專利名稱：藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳氧基烷基氨基和芳硫基烷基氨基衍生物，他們的制備方法，含有他們的藥用組合物及其在治療中的應(yīng)用，尤其是用于局部缺血性中風(fēng)(ischaemicstroke)治療。
據(jù)報(bào)道，中風(fēng)在發(fā)達(dá)國(guó)家中是第三個(gè)最為普遍的死亡原因?，F(xiàn)行的局部缺血性中風(fēng)的治療受到限制并存在一些缺陷，如有使出血惡化的危險(xiǎn)。所以需要對(duì)局部缺血性中風(fēng)有新的和改進(jìn)的治療方法。
歐洲專利公開第103252號(hào)(EP-A-103252)公開了廣泛的一類芳氧基烷基氨基衍生物。據(jù)說(shuō)這些化合物可用作除莠劑。
法國(guó)專利申請(qǐng)第1601591號(hào)描述了一類由苯氧基烷基醇衍生的含氮雜環(huán)化合物，據(jù)說(shuō)此類化合物可作為降膽固醇劑。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些芳氧基烷基氨基和芳硫基烷基氨基衍生物顯示出作為鈣通道拮抗劑的活性。
所以本發(fā)明第一個(gè)方面是提供式(Ⅰ)化合物及其藥用可接受鹽在制造治療與哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞中鈣積累有關(guān)癥狀的藥物上的應(yīng)用。
其中n為3到8;
q為5到11;
R1代表C1-6烷基或C1-6烷氧基;
s為0，1或2;
X代表氧原子或硫原子;和Ar代表由選自鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-2亞烷基二氧基(如亞甲基二氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、或基團(tuán)Ph-(CH2)m-Y-(CH2)p-(其中Ph為任意取代的苯基、m和p各自獨(dú)立地為0到4，且Y是一個(gè)鍵、O、S或CH＝CH，以m+p不超過(guò)4為條件)的這些取代基進(jìn)行1-3個(gè)任意取代后的苯基，或者Ar是一種任意取代的三環(huán)雜芳基
其中Y1是Y(CH2)X(X是0或1并且Y是0、S或NR而R是氫或C1-4烷基)，z是(CH2)r或-CH＝CH-(r是0、1或2)或者Ar為相應(yīng)的三環(huán)脫氫環(huán)系。
優(yōu)選n為4、5或6，最優(yōu)選5。
優(yōu)選q為6到9，最優(yōu)選7。
當(dāng)S不為零時(shí)R1優(yōu)選代表C1-6烷基，如甲基。
X優(yōu)選代表氧原子。
當(dāng)Ar由Ph-(CH2)mY(CH2)p-基團(tuán)取代時(shí)，Y優(yōu)選氧或一個(gè)化學(xué)鍵。當(dāng)Y是氧優(yōu)選的P是零而優(yōu)選的m為0或1。當(dāng)Y是一個(gè)化學(xué)鍵，m+p的和優(yōu)選為1或2。當(dāng)Y代表CH＝CH時(shí)，m和p優(yōu)選均為零。
優(yōu)選Ar為由苯氧基、芐基、芐氧基或鹵素單取代的苯基;由鹵素雙取代的苯基;或者Ar為2-二苯并呋喃基。最優(yōu)選Ar是由芐基或芐氧基取代的苯基。
三環(huán)雜芳基的例子包括二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑、N-甲基咔唑、吖啶和dibenzoxepine。三環(huán)部分可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)原子被連接到式(Ⅰ)的其余部分上。
Ph和三環(huán)雜芳基的適合取代基包括例如選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的1到3個(gè)取代基。
在式(Ⅰ)化合物中出現(xiàn)的烷基(單獨(dú)的或作為另一基團(tuán)的部分)可以是直鏈的或支鏈的。因此，C1-6烷基可以是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基或其任何支鏈異構(gòu)體如異丙基、叔丁基、或仲戊基。
用于藥物中的化合物(Ⅰ)的鹽應(yīng)該是藥用可接受的這一點(diǎn)是需考慮的。藥用可接受的鹽的例子包括無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酯酸鹽、富馬酸鹽;馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或類似的藥用可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。其它非藥用可接受鹽可被例如使用在最終產(chǎn)物的分離中，并且也被包括在本發(fā)明的范圍之中。
式(Ⅰ)化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心這也是要注意到的。此類化合物將以旋光異構(gòu)體(對(duì)映體)方式存在。兩種單一對(duì)映體、外消旋混合物(每個(gè)對(duì)映體各占50%)和兩者的非等量混合物都被包含在本發(fā)明的范圍之中。更進(jìn)一步，所有可能的非對(duì)映形(單一對(duì)映體及其混合物)都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
