專利名稱：一種制備緩釋藥物制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備含有治療活性組份的緩釋片劑的方法。更進(jìn)一步說，本發(fā)明是一種新的制備含有活性組份與非活性組份微粒的方法，這種微?？捎糜诰忈屍瑒┑奶幏街?。
無論對(duì)病人來說，或者對(duì)醫(yī)生來說，緩釋劑型一般比普通劑型有更大的優(yōu)點(diǎn)。因?yàn)樗稍诜幋螖?shù)較少的情況下(有時(shí)只需一日服藥一次)，便能在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)連續(xù)供給有效治療量的活性組份。
賦于固體藥物以緩釋特點(diǎn)的普通途徑是用相對(duì)不溶的包衣材料給活性組份包衣，或?qū)⒒钚越M份包埋在樹脂性的骨架片內(nèi)。包衣片或骨架片的緩慢擴(kuò)散或溶蝕，便釋出活性組份。專利文獻(xiàn)中記載了許多這樣的方法，例如美國專利4666705描述了含有一種活性藥劑與一種丙烯酸聚合物或共聚物的一種控釋藥物片劑。該片劑以干法制粒技術(shù)制成，無須包衣。
美國專利4786503描述了一種由彼此相鄰的兩種薄層構(gòu)成的藥物片劑類型。該薄層可含有活性組份與非活性組份，以薄層的排列來控制片劑的釋放特性。每一種薄層由至少一種羥丙基甲基纖維素構(gòu)成。纖維素不同的聚合度(DE值)也可用來控制活性組份的釋放。美國專利4814175描述了含有mepindolol與硝苯地平(nifedipine)的復(fù)方藥劑。用常規(guī)賦形劑，以濕法或干法制粒工藝將mepindolol與硝苯地平(nifedipine)分別制粒。然后把它們一起裝入硬膠囊中，用于口服。
美國專利4882144及其重頒專利RE33963，和美國專利5264446描述了一種含有二氫吡啶的固體藥物配方及其制備工藝。其中特別描述了把硝苯地平和聚乙烯基吡洛烷酮溶解在有限量的有機(jī)溶劑中以形成一種粘稠的脂膏，再把該脂膏與交叉聯(lián)合的、不溶性的聚乙烯基吡洛烷酮混合，使其凝聚化。把該凝聚化的混合物壓片，其中的硝苯地平(或其它的二氫吡啶活性藥劑)被均勻地分布在片劑中。
美國專利5266581描述了其它含有二氫吡啶、聚乙烯基吡洛烷酮的藥物配方。先把二氫吡啶、聚乙烯基吡洛烷酮溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，然后加入潤(rùn)濕劑；再加入不溶性的聚乙烯基吡洛烷酮到混合物中，制粒。所形成的顆粒再加入各種不同的常規(guī)添加劑，制成片劑。
美國專利4952402描述了一種可食用和藥用的控釋粉末配方。該配方包含預(yù)定大小(0.1-125微米)的微粒作為骨架基質(zhì)，該微粒由其中均勻分布著活性組份的惰性聚合物制成。惰性聚合物骨架基質(zhì)的溶解速率產(chǎn)生活性組份的延緩釋放。
美國專利5108757描述了與美國專利5266581類似的一種工藝方法，但不是把含有不溶性的聚乙烯基吡洛烷酮與硝苯地平/聚乙烯基吡洛烷酮混合物直接制粒，而是在硝苯地平/聚乙烯基吡洛烷酮脂膏中加入潤(rùn)濕劑、阻釋劑以后，再把該脂膏包衣使成惰性運(yùn)載顆粒。把包衣過的運(yùn)載顆粒干燥、過篩。包衣顆粒與常規(guī)添加劑混合，或者壓片、包衣；或者裝入常規(guī)膠囊中。發(fā)明人宣稱由于該工藝中活性組份不經(jīng)研磨，起始原料顆粒的大小分布與結(jié)構(gòu)對(duì)片劑產(chǎn)品的釋放模式?jīng)]有任何影響。然而，需要指出的是經(jīng)包衣的活性組份制成的運(yùn)載顆粒本身的大小分布與結(jié)構(gòu)對(duì)片劑成品的釋放模式會(huì)造成一些統(tǒng)計(jì)學(xué)上的波動(dòng)。
