專利名稱：炎痛靜在治療由tnf引起的病理疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及炎痛靜及其生理上可接受的酸加成鹽在治療由TNF(腫瘤壞死因子)引起的病理疾病中的用途。
炎痛靜(The Merck Index，9th ed.，1976，page147 no.1136)首次公開(kāi)是在美國(guó)專利3,318,905上，它涉及一組具有止痛，消炎和肌肉松弛活性的物質(zhì)。
炎痛靜已作為鹽酸鹽在人類治療中得到廣泛應(yīng)用。通過(guò)全身途徑，它主要被用作消炎藥和止痛藥。然而，其典型應(yīng)用主要是用于包括局部發(fā)炎在內(nèi)的那些疾病的治療，如肌痛，腱炎，外陰陰道炎，牙齦炎，口炎，口腔粘膜炎等等。
而且，炎痛靜水楊酸鹽已被用于風(fēng)濕病的治療。
TNF是具有相對(duì)分子量(Mr)為17,500(17.5KDa)和已知氨基酸序列的非糖基化多肽，并被認(rèn)為其活性形式是三聚體(Old L.J.，″Science″，1985，230，630-632；Beutler B.et al.，″Nature″，1986，320，585-588；Jones E.Y.et al.，″Nature″，1989，338，225-228；Corti A.et al.，″Biochem.J.″，1992，284，905-910)。
TNF，也稱aTNF或惡液質(zhì)素，屬于細(xì)胞分裂素家族，因此在刺激免疫反應(yīng)以防御器官受外部攻擊方面起著重要作用(EpsteinF.H.，″The New England J.of Med.″，1987，316，379-385；Urdal D.L.，″Annual Reports in Med.Chem.″，1991，26，221-227)。
另一方面，TNF的過(guò)分作用可能使其本身成為造成TNF巨大毒性的實(shí)際發(fā)病機(jī)理(Waage A.et al.，″Immunological Reviews″，1992，No.127，221-230)。
因此，大家一致公認(rèn)TNF在一些非常嚴(yán)重的急性和慢性病理疾病如敗血癥休克和惡病質(zhì)(Epstein F.H.，loc.cit.；Waage A.etal.，loc，cit)及多發(fā)性硬化(Dijkstra D.C.et al.，Trends inPharm.Sc.，14，124-129，1993)中起著十分重要的作用。
因此，盡管多年來(lái)對(duì)TNF的研究目的在于研究其性質(zhì)，結(jié)構(gòu)和制備方法，但近些年人們已經(jīng)意識(shí)到需要具有干擾TNF產(chǎn)生和作用能力的藥劑，以作為治療手段用于毒性，細(xì)菌，病毒或內(nèi)源性因子，通過(guò)刺激巨噬細(xì)胞而導(dǎo)致毒性濃度TNF的產(chǎn)生的病理學(xué)。
這些化合物盡管以不同的機(jī)理干擾TNF，但它們都具有干擾TNF的能力。
更特別的是，已有報(bào)道，一些化合物具有保護(hù)某些特別敏感細(xì)胞系免受TNF毒害作用的能力。
蘇拉明(EA-A-O486，809)，酞胺哌啶酮(Sampaio E.P.，″J.Exp.Med.″，173，699-703，1991)和一些戊二酰亞胺衍生物如放線菌酮(″Transplant Proc.″，23，254-255，1991)，盡管以不同的方式和具有不同的特異性但都干擾TNF的產(chǎn)生。
相反，vinigrol(PCT-WO-91/07953；Weber E.，″J.Org.Chem.″，52，5292-5293，1987)干擾TNF的作用而不改變它的合成。
關(guān)于TNF的拮抗作用被辨明之前，那些既知道它們的結(jié)構(gòu)又用于臨床的化合物之間沒(méi)有任何聯(lián)系。
事實(shí)上，蘇拉明，即8，8′-(羰基雙(亞氨基-3，1-亞苯基羰基亞氨基(4-甲基-3，1-亞苯基)羰基亞氨基))雙-1，3，5-萘三硫酸，被稱為殺錐蟲(chóng)劑。放線菌酮，即4-(2-(3，5-二甲基-2-氧-環(huán)己基)-2-羥乙基)-2，6-哌啶酮，被稱作殺真菌劑。Vinigrol，即4，8a(1H)-二醇，4，4a，5，6，7，8-六氫-3-(羥甲基)-8，9-二甲基-12-(1-甲基乙基)-(1R-(1α，4β，4αβ，5α，8β，8αβ，9S*，12S*))-1，5-丁酮萘被稱作低血壓和抗血小板聚集劑。