確信某些式(Ⅰ)化合物是新的。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種式(ⅠA)化合物或其鹽
其中n、q、R1、s和X與式(Ⅰ)定義相同并且Ar1為一種式(Ⅰ)定義的任意取代的三環(huán)雜芳基。
本發(fā)明更進(jìn)一步也提供一種式(ⅠB)的化合物或其鹽
其中R1、s、n和X與式(Ⅰ)定義相同，并且Ar2代表式(Ⅰ)定義過(guò)的由Ph-(CH2)m-Y-(CH2)p-任意取代的苯基或者三環(huán)雜芳基團(tuán)。
式(ⅠB)化合物中，n優(yōu)選從4到6，最優(yōu)選5。X優(yōu)選代表氧。當(dāng)s不是零時(shí)，R1優(yōu)選代表C1-4烷基。Ar2優(yōu)選代表Ph-(CH2)mY(CH2)p-取代的苯基。最優(yōu)選Ar2代表由苯氧基、芐基或芐氧基取代的苯基。通常苯基取代基優(yōu)選相對(duì)于基團(tuán)X來(lái)說(shuō)在苯環(huán)的4-位上。
式(ⅠA)和(ⅠB)化合物表示基于其作為鈣通道拮抗劑的活性來(lái)說(shuō)是新的和有利的選擇。
相信為新化合物的本發(fā)明具體的化合物包括7-苯氧基-1-哌啶子基庚烷，7-(4-氟苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(2，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(3-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(2-二苯并呋喃基氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-芐氧基苯氧基)-1-吡咯烷子基庚烷(pyrrolidinoheptane)，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚烷基]-六亞甲基亞胺，9-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基壬烷，9-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基壬烷，8-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基辛烷，8-(4-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基辛烷，6-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基己烷，7-｛4-[2-(4-氯苯基)乙基]苯氧基｝-1-哌啶子基庚烷，反式-7-[4-(2-苯基乙烯基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(2-苯乙基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-(4-芐基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(2-芐基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-甲氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-叔丁基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(3，4-二氯芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(4-甲氧基芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(4-氟芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-2-甲基哌啶，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-3-甲基哌啶，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-4-甲基哌啶N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-2，6-二甲基哌啶N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-4-甲氧基哌啶，和5-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基戊烷，及其藥用可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物能夠通過(guò)類似于本技術(shù)領(lǐng)域中那些已知的方法制得。所以本發(fā)明更進(jìn)一步提供一種制備新的式(Ⅰ)化合物的方法，尤其是制備式(ⅠA)或(ⅠB)化合物的方法，該方法包括(a)將式(Ⅱ)化合物
其中n、R1、s和q與式(ⅠA)中定義相同，并且L1為可由親核試劑置換的基團(tuán)，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
式(Ⅲ)中X與式(ⅠA)中所定義的相同并且當(dāng)q與式(ⅠA)定義相同時(shí)Ar3代表Ar1或者當(dāng)q為7時(shí)代表Ar2;
(b)式(Ⅳ)化合物其中X和q與式(ⅠA)中定義相同，Ar3與式(Ⅲ)中定義相同并且L2為離去基團(tuán)，與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，
