專利名稱：2，3-二芳基-1-苯丙吡喃衍生物在生產(chǎn)治療和預(yù)防骨損失和骨質(zhì)疏松癥藥物中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
骨的再造是動(dòng)力學(xué)過程，其更新及維持骨質(zhì)和骨結(jié)構(gòu)。這種更新和維持在骨吸收和骨形成之間呈平衡態(tài)，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞被認(rèn)為是再造過程中兩個(gè)主要參與者。破骨細(xì)胞通過消溶骨腔而啟動(dòng)再造循環(huán)，當(dāng)成骨細(xì)胞合成并將新骨基質(zhì)沉積到陷凹中時(shí)，骨腔又被填充。通過全身激素和再造部位生長因子和細(xì)胞因子的局部產(chǎn)生之間的復(fù)雜作用而調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性。
骨再造的失調(diào)與骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病和甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)等疾病有關(guān)。特征為骨質(zhì)減少的骨質(zhì)疏松癥是絕經(jīng)后婦女最常見的疾病，該病常常是脊柱、髖和腕部無力和疼痛骨折的原因。
大約有25％絕經(jīng)后婦女患有骨質(zhì)疏松癥，一般認(rèn)為該疾病的病因是循環(huán)雌激素的減少(Komm等，Science 24181-84，1988)。Komm等人另外報(bào)道了美國白種婦女中很可能會(huì)發(fā)生髖骨折的比例為15％，或者是年齡超過45的婦女每年有247000例髖骨折。
骨質(zhì)疏松癥的代價(jià)(個(gè)人和財(cái)政上)是巨大的。1984年，對年過65歲的美國婦女進(jìn)行了145000例骨折復(fù)原術(shù)和107000髖關(guān)節(jié)成形術(shù)。在髖骨折前獨(dú)自生活的患者中，15％至20％的患者在骨折后需要長期護(hù)理，骨折后一年仍不能自理。治療骨質(zhì)疏松癥(包括骨折)的總費(fèi)用，在美國1986年就達(dá)70-100億美元(Peck等，Am.J.Med.84275-282，1988)。
通過給予外原雌激素已抑制了與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨損失。為了有效，必須在絕經(jīng)開始的幾年內(nèi)即開始雌激素的治療，并且按照Thorneycroft(Am.J.Obstet.Gynecol.1601306-1310，1989)應(yīng)持續(xù)10至15年。盡管有幾種不同類型的雌激素，17-β-雌二醇是通常在絕經(jīng)前婦女中發(fā)現(xiàn)的主要雌激素，并且其常為治療選用的化合物。但是，在建議劑量時(shí)即有明顯的副作用，最大的防礙是雌激素治療與子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌之間確切的聯(lián)系。癌癥的發(fā)生率是劑量依賴性及持續(xù)時(shí)間依賴性的。
將孕激素與雌激素同用可以避免患上癌癥。但是，這種聯(lián)合用藥可以引起月經(jīng)回潮，使許多婦女難以忍受。另外的一個(gè)不利是孕激素的長期效果尚未完全確定。因此，大多數(shù)婦女要求激素替代治療，這可以安全地防止絕經(jīng)所帶來的迅速骨損失。
某些取代的2，3-二芳基-1-苯并吡喃已表現(xiàn)出抗雌激素樣活性同時(shí)幾乎沒有或沒有動(dòng)情性(estrogenicity)，并且已建議用它來治療乳腺癌。參見Kapil等的美國專利5254568；Saeed等，J.Med.Chem，333210-3216，1990；Sharma等，J.Med.Chem，333222-3229，1990；以及Sharma等，J.Med.Chem，333216-3222，1990。這些化合物從前沒有發(fā)現(xiàn)對骨吸收有作用。
本領(lǐng)域仍需要可減少骨損失(特別是與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨損失)的組合物和方法。另外還需要這種組合物沒有雌激素不必要的副作用。本發(fā)明即提供了這種組合物和方法，同時(shí)提供了其它有關(guān)的優(yōu)越性。


圖1為用于本發(fā)明的某些化合物的制備。