下列專利文獻(xiàn)描述了類似的藥物配方與工藝方法德國專利2822882、德國專利3142853、歐洲專利47889、歐洲專利78430、日本專利58-109482、英國專利2139892等。這些專利文獻(xiàn)可與上述的美國專利文獻(xiàn)一起參考。
本發(fā)明的目的在于提供一種方法，將某種給定的活性藥劑配制成其活性組份具有一致的釋放模式、良好的含量均勻性和良好的生物利用度的延緩釋放的片劑。
本發(fā)明的目的也在于提供一種方法，將硝苯地平(Nifedipine)配制成其活性組份具有一致的釋放模式、良好的含量均勻性和良好的生物利用度的延緩釋放的片劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種簡(jiǎn)單、直接的工藝方法，只需常規(guī)設(shè)備便能實(shí)現(xiàn)上述目的。
按本發(fā)明提供的這種制備含有治療活性藥劑的緩釋片劑的方法，包括制備含有活性藥劑與非活性組份的微粒，這種微?？捎糜谥圃炀哂衅椒€(wěn)和延緩釋放模式的片劑處方。
本發(fā)明的步驟包括一、將有治療活性的藥物如硝苯地平，和至少一種藥用輔料如羥丙基纖維素醚混合，濕法制備顆粒，干燥；再將這顆粒微?；?，制得大小范圍在1-50微米的微粒1；二、將微粒1和緩釋片劑的其它藥用輔料均勻混合，直接壓片，制得緩釋片劑；如有需要可將緩釋片劑包衣。
或者，將微粒1和緩釋片劑的其它藥用輔料均勻混合，采取常規(guī)的濕法制粒工藝，制得顆粒；濕法制粒用的造粒液，可采用水，或采用其它的水合溶劑，如含醇量為5-50％的醇水溶液；將制得的顆粒干燥；粉碎；可加入適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑，壓制成緩釋片劑；如有需要可將緩釋片劑包衣。
這樣制得的片劑具有一致的釋放模式、良好的含量均勻性和良好的生物利用度。
步驟一所得的顆粒的微?；?，保證了片劑成品中的活性組份能更均勻地分布。因?yàn)槲⒘；朔擞捎诨钚越M份顆粒大小不同所造成的影響。對(duì)某種給定的活性組份而言，不同的供應(yīng)商之間、或同一供應(yīng)商不同批號(hào)的產(chǎn)品之間，其顆粒的大小與分布常常會(huì)有很大的差異。步驟一中所得顆粒的微粒化，縮小了這種差異造成的影響，從而使制成的片劑成品具有極優(yōu)良的含量均勻性，一致的釋放模式和良好的生物利用度。
硝苯地平(Nifcdipinc)，化學(xué)名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，是一種作用于人體循環(huán)系統(tǒng)的具有藥理活性的藥劑，屬于通常被稱為二氫吡啶的活性化合物成員之一。由于硝苯地平對(duì)光高度敏感、又極難溶于水，要把它制成具有良好的生物利用度、良好的含量均勻性和一致的釋放模式的片劑是非常困難的。對(duì)生產(chǎn)能成功地供給有效治療量的硝苯地平緩釋片劑，本發(fā)明的方法是特別有效的。
以下是本發(fā)明方法的詳細(xì)敘述。
本發(fā)明的一種實(shí)現(xiàn)方式的步驟如下一、將具有治療活性的藥劑如硝苯地平，和非活性組份如羥丙基纖維素一起制粒，得到第一份顆粒?？捎萌魏我阎闹屏７椒▉碇苽溥@第一份顆粒。如有必要，將所得顆粒干燥?？捎萌魏纬Ｒ?guī)的方法如流化床干燥器來干燥。
然后將這第一份顆粒微?；缘玫酱笮》秶?-50微米的粒子。落在該大小范圍中的粒子，一般被稱為微粒?？捎萌魏紊淌鄣姆鬯樵O(shè)備如研磨機(jī)來完成微?；?，例如，這樣的設(shè)備可向下列公司購買The Jet Pulverizer Company，Palmura，NJ 08065，U.S.A.于是得到微粒1。
二、將微粒1和緩釋片劑的其它藥用輔料(粉末或顆粒)混合均勻，直接壓片，制得緩釋片劑；如有需要可將緩釋片劑包衣。
本發(fā)明的另一種實(shí)現(xiàn)方式的步驟如下一、將具有治療活性的藥劑如硝苯地平，和藥用輔料均勻混合，進(jìn)行制粒。如有必要，將所得顆粒干燥。然后將顆粒微粒化，以得到大小范圍在1-50微米的微粒1。在此步驟中所使用的藥用輔料可以選擇聚合纖維素醚類高分子化合物或者一般的藥用輔料，如糖類、淀粉類或聚乙烯基吡洛烷酮。