式(Ⅴ)中n、R1和s與式(ⅠA)中定義相同;或(c)式(Ⅵ)或(Ⅶ)酰胺的還原
其中R1、s、n、q、X和Ar3定義如上;
(d)將式(Ⅷ)醛在如上定義的式(Ⅴ)化合物存在下進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)
其中q、X和Ar3定義同前文;
(e)式(Ⅸ)化合物
其中R1、s、n、q和X定義同前文;與一種式(Ⅹ)的烷基化劑其中Ph、m和L1定義同前文，進(jìn)行烷基化反應(yīng)，制備其中Ar3代表由Ph(CH2)mO-取代的苯基的化合物;
f)將式(Ⅺ)吡啶衍生物還原，制備n為5的化合物，
其中R1、s、q、X和Ar3定義同前文而A-為抗衡陰離子;
g)將一種式(Ⅰ)的化合物互變?yōu)椴煌牧硪环N式(Ⅰ)化合物，如將Y代表CH＝CH的化合物還原為Y代表-CH2CH2-的化合物;如需要再形成鹽。
在方法(a)中，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物之間的反應(yīng)可在常規(guī)條件下進(jìn)行。例如當(dāng)L1為羥基時(shí)，該反應(yīng)在偶氮二甲酸二乙基酯和三苯基膦存在下進(jìn)行。此反應(yīng)稱作Mitsunobu反應(yīng)(按Synsthesis 1981，1中描述的)。該反應(yīng)在如四氫呋喃這類溶劑存在下可任意實(shí)現(xiàn)。另外離去基團(tuán)L1可以是例如鹵原子或磺酰氧基，如甲磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基。在這種情況下，該反應(yīng)可在有如二甲基甲酰胺或丁酮這類溶劑下或者不存在這些溶劑情況下，并在如氫化鈉或碳酸鉀的堿存在下，于0到200℃范圍的溫度條件下進(jìn)行。
按方法(b)，式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)可以按常規(guī)方式進(jìn)行，例如使用過(guò)量的胺作為溶劑或者另外使用一種有機(jī)溶劑，如乙醇或二甲基甲酰胺。離去基團(tuán)L2可以是一種鹵化物如溴化物或氯化物，一種酰氧基如乙酰氧基或氯代乙酰氧基或者一種磺酰氧基如甲磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基。該反應(yīng)優(yōu)選在堿如碳酸鉀、氫化鈉或叔丁氧鉀的存在下進(jìn)行。
按方法(c)，酰胺的還原可以使用一種合適的還原劑如氫化鋰鋁來(lái)實(shí)現(xiàn)。
在方法(d)中，醛(Ⅷ)的還原性胺化反應(yīng)可使用一種還原劑如氰基氫硼化鈉，在式(Ⅴ)化合物存在下，按本領(lǐng)域公知的程序來(lái)實(shí)現(xiàn)。
在方法(e)中，化合物(Ⅸ)和(Ⅹ)的反應(yīng)可以用與上文描述的方法(a)類似的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。
按方法(f)吡啶鎓衍生物(Ⅺ)的還原可通過(guò)加氫反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，使用貴金屬催化劑如載鈀活性炭、鉑或氧化鉑(亞當(dāng)斯催化劑)在如乙醇這類醇溶劑中進(jìn)行。
按方法(g)，互換反應(yīng)可使用標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)進(jìn)行。所以，如Y代表-CH＝CH-的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)閅代表-CH2CH2-的式(Ⅰ)化合物，可通過(guò)催化加氫來(lái)實(shí)現(xiàn)。
在標(biāo)準(zhǔn)的烷基化條件下，通過(guò)式(Ⅻ)化合物與前文定義的式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，能夠制得式(Ⅱ)化合物，
其中L1、L2和q定義同前文。按上述方法(b)所描述的類似條件下該反應(yīng)可順利進(jìn)行。
應(yīng)當(dāng)考慮式(Ⅻ)化合物中的離去基團(tuán)L1和L2要進(jìn)行優(yōu)選，以便能使式(Ⅴ)化合物選擇與L2反應(yīng)。例如，在式(Ⅻ)化合物中L1適于為羥基而L2適于為鹵。
式(Ⅲ)化合物可從市場(chǎng)購(gòu)得或可用本領(lǐng)域中公知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。
式(Ⅳ)化合物能通過(guò)前文所定義的式(Ⅲ)化合物與前文所定義的式(Ⅻ)化合物反應(yīng)來(lái)制備。在該反應(yīng)中，L1和L2兩者可以是相同的，如鹵。該反應(yīng)適合在弱堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行。另外，該反應(yīng)可以在相轉(zhuǎn)移條件下，使用一種強(qiáng)堿如氫氧化鉀來(lái)進(jìn)行。
式(Ⅴ)和(Ⅻ)化合物可從市場(chǎng)購(gòu)得或可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法制得。
式(Ⅵ)化合物可按文中描述的一般方法(a)和(b)使用一種與式(Ⅱ)或(Ⅴ)相對(duì)應(yīng)的合適的酰胺來(lái)制備。