圖2為2，3-二芳基-1-苯丙吡喃對卵巢切除后大鼠中骨密度效果的研究結(jié)果。發(fā)明概述本發(fā)明中，2，3-二芳基-1-苯丙吡喃及其鹽可在人類和獸醫(yī)學(xué)范圍內(nèi)調(diào)節(jié)骨代謝。這些化合物可用于，例如治療由于骨質(zhì)疏松癥(包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥)、佩吉特病、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、癌癥高鈣血及其它特征為骨吸收過度和/或骨形成速率降低而導(dǎo)致患有或很可能患有骨損失的患者。
本發(fā)明的2，3-二芳基-1-苯丙吡喃具有通式I結(jié)構(gòu) 其中，R1和R2獨(dú)立地為H、OH、直鏈或支鏈的C1-C17烷氧基、直鏈或支鏈C2-C18酰氧基或者直鏈或支鏈C2-C18烷氧羰基；R3是 其中，R4和R5獨(dú)立地為1到18碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R4和5與N一起形成一個(gè)3元或10元環(huán)；n是1到6的整數(shù)，優(yōu)選1-3，更優(yōu)選1。優(yōu)選地，R4和R5獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，或者R4和R5與N一起形成一個(gè)5元或6元環(huán)。最優(yōu)選地，R3是 在優(yōu)選的實(shí)例中，化合物I具有如下結(jié)構(gòu) 在其它優(yōu)選的實(shí)例中，R1和R2是烷氧基。在其它優(yōu)選的實(shí)例中，R1和R2獨(dú)立地為H，OH或C1-C4烷氧基、C2-C5烷氧羰基或C2-C5酰氧基。R3優(yōu)選為2-哌啶乙氧基。在其它優(yōu)選的實(shí)例中，R1和R2獨(dú)立地為H或OH。本文所用術(shù)語“酰氧基”是指下述結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中，R′為直鏈或支鏈的烷基或氨基烷基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括 R3是 即R1＝R2＝H和 R2＝H，且R3是 即R1＝OH， R2＝OH，且R3是 即R1＝H， 即R1＝R2＝OH和R3是 盡管優(yōu)選使用上述2，3-二芳基-2H-1-苯丙吡喃，但是也可使用2位取代的2，3-二芳基-1-苯丙吡喃來減少骨損失。就此而優(yōu)選的取代基包括甲基、乙基、丙基和丁基。此外，I上每個(gè)芳環(huán)的一個(gè)或多個(gè)位置都可以另外被OH；F；CF3；CN；1到18個(gè)碳原子的直鏈烷基、烷氧基或酰氧基；3到18個(gè)碳原子的支鏈烷基、烷氧基或?；趸?；NO2；NH2或NHCOR″(其中R″是1到18個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)取代。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到，一般應(yīng)在數(shù)目上和/或大小上限定取代，這樣不會(huì)由于在溶解性、受體相互反應(yīng)、生物活性等方面有很大改變而破壞分子的功能。因此，優(yōu)選限定取代的數(shù)目并含有小的基團(tuán)，例如低級(jí)(C1-C4)烷基。
通式I中苯并吡喃可以根據(jù)Saeed等在J.Med.Chem.333210-3216，1990；Sharma等在J.Med.Chem.333222-3229，1990；以及美國專利5254568中的方法制備而得，這些文獻(xiàn)在此作為參考。一個(gè)代表性的合成方案如圖1所示。將二苯乙酮II與4-羥基苯甲醛在堿催化下進(jìn)行縮合得到二氫-4H-1-苯并吡喃-4-酮IV和2-苯基查耳酮VII的混合物。類似地，將二苯乙酮III與4-羥基苯甲醛縮合而得二氫苯并吡喃-4-酮V和2-苯基查耳酮VII的混合物。將苯基查耳酮VI和VII與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，接著將醇熱環(huán)化脫水而分別得到2H-苯并吡喃酚VIII和IX。然后將化合物VIII和IX烷基化，分別得到醚X和XI。I的羥基衍生物(即其中R1和R2至少一個(gè)為OH)可以按照Sharma等(同上)和美國專利5254568中的方法通過將用適當(dāng)OTHP(O-四氫吡喃基)保護(hù)的二苯乙酮羥基衍生物縮合而制得。在2-苯基上有哌啶乙氧基殘余基的酚衍生物可以通過從適當(dāng)二苯乙酮的THP醚開始，然后將側(cè)鏈選擇性連接到所需OH基上而制備。
