0-3烷基)、或(C3-10雜芳基)(C0-3烷基)；R77是H；硫羥保護基或，當與R80相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；或是其中R77被去除的上述式(XI)中所示部分，所述化合物是對稱的二硫化物二聚體；R78是H、NH2、NHR79、或NR79R80，其中R79是C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧羰基或任何其它的氨基保護基，且R80是C1-6烷基、C1-6?；?、C2-14烷氧羰基或，當與R77相連時，是一個雙官能的硫羥保護基；L11是鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰氧基、C6-10芳基磺酰氧基、C1-7酰氧基、C1-7氨基甲?；?、或任何其它被活化的離去基團；且R85是H、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6?；6-20芳基、C3-16雜環(huán)基、C3-16雜芳基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6鹵代烷基磺酰氧基、C6-20芳基磺酰氧基、或C6-20芳氧基。
全文摘要
用于治療與RAS有關的人體癌癥，及由法呢基化牻牛兒基牻牛兒基蛋白質間介的其它病癥的肽模擬物；及其合成中間體。
文檔編號A61K31/381GK1151156SQ95192916
公開日1997年6月4日 申請日期1995年3月15日 優(yōu)先權日1994年3月15日
發(fā)明者M·D·路易斯, J·J·科瓦齊克, A·E·克里斯塔克, E·M·哈林頓, X·N·C·盛, H·楊, A·M·加西亞, I·菱沼, T·長沙, K·吉松 申請人:衛(wèi)材株式會社