專利名稱：防治齒斑和齦炎的口用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有效抗齒斑和齦炎的組合物，尤其涉及對(duì)齒斑和齦炎有效的天然芳香劑的組合物。
自從1860年含丁香和沒藥天然產(chǎn)物提取物的醫(yī)用洗劑的美國專利30834被授予J.F.POPP以來，在這一領(lǐng)域就不斷有這方面的實(shí)踐和資料的記載，因而在治療牙齒和牙齦的醫(yī)用洗劑中使用天然產(chǎn)物就已不新奇。從那時(shí)起，許多專利公開了含有天然產(chǎn)物提取物的口腔用產(chǎn)品。例如，頒發(fā)給C、E、Blake的美國專利69388是關(guān)于玫瑰、香檸檬或冬青油香型的牙粉。頒發(fā)給J.O.Draper的美國專利115719是有關(guān)含沒藥和菖蒲根粉酊劑的牙皂。然而，在本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中卻沒有一篇公開了對(duì)人類齒斑和齦炎有效的臨床驗(yàn)證記錄。
牙齒表面的菌斑是齦炎和牙周炎的一個(gè)主要病因，如下列文獻(xiàn)所示M.M.Ash等，J.Periodontal，35∶424～429，1964;J.Periodontal，36∶177～187，1965;和E.Theilade等，J.Periodont.Res.1∶1～13，1966。最近，慢性牙周炎疾病牽涉到齒斑中特定的口腔微生物。一種緩和齦炎和牙周炎發(fā)展的方法是防止或減少齒斑的形成。也有證據(jù)表明抗菌劑作為輔劑對(duì)機(jī)械除菌斑是有益于的，而且最近的人體臨床研究表明含有抗菌化學(xué)物質(zhì)(商業(yè)已知的如三氯生Triclosan)的牙膏和漱口組合物能減少齒斑和齦炎。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種改良的口用組合物，如牙膏和口腔漱口劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含有天然芳香劑組分的改良性口用組合物。
對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言，進(jìn)一步閱讀了說明書之后，本發(fā)明的其它目的將會(huì)變得很清楚。
現(xiàn)在人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有百里酚和丁子香酚或百里酚、丁子香酚和一種倍半萜烯醇組合物的感官上可接受的口用產(chǎn)品(如牙膏或漱口劑)對(duì)人的齒斑和齦炎有效。典型的倍半萜烯醇包括麝子油醇、苦橙油醇、紅沒藥醇、檀香醇(Santolol)等。也可加入芳香劑來改善口味，例如白花母菊(Chammomile)酊、沒藥樹膠酊、娜檀根、澳大利亞茶樹油、桉樹腦、鼠尾草油等，且當(dāng)在口用產(chǎn)品中使用澳大利亞茶樹油、桉樹腦和鼠尾草油中的一種或多種時(shí)，提高了百里酚和丁子香酚及百里酚、丁子香酚和倍半萜烯醇的口用組合物的抗齒斑和齦炎的療效。
百里酚、丁子香酚和任選的倍半萜烯醇的量的變化可以相當(dāng)大。然而，每百萬份(以口用組合物的總重量計(jì))優(yōu)選使用至少約5份的量(ppm)。例如在漱口劑中，尤其是如果不含澳大利亞茶樹油時(shí)，特別適用的范圍是約1000到約20000ppm的百里酚和約1000到約20000ppm的丁子香酚。在漱口劑中使用澳大利亞茶油時(shí)，另一個(gè)特別適用的范圍是約5到約500ppm的百里酚和約5到約500ppm的丁子香酚。當(dāng)漱口劑中使用澳大利亞茶樹油時(shí)，它的用量為約50到5000ppm。
使用上述列舉的任何其它芳香劑，例如桉樹腦、鼠尾草及其它時(shí)，用量范圍在約50到約10000ppm之間，優(yōu)選約5000ppm。在不含澳大利亞茶樹油組合物如牙膏中，特別適用的丁子香酚范圍為約5000到約20000ppm。當(dāng)組合物含有澳大利亞茶樹油時(shí)，使用的百里酚和丁子香酚每種的典型用量為約500到約30000ppm。