用常規(guī)的合成技術(shù)從適宜前體，例如取代的二苯乙酮和/或取代的苯甲醛(如4-羥基-3-甲氧基苯甲醛、3，4-二羥基苯甲醛或2，4-二羥基苯甲醛)來合成芳環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)位置取代的2，3-二芳基-1-苯并吡喃。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，2，3-二芳基-1-苯并吡喃可以制成可藥用鹽的形式，特別是酸加成鹽，有機(jī)酸和無機(jī)酸鹽。這些鹽的實(shí)例包括有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸等的鹽。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸加成鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等的鹽。酸加成鹽可以作為化合物合成的直接產(chǎn)物得到。另外，也可以將游離堿溶于適宜的含有適當(dāng)酸的溶劑中，通過蒸發(fā)溶劑或另外將鹽和溶劑分離而分離到鹽。
對本發(fā)明范圍內(nèi)的用途而言，2，3-二芳基-1-苯并吡喃及其可藥用鹽可以與可藥用載體配制而成按照常規(guī)方法非腸道、口服、鼻腔、直腸、皮下或透皮給藥的藥物。制劑可以另外包括一種或多種稀釋劑、填充劑、乳化劑、防腐劑、緩沖劑、賦形劑等，可以為液體、粉末、乳劑、栓劑、脂質(zhì)體、透皮貼劑、控釋皮下植入劑，片劑等形式。本領(lǐng)域中的專業(yè)人員可以以適當(dāng)方式、根據(jù)經(jīng)驗(yàn)配制化合物，例如公開在Remington′sPharmaceutical Sciences，Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1990中的內(nèi)容(其在此引入本文作為參考)。
優(yōu)選口服給藥。這樣，活性化合物可以配制成適于口服給藥的形式，例如片劑或膠囊。一般地，將該化合物的可藥用鹽與載體結(jié)合并壓成片劑。適當(dāng)?shù)妮d體包括淀粉、糖、磷酸二鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。這種組合物可以另外包括一種或多種輔助成分，例如濕潤劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等。
藥物組合物可以每日至每周間隔給藥。這種藥物組合物的“有效量”是指可以在臨床上顯著抑制骨損失的劑量。該劑量部分取決于待治療的特定狀況、患者的年齡、體重和總體健康狀況以及其它對本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員明顯的因素。一般地，對骨損失的抑制表現(xiàn)為治療組和對照組之間網(wǎng)狀骨質(zhì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。例如，經(jīng)過兩年在脊柱骨質(zhì)或骨無機(jī)物含量中有5-10％或更多的差異。來自諸如卵巢切除后的小鼠或骨質(zhì)疏松癥的大鼠模型等可接受動(dòng)物模型中的數(shù)據(jù)通?？梢灶A(yù)見一個(gè)數(shù)量級(jí)以內(nèi)人體的劑量。這些動(dòng)物模型可以模擬絕經(jīng)后狀況并且是公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥模型。治療骨質(zhì)疏松癥的治療劑量范圍一般為0.01-50mg/kg/天，優(yōu)選0.05-10mg/kg/天，更優(yōu)選0.1-5.0mg/kg/天。
藥物組合物可以按每日至每周的單位劑量給藥。同樣，也可以將其制成適用于皮下植入的控釋制劑。將植入劑配制成可在所需時(shí)間段內(nèi)釋放活性化合物，這一時(shí)間段可以達(dá)數(shù)年。例如Sanders等在J.Phar.Sci.731294-1297，1984；美國專利4489056和美國專利4210644中公開了控釋制劑，這些都為本文的參考。