二、將微粒1和緩釋片劑的其它藥用輔料混合均勻，進(jìn)行二次濕法制粒工藝，制得顆粒；按照常規(guī)生產(chǎn)片劑的工藝制得緩釋片劑。如有需要可將緩釋片劑包衣。
本發(fā)明的方法中使用的活性組份可包括各種有機(jī)或無機(jī)藥劑，并無限制。例如活性組份可包括各種水溶性、半水溶性或水不溶性的有藥理活性的藥劑，但這并非限制本發(fā)明的應(yīng)用范圍。
制備第一份顆粒用的非活性組份的數(shù)量，可占重量的4-99％。本方法中可使用的適當(dāng)?shù)姆腔钚越M份，最好是纖維素聚合物。這樣的纖維素聚合物包括纖維素醚如甲基纖維素；纖維素烷基羥基化合物如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等等；纖維素烷基羧基化合物如羧甲基纖維素和羧乙基纖維素?？墒褂盟龅睦w維素聚合物中的一種或幾種。例如硝苯地平80份與羥丙基纖維素20份；硝苯地平80份與羥丙基甲基纖維素20份；硝苯地平70份、羥丙基甲基纖維素20份與羥丙基纖維素10份等。所用的硝苯地平的比表面積應(yīng)小于1平方米/克。
制備微粒1可選擇的藥用輔料還有淀粉、藻酸鹽、丙烯酸鹽聚合物、聚乙烯基吡洛烷酮、乳糖、微晶纖維素、鈣鹽及其它糖類等常用的片劑輔料等。例如硝苯地平92份、聚乙烯基吡洛烷酮8份；或者硝苯地平70份、聚乙烯基吡洛烷酮8份、乳糖22份；所用的硝苯地平的比表面積應(yīng)小于1平方米/克。
在各實(shí)現(xiàn)方式的步驟二中，所采用的緩釋片劑的其它藥用輔料應(yīng)包括賦型劑、潤(rùn)滑劑及粘合劑。
賦型劑應(yīng)包括在各實(shí)現(xiàn)方式的步驟一中制備微粒1時(shí)所有的藥用輔料，例如纖維素聚合物、藻酸鹽、丙烯酸鹽聚合物等。
本方法中可使用的潤(rùn)滑劑，包括通常的各種水溶或水不溶的潤(rùn)滑劑，最好是硬脂酸鎂或硬脂酸?？赏瑫r(shí)使用一種或幾種潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑的用量應(yīng)足以使片劑能溫和地形成。
另外，本方法中還可使用一種或幾種粘合劑以保證成品片劑有足夠的、持久的機(jī)械強(qiáng)度。這些粘合劑保證成品片劑的結(jié)構(gòu)堅(jiān)固，使它們無論在運(yùn)輸中、還是在液流中(如胃腸道消化液中)移動(dòng)時(shí)，仍然是完整的。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┯械矸廴缬衩椎矸?、改性玉米淀粉；聚乙烯基吡洛烷酮；阿拉伯樹膠等等。
此外，本方法還可使用常規(guī)用于固體藥物制劑的各種可食性非活性添加劑。這些常規(guī)使用的非活性組份包括防腐劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防粘劑、光滑劑、干燥劑、稀釋劑、溶出控制劑等添加劑。
按本發(fā)明提供的這種制備含有治療活性組份的緩釋片劑的方法，與現(xiàn)有的方法相比，具有簡(jiǎn)單、直接的優(yōu)點(diǎn)，只需常規(guī)設(shè)備；便可方便地將某種給定的活性藥劑配制成其活性組份具有一致的釋放模式、良好的含量均勻性和良好的生物利用度的延緩釋放的片劑；適用的有藥理活性作用的組份范圍大；本方法的特別優(yōu)點(diǎn)是可將一些對(duì)光高度敏感、又極難溶于水，一般難以制成緩釋片劑的藥劑組份(例如硝苯地平)，制成具有良好的生物利用度、良好的含量均勻性和一致的釋放模式的、能成功地供給有效治療量的緩釋片劑。
以下的實(shí)施例可進(jìn)一步具體說明本發(fā)明的方法，但并非限制本發(fā)明的應(yīng)用范圍。
