專利名稱：聲學(xué)造影劑的制作方法
聲學(xué)造影劑屬于心血管疾病的診斷用藥。
六十年代Graniak首先用靛氰蘭綠液經(jīng)心導(dǎo)管向心內(nèi)注射造影，此法技術(shù)難度大，費(fèi)用高，且?guī)в幸欢ㄎｋU性;七十年代我國王新房教授提出的雙氧水造影技術(shù)，方法簡便，顯影效果好，但是雙氧水是外用藥，不能作注射用藥，因此醫(yī)藥界渴望注射用雙氧水制劑的誕生。目前國際上應(yīng)用的造影劑有碳酸氫鈉/抗壞血酸、碳酸氫鈉/氯化銨，純CO2、葡萄糖溶液、自身血液以及碳酸氫鈉醋酸混合液等，其缺點(diǎn)是所產(chǎn)生的CO2氣泡或空氣泡的質(zhì)與量不均一，氣泡大小不一，操作不易控制，影響顯影效果。國外用脲氧制成甘油溶液供外用，作口腔清潔、消毒及耳科消除耵聹，從未見脲氧作聲學(xué)造影劑的報道。
本發(fā)明旨在研制一種聲學(xué)造影劑，不僅使用方便簡單、費(fèi)用低、安全而且造影效果滿意。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明任務(wù)的技術(shù)方案是用脲氧CH4N2O.H2O2作聲學(xué)造影劑，將脲與14%以上的過氧化氫以1～4N∶1N的比例在75℃以下進(jìn)行包合反應(yīng)，經(jīng)過濾，濾液在低于20℃的溫度條件下結(jié)晶，減壓抽濾干燥或冷凍干燥后無菌分裝，過氧化氫含量為25～36%。使用脲氧造影時，用生理鹽水或5%葡萄糖注射液配制成4～6%的脲氧溶液行靜脈推注，每次推注0.1～0.5ml，推注在10秒鐘內(nèi)完成，可重復(fù)推注3～4次，每次間隔時間不少于4～5分鐘。
下面進(jìn)一步詳述本發(fā)明。
脲氧Urea Peroxide分子式CH4N2O.H2O2，本品為白色結(jié)晶或凍干粉塊狀物，無臭，在空氣中逐漸分解，遇光易變質(zhì)，易溶于水，在乙醚、乙醇中不穩(wěn)定。本品注入體內(nèi)進(jìn)入血液循環(huán)后，迅速分解出過氧化氫，在血液中的過氧化氫酶作用下，再釋放出氧，部分與血紅蛋白結(jié)合，部分呈游離狀態(tài)形成微小氣泡彌散在血液中，并隨血流進(jìn)入心臟，即可在超聲心動圖上出現(xiàn)密集的云霧狀回聲，從而形成清晰可對比的圖象。
脲氧制劑的制備是將脲與14%以上的過氧化氫在75℃以下進(jìn)行包合反應(yīng)，
過濾后在低于20℃的溫度條件下結(jié)晶，減壓抽濾干燥或冷凍干燥后無菌分裝，制劑中過氧化氫含量在25～36%。
脲氧一系列的動物試驗(yàn)證明用脲氧作靜脈注射是安全可行的。
1、急性毒性試驗(yàn)。
方法選擇體重為16～20g的健康小白鼠40只，分為兩組。一組靜脈注射脲氧，另一組靜脈注射雙氧水，比較兩種藥對動物的毒性。
結(jié)果脲氧組LO50＞300mg/kg雙氧水組LD50150mg/kg說明注射用脲氧的毒性明顯低于雙氧水(P＜0.001)
2、脲氧對小白鼠常壓耐缺氧試驗(yàn)。
方法選取健康小鼠23只，隨機(jī)分為兩組。
脲氧組注入濃度1.5%的脲氧0.8ml，注速1分鐘。
對照組注入氯化鈉溶液，劑量注速與脲氧組同。
兩組動物給藥后即移入內(nèi)放吸收CO2的鈉石灰的75毫升容積的磨口瓶中，并立即加塞、計時，觀察小白鼠停止呼吸時間，實(shí)驗(yàn)在22℃室溫下進(jìn)行。
結(jié)果脲氧組呼吸停止時間在9分11秒至20分，平均為11分32秒。
對照組小白鼠呼吸停止時間在6分15秒至9分20秒，平均為7分30秒。
兩組差異顯著(P＜0.001)試驗(yàn)表明注射脲氧有提高實(shí)驗(yàn)動物耐缺氧能力。