在不含澳大利亞茶樹油的漱口劑和牙膏中，所含的倍半萜烯醇的典型用量分別為約1000到約20000ppm和約5000到約20000ppm，在含有澳大利亞油的漱口劑和牙膏中，所含的信半萜烯醇的用量分別為約5到約500ppm和約500到約3000ppm。
通常，本發(fā)明的抗齒斑抗齦炎組合物可以混入口用劑型中。它們除用于漱口劑和牙膏外，還可用于錠劑，口香糖或含有牙科載體的牙科絮狀物。
在牙粉中牙科載體分為固體類和液體類。一般，液體類載體包括水和/或致濕劑，例如甘油、山梨醇、聚乙二醇或丙二醇及其適宜的混合物。使用水和一種或多種致濕劑的混合物作載體通常是有益的。全部液體的含量通常占載體重量的約5～90%，在透明和半透明的載體中，牙膏的液體含量可以為5-90%左右(按重量計(jì))，但在不透明的載體中，全部液體量一般為約5～50%(按重量計(jì))。優(yōu)選的致濕劑是甘油、山梨醇和聚乙二醇。
載體中的固體部分是膠凝劑。在本發(fā)明中，該膠凝劑包括羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥甲基纖維素金屬鹽，它們的用量至少占載體重量的0.5%。也可含有其它的膠凝劑?？闪硗獯嬖诘哪z凝劑包括黃原膠、Viscarin、明膠、淀粉、葡萄糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧乙基纖維素(CCMC)和藻酸鈉。LaponiteCP或SP，它們各自都是合成的無機(jī)復(fù)合硅酸鹽粘土，以LaporteInduslries，LTD.商標(biāo)銷售及硅酸鎂鋁凝膠。該載體的固體部分或膠凝劑的典型用量約為牙膏重量的0.5～5.0%，優(yōu)選約為0.5～2.0(按重量計(jì))。
任何適宜的幾乎不溶于水的磨光劑可加到牙膏或牙粉的凝膠載體中。本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)中已知許多這類材料。有代表性的材料包括，例如磷酸二鈣、磷酸三鈣、氫氧化鋁、碳酸鎂、碳酸鈣。焦磷酸鈣、硫酸鈣、膨潤土、氧化鋁、水合氧化鋁、硅酸鋁、硅酸鋅、硅石，及其混合物。
也可使用水溶性的磨光劑，例如碳酸氫鈉。依據(jù)本發(fā)明，當(dāng)有碳酸氫鈉存在時(shí)，利于齒斑和齲齒的減少。
通常，這類磨光劑含有大部分重量比的固態(tài)組份。這類磨光劑的含量是可變的，雖然可使用較少量的磨光劑，例如20%或更多的碳酸氫鈉，但通常該量多達(dá)組合物總重量的75%，優(yōu)選約20～75%。
任何適宜的表面性物質(zhì)都可以混入凝膠載體中。這類可相容的物質(zhì)是為提供去垢和起泡性能所需，這些特性取決于所選擇的特定類型的表面活性物質(zhì)。這些去垢劑大部分是水溶性有機(jī)化合物，在結(jié)構(gòu)上可以是陰離子型的、陽離子型的或非離子型的。優(yōu)選使用水溶性非皂類或合成的有機(jī)去垢劑。已知的適宜的去垢物質(zhì)是，包括水溶性的高級(jí)脂肪酸單甘油酯單硫酸陽離子鹽去垢劑(如可可脂肪酸單甘油酯單磺酸鈉)、高級(jí)烷基硫酸鹽(如月桂基硫酸鈉)、烷基芳基硫酸鹽(如十二烷基苯磺酸鈉)、1，2-二羥基丙烷的高級(jí)脂肪酸酯磺酸鹽等。其它適宜的表面活性物質(zhì)包括非離子型表面活性劑，例如環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的縮合物和丙二醇的縮合物(Pluronics)。
可以任意適宜量使用各種表面活性物質(zhì)，通常是占牙粉組合物重量的0.05到10%左右，優(yōu)選0.5～5%左右。
本發(fā)明的口用產(chǎn)品也可含有最低量達(dá)約5%(按重量計(jì))的抗齒斑活性輔助劑，例如，聚乙烯馬來酸/馬來酸酐共聚物或聚乙烯膦酸，它們沉積在牙齒表面，抑制齒斑附著在牙齒表面。百里酚、丁子香酚和倍半萜烯醇是以不同的機(jī)制工作，即，作為抗菌劑，它們抑制細(xì)菌的再生并由此抑制齒斑生長。因此，這兩種不同的抗齒斑機(jī)制是補(bǔ)充性的，表現(xiàn)出疊加的甚至是協(xié)同的功效。