實(shí)施例1、一種制備含有治療活性藥劑和非活性組份的緩釋片劑的方法，包括下列步驟一、將具有治療活性的藥劑如硝苯地平，和非活性組份如羥丙基纖維素一起制粒，得到第一份顆粒?？捎萌魏我阎闹屏７椒▉碇苽溥@第一份顆粒。如有必要，將所得顆粒干燥?？捎萌魏纬Ｒ?guī)的方法如流化床干燥器來干燥。
然后將這第一份顆粒微?；缘玫酱笮》秶?-50微米的粒子。可用任何商售的粉碎設(shè)備如研磨機(jī)來完成微?；?，例如，這樣的設(shè)備可向下列公司購買The Jet Pulvcrizer Company，Palmura，NJ 08065，U.S.A.于是得到微粒1。
二、將微粒1和緩釋片劑的其它藥用輔料均勻混合，用任何已知的制粒方法制備成顆粒。如有必要，將所得顆粒干燥及粉碎。
三、在由步驟二中得到的顆粒中加入潤(rùn)滑劑等添加劑，壓制成緩釋片劑；如有需要可將緩釋片劑包衣。
實(shí)施例2、按實(shí)施例1所述的方法，但其中的步驟二是將片劑處方中的其它藥用輔料的顆?；蚍勰┲苯优c微粒1均勻混合，并加入潤(rùn)滑劑等添加劑，一起制粒。微粒1不進(jìn)行二次制粒。
實(shí)施例3、按實(shí)施例1、2所述的方法，但在制備藥物微粒時(shí)(步驟一)加入由水或含醇量為5-50％的醇性水溶液組成的造粒液。
實(shí)施例4、按實(shí)施例1、2、3所述的方法，但所述的有治療活性的藥劑是硝苯地平(nifedipine)。
實(shí)施例5、按實(shí)施例1、2、3、4所述的方法，但步驟一、步驟二中所述的非活性組份(即藥用輔料)可以為纖維素醚、纖維素烷基羥基化合物、纖維素烷基羧基化合物中的任意一種或幾種；也可以是聚乙烯基吡洛烷酮、淀粉及其及其衍生物、微晶纖維素、乳糖、鈣鹽、藻酸鹽、丙烯酸鹽聚合物、糖類等中的任意一種或幾種。
實(shí)施例6、按實(shí)施例5所述的方法，但所述的非活性組份可以是甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧乙基纖維素中的任意一種或幾種。
實(shí)施例7、按實(shí)施例6所述的方法，但所述的非活性組份是羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物；步驟一中將硝苯地平70份、羥丙基甲基纖維素20份與羥丙基纖維素10份一起制粒，得到第一份顆粒。所用的硝苯地平的比表面積應(yīng)小于1平方米/克。
實(shí)施例8、按實(shí)施例6所述的方法，但所述的非活性組份是羥丙基纖維素；步驟一中將硝苯地平80份與羥丙基纖維素20份一起制粒，得到第一份顆粒，所用的硝苯地平的比表面積應(yīng)小于1平方米/克。
實(shí)施例9、按實(shí)施例6所述的方法，但所述的非活性組份是羥丙基甲基纖維素；步驟一中將硝苯地平80份與羥丙基甲基纖維素20份一起制粒，得到第一份顆粒，所用的硝苯地平的比表面積應(yīng)小于1平方米/克。
實(shí)施例10、按實(shí)施例5所述的方法，但所述的非活性組份是聚乙烯基吡洛烷酮；步驟一中將硝苯地平96份與聚乙烯基吡洛烷酮4份一起制粒，得到第一份顆粒，所用的硝苯地平的比表面積應(yīng)小于1平方米/克。
實(shí)施例11、按實(shí)施例5所述的方法，但所述的非活性組份是聚乙烯基吡洛烷酮與淀粉；步驟一中將硝苯地平70份、聚乙烯基吡洛烷酮8份與淀粉22份一起制粒，得到第一份顆粒，所用的硝苯地平的比表面積應(yīng)小于1平方米/克。
實(shí)施例12、按實(shí)施例5所述的方法，但所述的非活性組份是聚乙烯基吡洛烷酮與乳糖；步驟一中將硝苯地平70份、聚乙烯基吡洛烷酮8份與乳糖22份一起制粒，得到第一份顆粒，所用的硝苯地平的比表面積應(yīng)小于1平方米/克。
實(shí)施例13、按實(shí)施例5所述的方法，但步驟二中所述的非活性組份是羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物。