式(Ⅶ)化合物例如可通過(guò)將式(Ⅴ)化合物用一種合適的酰氯或酯來(lái)進(jìn)行?；苽?，該?；然蝓ケ旧砜捎墒?Ⅲ)化合物與一種合適的、可購(gòu)得的溴代烷基酯或酸反應(yīng)來(lái)制備，如需要或?yàn)楦硐朐俎D(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ?。另外，化合?Ⅶ)也可通過(guò)類似于(a)的方法來(lái)制備。
式(Ⅷ)的醛，例如可以通過(guò)相應(yīng)的腈使用一種還原劑如二異丁基氫化鋁(diisobutyl aluminium hydride)，在惰性溶劑如甲苯存在下進(jìn)行還原來(lái)制備。醛的還原性胺化反應(yīng)便于在原位進(jìn)行，即式(Ⅰ)化合物由腈在一鍋反應(yīng)中不與中間體醛分離而直接獲得，腈本身可通過(guò)將L2為鹵的式(Ⅳ)化合物與氰化鉀反應(yīng)來(lái)制備?；衔?Ⅷ)也可通過(guò)其它標(biāo)準(zhǔn)方法如酯的還原或醇的氧化來(lái)制備。
式(Ⅸ)化合物可通過(guò)類似于本文中所描述的方法(a)-(d)的任何一種來(lái)制備。此外化合物(Ⅸ)也可通過(guò)將一種相應(yīng)的Ar代表芐氧基苯基的式(Ⅰ)化合物經(jīng)催化加氫來(lái)獲得。由此提供了進(jìn)一步將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾氖?Ⅰ)化合物的方法。
式(Ⅺ)化合物也可以按類似于以上所描述的(a)到(d)的方法來(lái)制備。
當(dāng)獲得式(ⅠA)或(ⅠB)化合物的對(duì)映體混合物時(shí)，可通過(guò)常規(guī)方法，如在拆分劑存在下結(jié)晶，或用色譜，如使用手性HPLC柱來(lái)進(jìn)行分離。
應(yīng)當(dāng)注意當(dāng)式(Ⅱ)到式(Ⅻ)中間體參照式(ⅠA)和(ⅠB)來(lái)定義時(shí)，以上方法能被用于制備式(Ⅰ)范圍內(nèi)的任何其它新化合物，并且本發(fā)明延伸到此類化合物的制備。
本發(fā)明也包括了本文中所描述的任何新的中間體，具體是式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)和(Ⅺ)的那些化合物。
本發(fā)明的化合物已發(fā)現(xiàn)顯示高鈣流入阻滯活性，例如在神經(jīng)元中。鑒于此，預(yù)期這些化合物在治療與哺乳動(dòng)物，特別是人類腦細(xì)胞中鈣累積有關(guān)的癥狀和疾病方面是具治療用途的。例如，預(yù)期這些化合物將用于缺氧癥、局部性缺血(包括中風(fēng))、偏頭痛、內(nèi)臟疼痛、癲癇、腦外傷或脊柱損傷、與愛(ài)滋病有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默疾病和與年齡有關(guān)的記憶障礙)、情緒障礙和藥物脫癮(如乙醇脫癮)的治療。
按本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是7-(4-芐基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷和7-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷(也被稱為1-[7-(4-芐基苯氧基)庚基]哌啶和1-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]哌啶)及其藥用可接受的鹽。這些化合物能抑制Ca++流尤其是神經(jīng)通道中的Ca++流。這些化合物也表明在各種局部性缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭校?dāng)出現(xiàn)局部缺血后給藥時(shí)，具有神經(jīng)保護(hù)作用。
本發(fā)明也提供一種治療與哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞鈣積累有關(guān)的(如由此引起或惡化的)癥狀或疾病的治療方法，該方法包括根據(jù)需要給予受治療者有效量的前文所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受的鹽。
例如，本發(fā)明提供一種治療缺氧癥、局部性缺血(包括中風(fēng))、偏頭痛、內(nèi)臟疼痛、癲癇、腦外傷或脊柱損傷、與愛(ài)滋病有關(guān)的癡呆、神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病和與年齡有關(guān)的記憶障礙)、情緒障礙和藥物脫癮(如乙醇脫癮)的方法，該方法包括根據(jù)需要給予接受治療者有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽。
為用作醫(yī)藥，本發(fā)明的化合物通常按標(biāo)準(zhǔn)的藥用組合物來(lái)施藥。所以本發(fā)明更進(jìn)一步方面是提供含有一種前文所定義的新的式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受的鹽和一種藥用可接受的載體或賦形劑的藥用組合物。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)任何方便的方法來(lái)施藥，如通過(guò)口服、非腸道、頰腔、直腸或透皮吸收施用并采用相應(yīng)適宜的藥用組合物。通常非腸道使用是優(yōu)選的。