本發(fā)明的口用產(chǎn)品也可含常規(guī)組份，例如，著色劑或增白劑(如二氧化鈦)，芳香劑和/或甜味劑，氟化物，如氟化鈉，氟化錫和單氟磷酸鈉等。無論化合物中是否含氟，這類附加的每種組份都可加少量到牙粉中，最多到約5%總重量，優(yōu)選最多到約1%，該量提供約100到10000ppm的氟，優(yōu)選約500到約2000ppm的氟，只要它們不會(huì)影響成品的抗齒斑特性即可?？谟卯a(chǎn)品也可以是液態(tài)的，例如漱口劑，它通常含有約60～99%(按重量計(jì))的含水無毒低級(jí)脂肪醇，優(yōu)選有約5～30%(按重量計(jì))的無毒醇(如乙醇、正丙醇或異丙醇)和水，且通常有約5～35%的致潤劑。
這類口用制劑，一般通過用牙粉或牙膏刷洗與天然或人造牙齒和牙齦接觸來施用，或通過漱洗口腔15～90秒與牙齒和牙齦接觸來施用，或以錠劑、糖果或口香糖的形式，通過在口腔中吮吸或咀嚼來施用或以口腔霧化劑的形式，通過至少每天一次噴灑口腔表面來施用。
下述實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明。除非另有說明，所有的份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均按重量計(jì)。
實(shí)施例1。天然芳香制劑對(duì)口腔齒斑細(xì)菌的抗菌活性。
根據(jù)N.Nabi等在Am.J.Dent.2∶197∶206，1989(這里引用為參考文獻(xiàn))中所描述的標(biāo)準(zhǔn)系列稀釋方法，通過測(cè)定各個(gè)試劑的體外最低抑制濃度(此后稱為MIC)來評(píng)價(jià)了許多天然芳香劑的抗ActinomycesViscosus(一種齒斑細(xì)菌)的抗菌活性。為本發(fā)明的目的定義的MIC是指觀察到?jīng)]有細(xì)菌生長時(shí)的一個(gè)特定試劑的濃度。所用在有機(jī)溶劑或水溶液中的天然芳香劑是從便利的商業(yè)來源得到的。使用抗菌化合物，Triclosan作為陽性對(duì)照。Triclosan是2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯基醚。
表1中表示了評(píng)價(jià)的結(jié)果。這些數(shù)據(jù)表明，在所有測(cè)試的試劑中，百里酸、丁子香酚和麝子油醇抗齒斑細(xì)菌A.Viscosus的活性最強(qiáng)。這些數(shù)據(jù)還表明百里酚/丁子香酚的結(jié)合和百里酚/丁子香酚/麝子油醇的組合比單一組分對(duì)A.Viscosus有更強(qiáng)的抗菌活性。這暗示了這種組合的協(xié)同作用。令人驚奇地，白花母菊(Chammomile)、娜檀根和沒藥樹膠各自或組合時(shí)雖然還不如百里酚、丁子香酚或麝子油醇有效，但也沒有提高或抑制百里酚、丁子香酚或麝子油醇的抗菌活性。按這一結(jié)果，以百里酚和丁子香酚為基礎(chǔ)與用于調(diào)味的任意量的白花母菊(Chammomile)，沒藥樹膠和娜檀根提取物來可配制成口用制品，例如牙膏或漱口劑。也可把澳大利亞茶樹油作為一種任選組分來調(diào)味和改善功效。桉樹腦和鼠尾草油也能改善味覺和功效由于麝子油醇表現(xiàn)出與百里酚或丁子香酚相當(dāng)?shù)膬?yōu)異抗菌活性，口腔產(chǎn)品中也可含有它(盡管它有損于味覺)。
表1