最后，申請(qǐng)人進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明常規(guī)抗炎藥如布洛芬和消炎痛不能拮抗TNF(見(jiàn)實(shí)施例1)。
現(xiàn)在，意外地發(fā)現(xiàn)炎痛靜及其生理上可接受的酸加成鹽可以在體外保護(hù)敏感細(xì)胞的培養(yǎng)物免受TNF毒害作用，在體內(nèi)避免由于TNF作用在鼠爪上形成浮腫。
至今為止，所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明炎痛靜及其生理上可接受的酸加成鹽對(duì)于TNF發(fā)揮作用的劑量比達(dá)到抗炎效果所服用的劑量要高。
因此，本發(fā)明第一個(gè)目的是用炎痛靜及其生理上可接受的酸加成鹽制備治療由TNF引起的病理疾病的藥物。
由TNF引起的病理疾病的典型實(shí)例有敗血癥休克，惡病質(zhì)，即伴隨腫瘤生成疾病而來(lái)的普遍衰竭(Balkwill F.et al.，″TheLancet″，ii Sec.，1229-1232，1987)，慢性病毒或細(xì)菌感染如結(jié)核或AIDS(Barnes P.F.et al.，″The Journal of Immunology″，145，149-154，1990)或退化疾病如多發(fā)性硬化(Dijkstraetal.，loc.cit.)或潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明第二個(gè)目的是提供一種治療方法，包括給患有由TNF引起的病理疾病的病人服用有效量的炎痛靜或其生理上可接受的酸加成鹽。
對(duì)于實(shí)際應(yīng)用，本發(fā)明化合物可以它們的固有形式，但優(yōu)選以藥物制劑形式全身使用。
本發(fā)明藥物制劑可以通過(guò)全身或局部途徑給藥。
當(dāng)以全身途徑給藥時(shí)，它們可以固體，類片劑，糖衣劑，膠囊，粉劑和緩釋形式或液體形式給藥，例如，用于肌內(nèi)或靜脈注射的無(wú)菌溶液，懸浮液和乳液。
局部使用的藥物制劑可以是陰道藥劑形式如用于灌洗的溶液，油膏和泡沫劑，用于處理口腔(buccal cavity)的藥劑形式如口腔洗液和噴霧劑，以及用于鼻和耳的藥劑形式如軟膏，糊劑，油膏，泡沫劑，凝膠，溶液和粉劑。
除了常用賦形劑外，本發(fā)明制劑中還包含其它合適的藥物添加劑如防腐劑，穩(wěn)定劑，乳化劑，用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖劑，著色劑和調(diào)味劑。
當(dāng)特殊治療需要時(shí)，本發(fā)明制劑也可以包含其它可配伍的活性成分，將它們同時(shí)給藥有助于治療。
在實(shí)際治療應(yīng)用中炎痛靜及其生理上可接受的酸加成鹽的有效劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，這取決于一些已知因素，如具體治療要求，選擇的藥物制劑和給藥途徑。然而，最佳有效劑量可由醫(yī)師根據(jù)簡(jiǎn)單的常規(guī)方法方便地確定。
總之，日劑量的優(yōu)選范圍是炎痛靜堿從0.1至10mg/kg，或更優(yōu)選，從3至10mg/kg。當(dāng)然，在使用其酸加成鹽情況下，給藥量應(yīng)相應(yīng)于上述炎痛靜堿的劑量。
本發(fā)明藥物制劑可以采用藥物化學(xué)中的常用技術(shù)制備，包括混合，粒化和(如果需要)擠壓，或?yàn)橹瞥伤璧闹苿⒏鞣N成分充分混合和溶解。
下列實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明，但不限制它。
實(shí)施例1在體外炎痛靜，布洛芬和消炎痛對(duì)TNF毒性的效果根據(jù)D.R.Branch等人的方法(J.of Immunological Method-s，143，251-261(1991))，將細(xì)胞培養(yǎng)物L(fēng)929與TNF(鼠的重組體a-TNF“Genzyme”)一起培養(yǎng)，以31μg/ml劑量加入或不加入炎痛靜鹽酸化物，布洛芬和消炎痛。
該溶液的光密度用帶550nm濾光片的Titertek MKII裝置測(cè)量，得到存活細(xì)胞數(shù)目的直接測(cè)定結(jié)果。該結(jié)果示于下列表1。