當(dāng)口服使用時(shí)，活性的式(Ⅰ)化合物及其藥用可接受的鹽可被配制成液體或固體制劑，例如糖漿、混懸液或乳液、片劑、膠囊劑和錠劑。
液體制劑通常由該化合物或藥用可接受的鹽在一種合適的液體載體(一種或多種)中形成一種混懸液或溶液組成，液體載體是例如乙醇、甘油、非水溶劑如聚乙二醇、油、或水并加有混懸劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
片劑形式的組合物能夠使用任何合適的常規(guī)用于制備固體制劑的藥用載體(一種或多種)來(lái)制備。此類載體的例子包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊形式的組合物可采用常規(guī)的囊化方法來(lái)制備。例如，含有活性組分的藥丸用標(biāo)準(zhǔn)的載體來(lái)制備，然后填充在硬明膠膠囊中;此外，使用任何合適的藥用載體(一種或多種)如水性樹膠、纖維素、硅酸鹽或油來(lái)制備分散液或懸浮液，然后將此分散液或懸浮液填充進(jìn)軟明膠膠囊中。
本發(fā)明的化合物也可以經(jīng)非腸道給藥，通過(guò)分批注射(bolusinjection)或連續(xù)輸注。典型的非腸道組合物由化合物或藥用可接受的鹽在無(wú)菌水載體或非腸道可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液組成。
此外，該溶液能被冷凍干燥然后在給藥前用合適的溶劑重新配制。
液體或固體組合物都可包含藥學(xué)領(lǐng)域中已知的其它賦形劑、如環(huán)糊精。
優(yōu)選該組合物是單位劑量形式，如片劑、膠囊或安瓿。
每個(gè)口服使用的劑量單位優(yōu)選含有從1到250mg(而非腸道給藥優(yōu)選含有從0.1到60mg)的一種式(Ⅰ)化合物或其一種藥用可接受的鹽(按其游離堿計(jì)算)。
對(duì)于一個(gè)成年病人來(lái)說(shuō)每日劑量范圍例如可以是，口服劑量在1mg和500mg之間，優(yōu)選在1mg和250mg之間，如5到200mg，或者靜脈注射、皮下注射或肌內(nèi)注射劑量在0.1mg和100mg之間，優(yōu)選0.1mg和60mg之間，如1到40mg，的式(Ⅰ)化合物或其按游離堿計(jì)算的藥用可接受的鹽，每天服用1到4次該化合物。此外，本發(fā)明的化合物可通過(guò)連續(xù)靜脈輸注來(lái)給藥，優(yōu)選劑量可高達(dá)每天400mg。因此，口服使用的每日總劑量可在1-2000mg的范圍中，而非腸道施用的每日總劑量可在0.1到400mg的范圍內(nèi)。可以在一段連續(xù)治療期使用該化合物，如一周或更長(zhǎng)時(shí)間。
假如需要，式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受的鹽可以與一種或多種其它治療劑組合或同時(shí)使用，這些治療劑例如像anistreplase，溶栓酶或組織纖維蛋白溶酶原激活劑這類血栓溶解劑;像NMDA拮抗劑這類刺激性氨基酸拮抗劑;游離基抑制劑;或鈣蛋白酶抑制劑。
生物學(xué)數(shù)據(jù)體外Ca++流的測(cè)量細(xì)胞的制備從一天大的幼鼠中分離出脊神經(jīng)節(jié)的感覺(jué)神經(jīng)元(Forda et al，Developmental Brain Research，22(1985)，55-65)。將細(xì)胞涂鍍到蓋玻片上并在3天內(nèi)使用容許施加Ca++流的有效電壓箝位(voltage clamp)。
溶液移液管(內(nèi)含溶液)含有(以mM計(jì))CsCl 130;HEPES，10;EGTA，10;MgCl2，4;ATP，2;用CsOH緩沖到PH7.2。整個(gè)細(xì)胞記錄建立前將細(xì)胞浸浴進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)Tyrodes溶液中，此時(shí)該浸浴溶液變成容許Ca2+流分離之溶液。用于記錄Ca++通道流的外加溶液含有(以mM計(jì))BaCl2，10;氯化四乙銨(TEA-Cl)，130;葡萄糖10;HEPES，10;MgCl2，1;用TEA-OH緩沖到PH7.3。鋇被用作電荷載體以幫助電流分離并避免電流的鈣依賴性滅活。將化合物溶在DMSO中而制成20mM原液。在該藥物使用濃度下賦形劑(0.1%)對(duì)Ca2+流沒(méi)有顯著影響。所有實(shí)驗(yàn)在21到24℃溫度下完成。使用List EPC-7放大器來(lái)記錄整個(gè)細(xì)胞電流并貯存，使用類似于從前已描述過(guò)的PC基礎(chǔ)軟件為爾后的分析進(jìn)行數(shù)字化處理(Benham & Tsien，Journal of Physiology(1988)，404，767-784)。
Ca++電流(Ca++currents)用10mM Ba++作為電荷載體來(lái)記錄脊神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的進(jìn)入Ca++通道的電流達(dá)到10nA時(shí)的峰值電壓。每15秒鐘，從-80mv操縱電位提升到0或+10mv的試驗(yàn)電位而引起電流。此試驗(yàn)電位處于電流電壓關(guān)系的峰值處，并且在此點(diǎn)上評(píng)價(jià)阻滯，以便減小因操縱電位的漂移而引起的任何誤差。當(dāng)記錄Ca++電流時(shí)，正如普遍觀察到的情況，一些細(xì)胞顯示電流慢慢衰減。測(cè)量對(duì)照條件下的衰減速度，并且由給藥時(shí)間外推得出對(duì)照值與影響電流的藥物之間的關(guān)系。施用藥后3分鐘評(píng)價(jià)20μM藥物的阻滯作用。