試劑抗菌活性[對(duì)A.viscosusMIC(ppm)百里酚25.0丁子香酚25.0百里酚/丁子香酚12.5百里酚/丁子香酚/麝子油醇12.5白花母菊(Chammomile)>100.0娜檀根>100.0沒藥樹膠>100.0白花母菊(Chammomile)/娜檀根/沒藥樹膠>100.0丁子香酚/白花母菊(Chammomile)/娜檀根/沒藥樹膠25.0百里酚/丁子香酚/麝子油醇/白花母菊(Chammomile)/沒藥樹膠/娜檀根12.5百里酚/丁子香酚/麝子油醇/白花母菊(Chammomile)/沒藥樹膠/娜檀根12.5印度子油醇25.0Eichanecea100.0澳大利亞茶樹油100.0Tulsi油100.0鳊楝樹油100.0白毛莨100.0Sunphenon茶提取物>100.0金盞花>100.0Pyncnogenol100.0
Triclosan5.0實(shí)驗(yàn)例2，含有天然芳香劑/產(chǎn)物的漱口劑和牙粉組合物用如表2和3所示的天然芳香劑/產(chǎn)物分別制備成漱口劑和牙粉。用體外和體內(nèi)方法評(píng)價(jià)漱口劑和牙粉的抗齒斑和抗齦炎活性。下面的實(shí)施例描述了該結(jié)果。
表2組份漱口劑-(1)(Wt.%)安慰劑(Wt.%)水68.6369.53甘油10.0010.00乙醇95%20.0020.00百里酚50%0.30-丁子香酚0.50-白花母菊(Chammomile)46.5%0.15-沒藥樹膠16.0%0.15-娜檀根57.7%0.15-薄荷油0.100.1月桂基磺酚鈉0.250.25苯甲酸鈉0.100.10糠精鈉0.020.02表3天然產(chǎn)物的牙粉組合物組份牙膏(1)(Wt.%)安慰劑(Wt.%)水27.41727.417
甘油30.533.0乙醇95%2.02.0Zeodent113(硅石)33.033.0百里酚50%1.0-丁子香酚0.50-白花母菊(Chammomile)46.5%0.50-沒藥樹膠16.0%0.50-薄荷油0.890.89月桂基磺酸鈉1.201.20苯甲酸鈉0.500.50糖精鈉0.200.20氟化鈉0.2430.243羧甲基纖維素鈉1.001.00焦磷酸鈉0.250.25TiO20.30 0.30實(shí)施例3，天然產(chǎn)物漱口劑的體外抗菌活性。
通過測(cè)定表2所示的漱口劑的體外最低抑制濃度(MIC)來評(píng)價(jià)天然產(chǎn)生漱口劑和安慰劑抗兩種齒斑細(xì)菌，即A.viscosus和Streptococcus、Sanquis的抗菌活性。表4中所描述的結(jié)果顯示天然產(chǎn)物漱口劑(1)抑制這兩種齒斑細(xì)菌(A.viscosus和S.sanquis)的生長，并且該抑制作用超過了作對(duì)比的安慰漱口劑。還采用短時(shí)間殺滅試驗(yàn)(SIKT)來評(píng)價(jià)該漱口劑的抗菌活性。在這一試驗(yàn)中，將0.1ml漱口劑與1.9ml A.viscosus(106個(gè)細(xì)胞/ml)混合并于37℃培養(yǎng)2分鐘。加入冷的胰蛋蛋白酶大豆肉湯(tryptic soya broth)，停止培養(yǎng)并根據(jù)胰蛋白酶大豆瓊脂平板上細(xì)菌的生長來測(cè)定細(xì)菌的存活率。通過把用漱口劑處理過的菌落形成數(shù)與用對(duì)照處理過的菌落形成數(shù)相比較計(jì)算滅A.viscosus的百分?jǐn)?shù)。表5中的結(jié)果顯示用天然產(chǎn)物漱口劑處理過的100%的A.viscosus被殺滅，但經(jīng)安慰漱口劑處理的竟沒有細(xì)菌被殺滅。
表4天然物漱口劑(1)對(duì)A.vicosus和S.sanquis的抗菌活性(MIC)漱口劑最低抑制濃度(%漱口劑)安慰劑A.viscosusS.sanguis20.08.0天然產(chǎn)物漱口劑(1)8.02.0表5天然產(chǎn)物漱口劑(1)對(duì)A.viscosus的短時(shí)殺共滅試驗(yàn)漱口劑殺滅%安慰劑0.0天然產(chǎn)物漱口劑(1)100.0實(shí)施例4,天然產(chǎn)物漱口劑的體外抗齒斑活性按上述實(shí)施例1中所述方法評(píng)價(jià)天然產(chǎn)物漱口劑的體外抗菌活性。通過溫和的措施和高壓滅菌器清潔拔出的人牙。然后用漱口劑處理，再用A.viscosus和Streptococcusmutans處理以使牙斑生長于牙齒表面。把該步驟重復(fù)三天。分別用安慰漱口劑和無菌水作為安慰對(duì)照和陰性對(duì)照。表6中的結(jié)果表明天然產(chǎn)物漱口劑(1)與水對(duì)照相比，對(duì)牙齒表面的齒斑形成抑制達(dá)39.7%。在相似條件下，安慰漱口劑對(duì)齒斑形成的抑制僅為5.8%。