3、脲氧對缺氧動物的治療作用方法選擇健康家兔32只，雌15只，雄17只，體重1.57～3.88公斤作脲氧組，另取健康家兔11只，雌6只，雄5只，體重1.85～3.52kg作對照組。固定家兔，暴露一側(cè)股動脈，抽血測氧分壓后，戴面罩控制進(jìn)氣量以形成缺氧狀態(tài)，然后每小時由股動脈抽血測定氧分壓，當(dāng)控制進(jìn)氣量2～3小時后，PaO2降至≥10mmHg者，被認(rèn)為缺氧狀態(tài)，即開始處理。
脲氧組靜滴含脲氧1%葡萄糖30ml，60分鐘內(nèi)滴完。分立即、0.5、1、2、3、4小時6次從股動脈抽血1毫升，測氧分壓并觀察呼吸改變。
對照組靜滴10%葡萄糖30ml，其余方法同脲氧組。
結(jié)果脲氧組靜滴脲氧0.5、1、2、3小時后PaO2比給藥前明顯升高，差異顯著(P＜0.001)，2小時達(dá)高峰平均升高10.44mmHg，療效可維持4小時之久，此時氧分壓差異仍顯著(P＜0.05)對照組在靜滴10%葡萄糖30分鐘時，氧分壓明顯升高(P＜0.05)，其余1～4小時內(nèi)均未見上升。
實(shí)驗(yàn)表明脲氧對缺氧動物治療有效。
4、安全試驗(yàn)用體重17～20克的健康小白鼠5只，分別由尾靜脈注射1%的脲氧溶液0.24ml，注速不少于1分鐘，觀察有無死亡及活動情況;如有死亡應(yīng)另取體重18～19克的小白鼠10只，依上法繼續(xù)試驗(yàn)。觀察小白鼠在48小時內(nèi)的死亡及活動情況。
經(jīng)試驗(yàn)，靜脈脲氧48小時內(nèi)小白鼠沒有死亡，因此使用安全。
脲氧的臨床研究結(jié)果如下1、影響顯影效果因素臨床研究表明，脲氧的顯影效果與其使用濃度及注射速度有密切關(guān)系。1%的低濃度即使用量大至20ml，顯影效果也不夠理想，而5%的濃度即使用量在1ml以下也能獲得理想的顯影效果(見下表)。
脲氧濃度與顯影效果的關(guān)系濃度用量顯影率未顯率ml(人次)(人次)1%1025%75%(6/24)(18/24)1%2084%16%(21/25)(4/25)5%0.5100%0(182/182)(0/182)脲氧顯影效果除與使用濃度有關(guān)外，還與注射速度密切相關(guān)。
推注速度控制在10秒以內(nèi)的較10～20秒或20秒以上的推注速度的顯影效果好，前者顯影率達(dá)97.98%(195/199人次)，后果顯影率為44.1%(14/29人次)，而20秒以上則全部無效。
2、圖像出現(xiàn)及維持時間大量臨床病例觀察，在推注脲氧后4～21秒內(nèi)出現(xiàn)圖像，而且圖像維持時間可持續(xù)至4分鐘，說明脲氧有顯像時間快且持久的特點(diǎn)，為診斷、觀察分析圖像及拍片提供了足夠的時間。
3、不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量關(guān)系臨床觀察589例的結(jié)果說明脲氧不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量有密切關(guān)系。
在作“內(nèi)給氧”治療中，使用劑量1g，不良反應(yīng)發(fā)生率為28%;在聲學(xué)造影時，0.1～0.2g劑量組的49例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4%，0.025劑量組的128例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2%。由此可見，不良反應(yīng)發(fā)生率隨著劑量的減少而下降。聲學(xué)造影使用的劑量小，不良反應(yīng)少而且輕，因此使用安全。