下述實(shí)施例旨在說明，并非限定。實(shí)施例從Central Drug Research Institute，Lucknow，India獲得2-[4-(2-哌啶乙氧基)-苯基]-3-苯基-2H-1-苯并吡喃。該化合物又稱CDRI 85/287。在卵巢切除后的大鼠中測試CDRI 85/287對骨吸收的效果。將體重至少200克的兩個(gè)月大雌性Sprague Dawley大鼠用3H-四環(huán)素(Du Pont NEN ResearchProducts，Boston，MA；19.6 Gbq/mmol，0.53Ci/mmol，放射化學(xué)活性＝98.6％)進(jìn)行預(yù)標(biāo)記，通過每周三次腹膜內(nèi)注射15μCi的3H-四環(huán)素實(shí)現(xiàn)。在最后一次預(yù)標(biāo)記注射后第三天，將大鼠隨機(jī)分成以下治療組(每組10只動(dòng)物)a)假(sham)/賦形劑(安慰劑)b)卵巢切除后(OVX)/賦形劑c)OVX/CDRI 85/287；15mg藥丸＝1mg/天/kg，250克大鼠d)OVX/17β-雌二醇；0.5mg藥丸＝35μg/天/kg，250克大鼠e)OVX/結(jié)合藥丸(CDRI 85/287+雌二醇)f)基線對照將CDRI 85/287和17β-雌二醇(E2)以持續(xù)釋放的藥丸皮下植入。含有膽固醇、乳糖、纖維素、磷酸和硬脂酸基質(zhì)的藥丸是由InnovativeResearch of America(Toledo，OH)制備的。將該藥丸設(shè)計(jì)成在60天的期限釋放激素。
用全身麻醉(氯胺酮/甲苯噻嗪)下的動(dòng)物進(jìn)行手術(shù)。在背正中和尾底之間沿中線背部皮膚切一個(gè)小口。沿體側(cè)向下1/2至2/3處切開兩塊肌肉而加入腹腔。經(jīng)肌肉切口拉出卵巢，在輸卵管和子宮角連接處切一刀。將子宮角送回腹腔，用一兩針縫合肌肉層。兩個(gè)卵巢切除后，將藥丸經(jīng)皮膚切口皮下植入在背中區(qū)域。用皮膚鉗夾住該處皮膚以防止咀嚼切口位。
將大鼠在兩個(gè)籠子中飼養(yǎng)，在約70°F維持12小時(shí)白天/黑夜。將其成對喂養(yǎng)，每對每天接受40克平衡配給食物(Harlan/Teklad laboratories#8604；來自Animal Specialities，Inc.，Hubbard，OR)和自由量的水。整個(gè)實(shí)驗(yàn)中定期監(jiān)測體重。處死大鼠前兩天和八天，以15毫克/千克腹膜下注射鈣黃綠素(用于特殊骨部位組織形態(tài)學(xué)測定的熒光骨標(biāo)記物)。
在第57天或58天手術(shù)處死動(dòng)物。除去脛骨，剔凈剩余軟組織。將近端1厘米的部分用乙醇和氯仿脫水以除去剩余的脂肪和組織。用Archimedes法則(水中骨重量÷骨體積)確定該段的骨密度。
用StatView軟件(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)通過ANOVA和Fisher′s PLSD分析數(shù)據(jù)。結(jié)果如下表及圖2所示。在卵巢切除后(OVX)賦形劑治療的動(dòng)物和卵巢切除后CDRI 85/287治療的動(dòng)物之間有顯著差異。sham/賦形劑動(dòng)物和卵巢切除后CDRI 85/287治療的動(dòng)物之間的差異不顯著。
表治療 平均差異 Fisher′sPLSDsham/賦形劑相對于0.126 0.058*OVX/賦形劑sham/賦形劑相對于0.055 0.058OVX/CDRI 85/287sham/賦形劑相對于-0.0780.058*OVX/E2sham/賦形劑相對于0.015 0.057OVX/CDRI85/287+E2OVX/賦形劑相對于-0.071 0.057*OVX/CDRI 85/287*在95％范圍顯著作差異盡管已在某些細(xì)節(jié)上通過易于理解的圖解和實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是很顯然某些改變和修飾仍包含在本發(fā)明權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于減少患者骨損失的方法，包括給予需要的患者有效量的含有以下通式化合物及其可藥用鹽以及可藥用載體的組合物， 其中R1和R2獨(dú)立地為H、OH、直鏈或支鏈的C1-C17烷氧基、直鏈或支鏈C2-C18酰氧基或者直鏈或支鏈C2-C18烷氧羰基；R3是 其中，R4和R5獨(dú)立地為1到18碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R4和5與N一起形成一個(gè)3元或10元環(huán)；n是1到6的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2獨(dú)立地為H、OH或C1-C4烷氧基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R1是H或OH。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R2是H或OH。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R4和R5獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，或者R4和R5與N一起形成一個(gè)5元或6元環(huán)。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R3是