表6天然產(chǎn)物漱口劑(1)的體外抗齒斑活性漱口劑齒斑減少%水對(duì)照-天然產(chǎn)物漱口劑(1)39.7安慰劑5.8實(shí)施例5.在猴子的臨床研究中天然產(chǎn)物漱口劑的抗齦炎和抗齒斑活性在猴子的臨床研究中以體內(nèi)齦炎和齒斑的減少來評(píng)價(jià)天然產(chǎn)物漱口劑的功效。兩組猴子(在每組中N＝6)用天然產(chǎn)物漱口劑(1)和安慰劑處理6周。開始在3周和6周時(shí)間點(diǎn)上算出齦炎和齒斑指數(shù)。結(jié)果表明6周后與安慰劑組相比較，天然產(chǎn)物漱口劑使齦炎減少25%(表7)。在相似條件下，天然產(chǎn)物漱口劑使齒斑評(píng)分減少0.2%(表8)。
表7在猴子的臨床研究中天然產(chǎn)物漱口劑抗齦炎的效果漱口劑N齦炎指數(shù)減少%開始3周6周安慰劑60.781.221.36-天然產(chǎn)物漱劑60.710.871.0125.00表8在猴子的臨床研究中天然產(chǎn)物漱口劑抗齦炎的效果漱口劑N齒斑指數(shù)減少%開始3周6周安慰劑61.131.191.15-天然產(chǎn)物漱劑61.381.321.180.2實(shí)施例6，對(duì)人的臨床研究中天然產(chǎn)物漱口劑對(duì)齒斑減少的影響。
對(duì)人的臨床研究中評(píng)價(jià)天然產(chǎn)物漱口劑對(duì)齒斑減少的效果。研究是隨機(jī)盲目并3室(cells)交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行來測(cè)定每種漱口劑對(duì)由零基線開始4天的齒斑生長的影響。十五名志愿者用每種漱口劑每天漱洗兩次，記錄齒斑的面積并評(píng)分(Addy等J.Clin.Perio.10，P.89-99(1983)，Quigley和HeinJ.A.D.A.65，p.26～29(1962))。使用三種漱口劑，即，天然產(chǎn)物漱口劑(1)(試驗(yàn)漱口劑)，0.2%洗泌太(陽性對(duì)照)和0.9%鹽水(陰性對(duì)照)。表9和10分別顯示了各個(gè)漱口劑的平均斑劃痕和齒斑面積。結(jié)果顯示，與0.9%鹽水漱口劑相比，處理4天后，由齒斑劃痕和面積測(cè)得的天然產(chǎn)物漱口劑(1)對(duì)齒斑再生的抑制分別為27.7%和59.2%。在另一方面，臨床上證明對(duì)齒斑和齦炎有效的0.2%洗泌太漱口劑在相似條件下，由齒斑劃痕和面積測(cè)得的對(duì)齒斑的再生抑制分別為48.0%和78.0%。
表9對(duì)人的臨床研究中天然產(chǎn)物漱口劑(1)對(duì)4天齒斑再生的影響漱口劑齒斑劃痛齒斑減少%鹽水5.30+/-0.93-天然產(chǎn)物漱口劑(1) 3.83+/-0.79 59.2*洗泌太(0.2%) 0.128+/-0.068 48.0**P值=<0.001表10對(duì)人的臨床研究中天然產(chǎn)物漱口劑(1)對(duì)4天齒斑再生的影響漱口劑齒斑面積齒斑減少%鹽水0.31+/-0.127-天然產(chǎn)物漱口劑(1) 0.128-/-0.068 59.2*洗泌太(0.2%) 0.069+/-0.055 78.0**P值=<0.001實(shí)施例7天然產(chǎn)物牙膏(1)的抗齒斑細(xì)菌的抗菌活性通過測(cè)定體外MIC和SIKT來評(píng)價(jià)成品牙粉產(chǎn)品中的天然芳香劑/產(chǎn)物對(duì)抗A.viscosus(一種齒斑細(xì)菌)的抗菌活性。MIC和SIKT的結(jié)果都表明天然產(chǎn)物牙粉(1)對(duì)齒斑細(xì)菌具有強(qiáng)的抗菌活性，并且該抗菌活性可與Colgate-PalmoliveCompany的牙齦保護(hù)配方(GPF)牙粉(一種臨床證明抗齒斑和齦炎，含Triclosan的牙粉)相比，還比對(duì)照的安慰劑要好且超過了它(表11)。這些結(jié)果還暗示天然芳香劑/產(chǎn)物的抗菌活性與牙粉組份是相容的。