本發(fā)明化合物的平穩(wěn)Ca++電流抑制水平的百分值在35-100%的范圍內(nèi)。
體內(nèi)試驗(yàn)化合物A＝7-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷鹽酸鹽試驗(yàn)化合物B＝7-(4-芐基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷鹽酸鹽沙氏鼠BCAO模型將體重在60-80g之間的雄性蒙古沙氏鼠用氟烷麻醉，放置在熱墊上并堵塞頸總動(dòng)脈。再灌注后，將該動(dòng)物縫合并放置在保持體溫的保溫箱中直到恢復(fù)。然后將各動(dòng)物分開關(guān)入籠中，并在手術(shù)后第四天，用自動(dòng)運(yùn)動(dòng)活性檢測(cè)系統(tǒng)來(lái)評(píng)價(jià)他們的運(yùn)動(dòng)活性。在這些實(shí)驗(yàn)中，劑量施用法是在局部性缺血后30分鐘通過(guò)腹膜內(nèi)途徑注射，然后每日兩次共三天。實(shí)驗(yàn)分兩組進(jìn)行。在第一組中堵塞時(shí)間為8分鐘并采用以上劑量制給予10mg·Kg-1或3mg·Kg-1的試驗(yàn)化合物A。在第二組實(shí)驗(yàn)中，堵塞10分鐘并且局部性缺血后30分鐘給予30mg·Kg-1的試驗(yàn)化合物A和B，然后再每日兩次給予10mg·Kg-1劑量共3天。
在8分鐘局部性缺血期實(shí)驗(yàn)中，10mg·Kg-1的試驗(yàn)化合物A可明顯逆轉(zhuǎn)只用賦形劑處理動(dòng)物所見(jiàn)到的海馬CA1區(qū)域的組織學(xué)損傷。該劑量也產(chǎn)生輕度的(盡管沒(méi)有統(tǒng)計(jì)意義)誘導(dǎo)局部性缺血的過(guò)度運(yùn)動(dòng)的逆轉(zhuǎn)，用于第二組實(shí)驗(yàn)中的較高劑量的試驗(yàn)化合物A和B，對(duì)由局部性缺血10分鐘而誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)缺損產(chǎn)生明顯的逆轉(zhuǎn)，但在組織學(xué)上不產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)意義的作用。
鼠四碘四氯熒光素模型將用氟烷麻醉的雄性Lister Hooded 鼠(250-280g)放置在一個(gè)定向性框中。保持直腸溫度為39℃。暴露出腦殼，并將由300w氙弧燈產(chǎn)生的一種分支的光纖光標(biāo)(直徑3.0mm)，對(duì)準(zhǔn)腦殼前囟置于托架上的前后平面上，該托架設(shè)計(jì)用來(lái)將光標(biāo)各頭聚集在中線左右2.5mm處。將四碘四氯熒光素(20mg·Kg-1)注射到側(cè)尾靜脈中。將腦殼照射5分鐘，此后將傷口縫合并中斷麻醉。手術(shù)后10分鐘以30mg·Kg-1劑量腹膜內(nèi)給予試驗(yàn)化合物，手術(shù)后1小時(shí)再進(jìn)一步給予10mg·Kg-1的劑量然后每天給藥兩次共三天。觀察到化合物A使損傷體積減小75%。
試驗(yàn)化合物A和B使用上述劑量時(shí)，沒(méi)有觀察到不利的毒性作用。
心血管審查(CardiovascnlarScreen)用戊巴比妥鈉(60mg·Kg-1腹膜內(nèi)注射)麻醉雄性Lister Hooded鼠。測(cè)量藥物注入期間對(duì)舒張壓和心率的作用。在30分鐘期間注入試驗(yàn)化合物A(溶于10%HPCD，10mg·Kg-1)。觀察到與賦形劑處理的動(dòng)物所見(jiàn)相似，具較小的增壓效應(yīng)，同時(shí)也具較小的心率降低作用。這些結(jié)果表明在該試驗(yàn)劑量下，此化合物沒(méi)有顯著的心血管作用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)化合物顯示出良好的腦滲透特性。
藥劑配方1.靜脈內(nèi)輸注液配方式(Ⅰ)化合物0.1～60mg氫氧化鈉/鹽酸至PH大約為7聚乙二醇0-30ml丙二醇0-30ml乙醇0-10ml水至100ml2.分批注射配方式(Ⅰ)化合物0.1～60mg氫氧化鈉/鹽酸至PH大約為7聚乙二醇0-2.5ml乙醇0-2.5ml水至5ml也可以加入一種毒性調(diào)節(jié)劑如氯化鈉，右旋糖甘露糖醇。
3.口服片劑mg/片式(Ⅰ)化合物25乳糖153淀粉33交聯(lián)聚維酮(Crospovidone)12微晶纖維素30硬脂酸鎂2255
實(shí)施例中間體的制備1)7-哌啶子基庚醇在室溫，30分鐘內(nèi)把5.0g7-溴庚醇加入被攪拌的20ml哌啶中。把所得到的混合物靜置60小時(shí)然后溶于氯仿中。該溶液用稀氫氧化鈉溶液，含幾滴稀氫氧化鈉的鹽水清洗，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑并用Kugelrohr蒸餾剩余物得到4.53g固體的本題目化合物(m.p.37-39℃)。