7.權(quán)利要求6的方法，其中R1和R2獨(dú)立地為H或OH。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是
9.權(quán)利要求8的方法，其中R1和R2獨(dú)立地為H或OH，R3是
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述骨損失是由于骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、癌癥高鈣血或甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者是絕經(jīng)后的女性。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是適用于口服給藥的形式。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物以0.1-5.0mg/kg患者體重/天的劑量給藥。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是每日至每周地間隔給藥。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是皮下植入劑的形式。
16.用于治療骨質(zhì)疏松癥的方法，包括給予患者以下通式的化合物或其可藥用鹽，以及足以抑制骨吸收量的可藥用載體； 其中R1和R2獨(dú)立地為H、OH、直鏈或支鏈的C1-C17烷氧基、直鏈或支鏈C2-C18酰氧基或者直鏈或支鏈C2-C18烷氧羰基；R3是 其中，R4和R5獨(dú)立地為1到18碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R4和5與N一起形成一個(gè)3元或10元環(huán)；n是1到6的整數(shù)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中R4和R5獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，或者R4和R5與N一起形成一個(gè)5元或6元環(huán)。
18.權(quán)利要求16的方法，其中R3是
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物是
20.權(quán)利要求19的方法，其中R1和R2獨(dú)立地為H或OH，R3是
21.權(quán)利要求16的方法，其中所述患者是絕經(jīng)后的女性。
22.以下通式化合物或其可藥用鹽在制備可減少患有骨損失或很可能患有骨損失患者的骨損失藥物組合物中的用途 其中R1和R2獨(dú)立地為H、OH、直鏈或支鏈的C1-C17烷氧基、直鏈或支鏈C2-C18酰氧基或者直鏈或支鏈C2-C18烷氧羰基；R3是 其中，R4和R5獨(dú)立地為1到18碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R4和5與N一起形成一個(gè)3元或10元環(huán)；n是1到6的整數(shù)。
23.以下通式化合物或其可藥用鹽在制備可治療患有骨質(zhì)疏松癥患者骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物中的用途 其中R1和R2獨(dú)立地為H、OH、直鏈或支鏈的C1-C17烷氧基、直鏈或支鏈C2-C18酰氧基或者直鏈或支鏈C2-C18烷氧羰基；R3是 其中，R4和R5獨(dú)立地為1到18碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R4和R5與N一起形成一個(gè)3元或10元環(huán)；n是1到6的整數(shù)。
全文摘要
本文公開了用于減少骨損失的方法和藥物組合物。將2，3-二芳基-1-苯并吡喃及其可藥用鹽配制成治療由于骨質(zhì)疏松癥或其它疾病所造成的骨損失的藥物。制劑包括片劑和其它適用于口服給藥的形式及控釋皮下植入劑。
文檔編號(hào)A61K31/352GK1142767SQ94194925
公開日1997年2月12日 申請日期1994年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月30日
發(fā)明者V·M·拉布洛 申請人:津莫吉尼蒂克斯公司