表11天然產(chǎn)物牙粉(1)對(duì)A.viscosus的抗菌活性牙粉SIKT(殺滅%)MIC(漱口洗%)安慰劑0.01.0GPF70.00.5天然產(chǎn)物牙粉(1)72.30.5實(shí)施例8改善了口味和功效的優(yōu)選漱口劑和牙粉組合物因?yàn)閷?duì)一個(gè)具有臨床效果的新產(chǎn)品而言，一個(gè)先決條件是患者在感官上對(duì)產(chǎn)品的全面接受，通過加入澳大利亞茶樹油來進(jìn)一步改善實(shí)際上合有較低量的抗齒斑和抗齦炎組分產(chǎn)品口味和功效來說，本發(fā)明漱口劑和牙粉的組合物是最理想的。也可以通過加入桉葉油素和/或鼠尾草油來改善口味和功效。表12和16分別描述了最佳的漱口劑和牙粉配方。采用如下實(shí)施例9和10所示的體外方法評(píng)價(jià)該產(chǎn)品的功效。
表12天然產(chǎn)物漱口劑組合物組份漱口劑(2)a安慰劑a漱口劑(3)a甘油10.0010.0010.00山梨醇10.0010.0010.00乙醇95%15.0020.0015.00百里酚0.03-0.03丁子香酚0.03-0.03白花母菊46.5%(Chammomile)0.05-0.05沒藥樹膠16.0%0.10-0.10娜檀根57.7%0.05-0.05澳大利亞茶樹油0.03-0.03鼠尾草油--0.10桉葉油素--0.50PluromcF-127(b)0.050.150.05薄荷油0.100.100.10月桂基硫酸鈉0.250.250.25FD&C#40染料1%0.0150.0150.015水補(bǔ)至100補(bǔ)至100補(bǔ)至100
a＝Wt.%b＝從WyandotteChem.Co.得到的聚氧乙烯一聚氧丙烯嵌段共聚物的商品名稱。
實(shí)施例9最佳天然產(chǎn)物漱口劑的體外抗菌活性在體外通過測(cè)定MIC和SIKT來評(píng)估最佳天然產(chǎn)物漱口劑(2)的抗菌活性。表13中的結(jié)果表明，與兩種商業(yè)上的漱口劑Actibrush(含Triclosan)和Listerine(含酚類芳香劑)相比，天然產(chǎn)物漱口劑(2)抗四種齒斑菌的MIC是最低的。這些結(jié)果暗示，與商業(yè)上的Actibrush和Listerine相比，天然產(chǎn)物漱口劑(2)的抗齒斑細(xì)菌活性最強(qiáng)。SIKT結(jié)果(表14)表明天然產(chǎn)物漱口劑(2)殺滅的89%范圍內(nèi)的齒斑和唾液細(xì)菌，該范圍與相似條件下Actibrush的活性相當(dāng)。
表13天然產(chǎn)物漱口劑(2)對(duì)口腔細(xì)菌的抗菌活性漱口劑漱口劑最低抑制濃度(漱口劑%)A.viscosusS.mutamsS.sanquisP.gingivalis天然產(chǎn)物漱口劑(2)1.01.01.01.0Actibrush1.04.04.02.0Listerine16.019.019.019.0表14
天然產(chǎn)物漱口劑(2)的短時(shí)間殺滅口腔細(xì)菌試驗(yàn)漱口劑殺滅%A.viscosnsS.mutansS.sanquis全部唾液細(xì)菌水對(duì)照----天然產(chǎn)物漱口劑(2)89.392.099.799.2Actibrush92.088.594.799.8實(shí)施例10在流動(dòng)細(xì)胞體系中最佳天然產(chǎn)物漱口劑(2)對(duì)體外菌斑的功效。