2)1-溴-7-(2-二苯并呋喃氧基)庚烷在回流溫度，把1，7-二溴庚烷(8.5g)，2-羥基二苯并呋喃(4.66g)，碳酸鉀(6.91g)和丁-2-酮(100ml)混合物加熱18小時(shí)。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液。剩余物于氯仿和稀氫氧化鈉中分配。分離出氯仿層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并除去溶劑。把剩余物懸浮于煮沸的己烷(100ml)中，并過(guò)濾，使濾液冷卻。過(guò)濾收集沉淀物得到本題目化合物(1.89g)(m.p.65-70℃)，無(wú)需提純則可使用。蒸發(fā)濾液得到第二批本題目化合物(5.82g)3)7-(4-芐氧基苯氧基)-1-溴庚烷把12.9g1，7-二溴庚烷滴加到經(jīng)攪拌的4-芐氧基苯酚(10g)，氫氧化鈉(2.5g)，氯化芐基三乙基銨(0.4g)和水(30ml)溶液中。在50℃攪拌該混合物18小時(shí)，加50ml水并用二氯甲烷(2×100ml)萃取該溶液。把二氯甲烷萃取液合并用硫酸鎂干燥，除去溶劑，殘留物在硅膠柱上用己烷/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，得到本題目化合物固體4.25g(m.p.56-59℃)。
4)6-哌啶子基己醇從6-溴己醇(10.0g)開始，用與中間體1相似方法制備本題目化合物。kugelrohr蒸餾(爐溫150°于0.1mmHg)得到清沏油狀的本題目化合物(9.07g)。
5)8-哌啶子基辛醇從8-溴辛醇(10.0g)開始，用與中間體1相似方法制備本題目化合物。kugelrohr蒸餾(爐溫160°于0.1mmHg)得到本題目化合物的白色固體(9.06g，m.p.45-47℃)6)9-哌啶子基壬醇從9-溴壬醇(5.0g)開始，用與中間體1相似方法制備本題目化合物。kugelrohr蒸餾(爐溫180°于0.05mmHg)得到本題目化合物的白色固體(4.632g)m.p.53-55℃。
7)7-(4-羥基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷在50磅/英寸2氫氣氣壓下?lián)u蕩7-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷(13.28g)，5%載鈀碳(0.5g)和乙醇(250ml)混合物16小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。殘余物從乙腈中重結(jié)晶，得到本題目化合物的白色晶體(8.438g)，m.p.106-106.5℃。
測(cè)得C，74.03;H，9.81;N，4.93%(C18H29NO2·HCL)要求C，74.18;H，10.03;N，4.81%
8)溴化1-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-4-甲氧基吡啶鎓由回流加熱4-甲氧基吡啶(3.21g)和7-(4-芐氧苯氧基)-1-溴庚烷(11.09g)的乙醇(100ml)溶液55小時(shí)，除去溶劑，用乙醚處理殘余物并收集所得到的固體，從乙腈中重結(jié)晶得到本題目化合物(5.23g)，無(wú)需提純即可使用。
9)5-(4-芐氧基苯氧基)-1-溴戊烷用12.64g的1，5-二溴戊烷替換中間體制備3中的1，7-二溴庚烷，其它試劑則使用相應(yīng)摩爾比，得到本題目化合物(11.60g)m.p.45-46℃，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
10)6-(4-芐氧苯氧基)-1-溴己烷攪拌4-芐氧苯酚(17.47g)，1，6二溴己烷(26.9ml)，氯化芐基三甲銨(1.03g)，氫氧化鈉，水(400ml)和二氯甲烷(45ml)混合物并加熱到60℃，然后回流6小時(shí)。用二氯甲烷萃取經(jīng)冷卻的混合物。用水洗二氯甲烷萃取液，用硫酸鈉干燥，然后除去溶劑。把殘余物在己烷中重結(jié)晶兩次得到本題目化合物(17.83g)m.p.74-76℃。
測(cè)得C，63.07;H，6.25;Br，21.68%(C19H23BrO2)要求C，62.82;H，6.38;Br，22.00%11)7-(4-芐氧苯氧基)庚烷腈攪拌6-(4-芐氧苯氧基)-1-溴己烷(10.00g)，氰化鉀(1.79g)和二甲基亞砜混合物并加熱60℃16小時(shí)。把冷卻的混合物倒入水中(1L)。收集沉淀物，水洗并從甲苯/己烷中重結(jié)晶，得到本題目化合物粗品(7.82g)。
實(shí)施例1鹽酸7-苯氧基-1-哌啶子基庚烷用偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)處理7-哌啶子基庚醇(1.0g)，苯酚(0.48g)，三苯膦(1.31g)的四氫呋喃(50ml)溶液。室溫下攪拌所得的溶液18小時(shí)，除去溶劑，殘余物在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離。將所得到的油狀物溶于乙酸乙酯(50ml)，并用鹽酸乙醚處理。過(guò)濾收集沉淀物并從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到本題目化合物的白色針狀物(0.645g)m.p.154-155℃。
測(cè)得C，69.37;H，9.62;N，4.28;Cl，11.11%;
(C18H29NO·HCl)計(jì)算值C，69.32;H，9.70;N，4.49;Cl，11.37%。
實(shí)施例2鹽酸7-(4-氟苯氧基)-1-哌啶子基庚烷從7-哌啶子基庚醇(1.5g)，4-氟苯酚(0.84g)，三苯膦(1.97g)和偶氮二甲酸二乙酯(1.30g)起始，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，并用鹽酸乙醚處理，然后從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶得到白色固體(1.27g)，m.p.126-127℃。