表1光密度(絕對(duì))對(duì)照0.768TNF+(1μg/ml) 0.133TNF+布洛芬 0.118TNF+消炎痛 0.152TNF+炎痛靜 0.573實(shí)施例2炎痛靜對(duì)大鼠身上由TNF引起的組織損傷的效果本試驗(yàn)是在三組，每組5只大鼠(雄性，CD品種，體重101-125g)中進(jìn)行。通過(guò)注射40,000單位(0.1ml)商品TNF(鼠的重組體α-TNF“Genzyme”)溶液到鼠的右后爪造成水腫。
同時(shí)，還以40mg/kg劑量給第二組(B組)大鼠皮下注射炎痛靜鹽酸化物，和以3mg/kg劑量給第三組(C組)大鼠口服消炎痛。
根據(jù)C.A.Winter等人在“Proceedings of the Society for Ex-perimental Biologyand Medicine，Vol.III，544-547，1962”上所述方法，用BASILE體積測(cè)量計(jì)，以表2中所列時(shí)間點(diǎn)，測(cè)量鼠爪體積。結(jié)果列于表2。
表2 炎痛靜對(duì)大鼠中由TNF引起的組織損傷的效果整個(gè)過(guò)程中鼠爪體積變化(ml)組 030′ 1h 3h 6hA0+90+70+90+10B0+50+30+30-10C0+110 +40+90+110A組是對(duì)照組，B組是用炎痛靜處理的組，C組是用消炎痛處理的組。該數(shù)據(jù)的意義是p＜0.01。
權(quán)利要求
1.炎痛靜及其生理上可接受的酸加成鹽的用途，即制成藥物用于治療由TNF引起的生理疾病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的炎痛靜及其生理上可接受的酸加成鹽的用途，其中TNF引起的生理疾病為包括敗血癥休克，惡病質(zhì)，及伴隨腫瘤生成疾病，慢性病毒和細(xì)菌感染，退化疾病的普遍衰竭在內(nèi)的疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的炎痛靜及其生理上可接受的酸加成鹽的用途，其中結(jié)核病是細(xì)菌感染。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的炎痛靜及其生理上可接受的酸加威鹽的用途，其中AIDS是病毒感染。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的炎痛靜及其生理上可接受的酸加成鹽的用途，其中多發(fā)性硬化或潰瘍性結(jié)腸炎是退化疾病。
6.治療由TNF引起的病理疾病的方法，其特征在于給需要治療的病人服用有效量的炎痛靜或其生理上可接受的酸加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于由TNF引起的生理疾病為包括敗血癥休克，惡病質(zhì)，及伴隨腫瘤生成疾病，慢性病毒和細(xì)菌感染，退化疾病的普遍衰竭在內(nèi)的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于結(jié)核病是細(xì)菌感染。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于AIDS是病毒感染。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于多發(fā)性硬化或潰瘍性結(jié)腸炎是退化疾病。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-10之中任一方法，其特征在于炎痛靜(以炎痛靜堿形式)的有效劑量是每天0.1-10mg/kg。
12.根據(jù)權(quán)利要求6-11之中任一方法，其特征在于炎痛靜(以炎痛靜堿形式)的有效劑量是每天3-10mg/kg。
全文摘要
用炎痛靜及其生理上可接受的酸加成鹽制成藥物用于治療由TNF引起的生理疾病。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1130872SQ94193377
公開(kāi)日1996年9月11日 申請(qǐng)日期1996年7月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月27日
發(fā)明者V·西奧里 申請(qǐng)人:安格里尼里瑟奇公司索塞塔康索蒂爾