按A.Graffar等在Am.J.Demt.，3，P.S7-S14，1990中所述方法，用Chemostat齒斑模型來評(píng)估天然產(chǎn)物漱口劑(2)對(duì)體外細(xì)菌齒斑形成的抑制效果。這一體外模型在生物物理和表面化學(xué)水平上模擬了與齒斑形成有關(guān)的口腔中實(shí)際唾液和牙齒表面的唾液覆蓋的細(xì)菌對(duì)具有相似于牙釉質(zhì)表面能的唾液覆蓋的表面間的相互作用，并評(píng)價(jià)了這種相互作用。表15中所示結(jié)果表明，與對(duì)照的安慰劑相比，天然產(chǎn)物漱口劑(2)有效地減少了64%的齒斑劃痕、67%的細(xì)菌數(shù)量、60%的齒斑面積和71%的碳水化合物含量。這些結(jié)果綜合到一起暗示優(yōu)選選的天然產(chǎn)物洗口劑(2)不僅減少了齒斑評(píng)分，而且通過減少細(xì)菌數(shù)和碳水化合物含量改善了齒斑的性質(zhì)。因此發(fā)現(xiàn)在天然產(chǎn)物漱口劑(2)中加入約0.5Wt%的桉葉油素或約0.01Wt%的鼠草油提高了其抗齒斑活性(以體外Chemostat齒斑模型評(píng)價(jià))。
表15以人工口腔評(píng)價(jià)的天然產(chǎn)物漱口劑(2)的體外抗齒斑效果漱口劑PSBact.PAEx-CHO安慰劑1.0(0.0)1.0(0.0)1.0(0.0)1.0(0.0)天然產(chǎn)物漱口劑(2)0.36(64.0)0.33(67.0)0.40(60.0)0.29(71.0)PS＝齒斑劃痕(%抑制)Bact.＝細(xì)菌(%抑制)PA＝齒斑面積(%抑制)EX-CHO＝碳水化合物(%抑制)實(shí)施例10最佳的天然產(chǎn)物牙粉表16中所示的含澳大利亞茶樹油減少抗齒斑和抗齦炎組分量的組合物在功效上是最佳的。
表16天然產(chǎn)物牙粉組合物組份牙粉(2)(Wt.%)牙粉(3)(Wt.%)牙粉(4)(Wt.%)水24.20726.30718.30甘油20.0020.0035.45山梨醇15.0020.00-
Zeodert113(硅石)33.0033.0015.00碳酸氫鈉--25.00百里酚50%0.500.250.25丁子香酚0.300.1250.15白花母菊(Chammomile)46.5%0.500.250.25沒藥樹膠16.0%1.000.50.50娜檀根57.7%0.500.250.25澳大利亞茶樹油0.300.1250.15薄荷油1.11.11.1月桂基磺酸鈉1.51.51.5糖精鈉0.20.20.2氟化鈉0.2430.2430.243羧甲基纖維素鈉1.01.01.0焦磷酸鈉0.250.250.25FD&C染料#40(1%)0.40.40.4本發(fā)明的組合物對(duì)牙斑和齦炎在約4到約10.5的PH范圍內(nèi)最為有效，優(yōu)選約6到約10的PH范圍，最優(yōu)選約7到約10的PH范圍。
除澳大利亞茶樹油、桉樹腦、鼠尾草油那些天然芳香劑/產(chǎn)品外，上面討論過的芳香劑也可加到本發(fā)明的組合物中，只要它們不抑制本發(fā)明組合物中決定性的百里酚和丁子香酚的協(xié)同功效或百里酚、丁子香酚和倍半萜烯醇的協(xié)同功效。在這些加入的試劑中可以使用的是Tulsi油印度楝樹油、Eichinacea酊、迷迭香提取物、goldenseed提取物、西番蓮提取物、姜黃提取物、檳榔果(betelnut)提取物、sunphenon茶提取物、蒲公英根提取物等。
雖然用了一定數(shù)量的特定實(shí)施來描述本發(fā)明，但應(yīng)明白，本發(fā)明公開的優(yōu)選形式是僅用于舉例目的，在不超出本發(fā)明的構(gòu)思和范圍內(nèi)，可進(jìn)行許多的變化。
權(quán)利要求