4、臨床應(yīng)用湖南醫(yī)大附一院用脲氧作對比劑對127例臨床擬診心臟病患者進(jìn)行聲學(xué)造影，取得滿意效果，方法與結(jié)果如下方法(1)觀察對象127例臨床擬診心臟病患者中，男73例，女54例，最小年齡57天，最大年齡70歲，10歲以下11人，50歲以上4人。
(2)藥物劑量和使用含過氧化氫0.3克的脲氧1克，用0.9%的注射用生理鹽水溶液配制成5%的脲氧溶液備用。
用1-2ml注射器與頭皮靜脈針選擇手部、前臂或其他部位的淺表靜脈為穿刺點(diǎn)推注脲氧，一次推注0.4～0.5ml，10歲以下0.3ml，不滿周歲者0.2ml，可重復(fù)推注，每次注射間隔時間為4～5分鐘，或待前次影像消失后再推注。發(fā)紺型心臟病患者用量酌減。
3、結(jié)果127例經(jīng)靜注脲氧溶液聲學(xué)造影182人次，全部獲得成功。其中陽性結(jié)果49人，聲學(xué)造影符合先心病房缺者25人，室缺者16人，心內(nèi)膜墊缺損2人，樂氏四聯(lián)癥2人，冠狀靜脈竇擴(kuò)張1人，其余3人仍需做進(jìn)一步檢查。房缺4人和室缺5人已行缺損修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后診斷與聲學(xué)造影診斷相符。有3例在用脲氧進(jìn)行聲學(xué)造影過程中出現(xiàn)一過性輕微反應(yīng)1例咳嗽，1例胸悶，另一例頭昏頭痛，這可能由于部分肺毛細(xì)血管一過性氧栓所致，勿須特別處理。
臨床應(yīng)用表明脲氧作為心臟聲學(xué)造影劑，使用方便，費(fèi)用低，注射后出現(xiàn)的云霧狀回聲均勻，血液中對比度大，顯影效果好，付作用小，是理想的聲學(xué)造影劑，而且該藥為固體劑型，易于攜帶和存放。
湖南醫(yī)大附二醫(yī)院4340余例的臨床觀察結(jié)果也與附一院一致，4340余例造影病人中無一例死亡，非發(fā)紺型患者除個別有短暫的輕微干咳、頭痛、四肢或面部輕度麻木外，無其它不良反應(yīng)，在發(fā)紺型的先心病或有肺高壓的患者中曾有1例有劇烈頭痛，持續(xù)三小時，經(jīng)上氧、休息后緩解，無后遺癥;另有二例大室缺的患者注射后出汗、煩燥、心跳減慢，經(jīng)上氧、及時用藥后半小時即恢復(fù)，也無后遺癥，安全性好。
為避免兒童及發(fā)紺型先心病患者的不良反應(yīng)，脲氧的使用濃度、劑量和間隔時間需嚴(yán)格控制。
因此脲氧作聲學(xué)造影劑顯影圖像清晰、穩(wěn)定，陽性檢查結(jié)果與手術(shù)結(jié)果全部符合，優(yōu)于目前國內(nèi)外采用的其它聲學(xué)造影劑，而且安全，付作用小，使用方便，費(fèi)用低，尤其適合第三世界國家需要。
權(quán)利要求
1.一種診斷心血管疾病的聲學(xué)造影劑，其特征在于該造影劑為脲氧CH4N2O.H2O2，將脲與14%以上的過氧化氫以1～4M∶1M的比例在75℃以下進(jìn)行包合反應(yīng)，經(jīng)過濾，濾液在低于20℃的溫度條件下結(jié)晶，減壓抽濾干燥或冷凍干燥后無菌分裝，過氧化氫含量為25～36%。
2.按權(quán)利要求1所述的聲學(xué)造影劑，其特征在于使用脲氧造影時，用生理鹽水或5%葡萄糖注射液配制成4～6%的脲氧溶液行靜脈推注，每次推注0.1～0.5ml，推注在10秒鐘內(nèi)完成，可重復(fù)推注3～4次，每次間隔時間不少于4～5分鐘。
全文摘要
聲學(xué)造影劑屬于心血管疾病的診斷用藥。用脲氧CH
文檔編號A61K49/00GK1091980SQ9311060
公開日1994年9月14日 申請日期1993年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月8日
發(fā)明者柯銘清 申請人:柯銘清