實(shí)施例14、按實(shí)施例5所述的方法，但步驟二中所述的非活性組份是羥丙基纖維素；或者是羥丙基甲基纖維素。
實(shí)施例15、按實(shí)施例5所述的方法，但步驟二中所述的非活性組份可以是甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧乙基纖維素中的任意一種或幾種。
權(quán)利要求
1.一種制備含有治療活性藥劑的緩釋片劑的方法，其特征在于該方法包括下列步驟一、將有治療活性的藥劑和至少一種藥用輔料混合，濕法制備顆粒，干燥；再將這顆粒微?；?，制得大小范圍在1-50微米的微粒1；二、將微粒1和緩釋片劑的其它藥用輔料均勻混合，直接壓片，制得緩釋片劑；如有需要可將緩釋片劑包衣；或者，將微粒1和緩釋片劑的其它藥用輔料均勻混合，采取常規(guī)的濕法制粒工藝，制得顆粒；干燥；粉碎；壓制成緩釋片劑；如有需要可將緩釋片劑包衣。
2.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟一中濕法制粒的造粒液，可采用水；或采用其它的水合溶劑，如含醇量為5-50％的醇水溶液。
3.按權(quán)利要求1、2所述的方法，其特征在于所述的有治療活性的藥劑是硝苯地平(nifedipine)。
4.按權(quán)利要求1、2、3所述的方法，其特征在于所述的藥用輔料可以是聚乙烯基吡洛烷酮、淀粉及其衍生物、微晶纖維素、乳糖、鈣鹽、各類聚合纖維素及其衍生物、藻酸鹽、丙烯酸鹽聚合物、糖類輔料等中的任意一種或幾種。
5.按權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟一中所述的藥用輔料是聚乙烯基吡洛烷酮。
6.按權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟一中所述的藥用輔料是聚乙烯基吡洛烷酮和乳糖的混合物；或者是聚乙烯基吡洛烷酮和淀粉的混合物。
7.按權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟一中所述的藥用輔料是羥丙基纖維素；或者是羥丙基甲基纖維素。
8.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟二中所述的藥用輔料可以是甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧乙基纖維素中的任意一種或幾種。
9.按權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于步驟二中所述的藥用輔料是羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物。
10.按權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于步驟二中所述的藥用輔料是羥丙基纖維素，或者是羥丙基甲基纖維素。
全文摘要
一種制備含有治療活性藥劑和非活性組分的緩釋片劑的方法，包括將至少一種有治療活性的藥劑如硝苯地平，和至少一種非活性組分如羥丙基纖維素一起制粒，得到的顆粒微粒化；其余非活性組分可以單獨(dú)制粒后與微?；旌?，或與微?；旌虾笾屏?；加入潤(rùn)滑劑處理，再加入數(shù)量足以促進(jìn)造粒的造粒液，壓成片劑。本方法簡(jiǎn)單，只需常規(guī)設(shè)備，所得產(chǎn)品具有一致的釋放模式、良好的含量均勻性和良好的生物利用度。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1151284SQ9511335
公開日1997年6月11日 申請(qǐng)日期1995年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月7日
發(fā)明者李常法, 黃愷 申請(qǐng)人:上海華聯(lián)制藥公司