1.一種具有抗齒班和齦炎作用的口用組合物，它包括百里酚和丁子香酚的組合或百里酚、丁子香酚和倍半萜烯醇的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中百里酚和丁子香酚或百里酚、丁子香酚和倍半萜烯醇的組合量至少約為全部組合物的5ppm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中百里酚的含量為口用組合物重量的約1000PPM到約20000PPM及丁子香酚的含量為口用組合物重量的約1000PPM到約20000PPM，并且所述組合物是一種漱口劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中百里酚的含量約是口用組合物物5000PPM到20000PPM，丁子香酚的含量約是口用組合物重的5000PPM和倍半萜烯醇的用量約是口用組合物重的1000PPM到20000PPM，并且所述組合物是一種牙膏。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中含有倍半萜烯醇并且它是麝子油醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它包括一種選自白花母菊(Chammomile)、沒藥樹膠、娜檀根、澳大利亞茶樹油、桉樹腦、鼠尾草油和其混合物的一種芳香劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中另外的芳香劑選自Tulsi油、印度楝樹油、Eichinacea酊、迷迭香提取物、goldenseed提取物、西番蓮提取物、姜黃提取物、檳榔果(betalnut)提取物、sunphenon茶提取物和蒲公英根提取物。
8.一種含有權(quán)利要求6的組合物的感官上可以接受的產(chǎn)品，其中的芳香劑是澳大利亞茶樹油、桉樹腦或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中澳大利亞茶樹油的含量約為50到5000PPM。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，它分別含有約5到約500PPM的百里酚和丁子香酚，并且所述組合物為一種漱口劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，它分別有約500到約3000PPM的百里酚和丁子香酚，且所述組合物是一種牙膏。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中對(duì)A.viscosus的抗菌活性是約25MIC或更低。
13.一種預(yù)防齒斑和齦炎形成的方法，它包括用一種含有百里酚和丁子香酚組合的組合物與牙齒和牙齦接觸。
14.一種預(yù)防齒斑和齦炎的方法，它包括用一種含有百里酚。丁子香酚和倍半萜烯醇結(jié)合的組合物與牙齒和牙齦接觸。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中的倍半萜烯醇是麝子油醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中的組合物含有一種芳香劑，該芳香劑選自白花母菊(Chammormile)、沒藥樹根、澳大利亞茶樹油、桉樹腦、鼠尾草油和其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中含有澳大利亞茶樹油。
全文摘要
一種含有百里酚和丁子香酚及含有或不含倍半萜烯醇，如麝子油醇的組合物，發(fā)現(xiàn)其具有抗齒斑和抗齦炎作用。含有能用來制成一種感官上可接受的口用產(chǎn)品的其香劑。而且，發(fā)現(xiàn)澳大利亞茶樹油、鼠尾草油和桉樹腦能提高由上述這些組分配制的漱口劑的抗齒斑和抗齦炎活性。這些組合物對(duì)A.viscosus的抗菌效果約為25MIC或更低。
文檔編號(hào)A61K36/9066GK1105235SQ9410887
公開日1995年7月19日 申請(qǐng)日期1994年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月2日
發(fā)明者N·納比, A·伽法, S·魯切斯 申請(qǐng)人:科爾加特·帕爾莫利弗公司