測(cè)得C，65.11;H，8.49;N′，4.19;Cl，10.83%;
(C18H28FNO·HCl)計(jì)算值C，65.54;H，8.86;N，4.25;Cl，10.75%;
實(shí)施例3鹽酸7-(2，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基庚烷從7-哌啶子基庚醇(1.0g)，2，4-二氯苯酚(0.81g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)開始用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。用硅膠柱，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離并用鹽酸乙醚處理，從乙腈中重結(jié)晶得到白色固體m.p.176-178℃。
測(cè)得C，56.54;H，7.03;N，4.00;Cl，28.39%;
(C18H27Cl2NO·HCl)要求C，56.78;H，7.41;N，3.68;Cl，27.93%;
實(shí)施例4鹽酸7-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基庚烷從7-哌啶子基庚醇(1.0g)，3，4-二氯苯酚(0.81g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)開始，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，并用鹽酸乙醚處理，從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到白色固體(1.27g)，m.p.139-141℃。
測(cè)得C，56.62;H，7.06;N，3.57;Cl，27.64%;
(C18H27Cl2NO·HCl)要求C，56.78;H，7.41;N，3.68;Cl，27.93%;
實(shí)施例5鹽酸7-(4-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷從7-哌啶子基庚醇(1.0g)，4-苯氧基苯酚(0.93g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)開始，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫，進(jìn)行色譜分離，并用鹽酸乙醚處理，從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到白色固體(1.23g)m.p.176-178℃。
測(cè)得C，71.13;H，8.20;N，3.42;Cl，8.80%;
(C24H33NO2·HCl)計(jì)算值C，71.35;H，8.48;N，3.47;Cl，8.77%;
實(shí)施例6鹽酸7-(3-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷從7-哌啶子基庚醇(1.0g)，3-苯氧基苯酚(0.93g)三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)開始，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物，在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，并用鹽酸乙醚處理，在甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到白色固體(0.884g)m.p.100-101℃。
測(cè)得C，71.23;H，8.31;N，3.60;Cl，8.94%;
(C24H33NO2·HCl)計(jì)算值C，71.35;H，8.48;N，3.47;Cl，8.77%;
實(shí)施例7鹽酸7-(2-二苯并呋喃氧)-1-哌啶子基庚烷在室溫，20分鐘內(nèi)把1-溴-7-(2-二苯并呋喃氧)-庚烷(5.8g)粗產(chǎn)物加入攪拌的15ml哌啶中，所得到的混合物放置18小時(shí)，然后溶于氯仿中。用稀氫氧化鈉溶液，含有幾滴稀氫氧化鈉溶液的鹽水洗所得到的溶液，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，用鹽酸乙醚處理殘余物，并從乙腈中重結(jié)晶得到本題目化合物白色針狀物(1.925g)m.p.127-129℃。
測(cè)得C，70.70;H，7.77;N，3.37;Cl，9.03%;
(C24H31NO2·HCl0.25H2O)計(jì)算值C，70.91;H，7.81;N，3.44;Cl，8.72%;
實(shí)施例8鹽酸7-(4-芐氧苯氧基)-1-哌啶子基庚烷攪拌7-(4-芐氧苯氧基)-1-溴庚烷(5.0g)，哌啶(2.18g)碳酸鉀(2.73g)和乙醇(50ml)回流18小時(shí)。過(guò)濾混合物，用乙醇洗殘余物。合并濾液，除去溶劑并將殘余物于二氯甲烷和稀氫氧化鈉溶液中分配。分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，除去溶劑得到一種油狀物，用鹽酸乙醚處理。從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到本題目化合物(1.95g)m.p.171-173℃。
測(cè)得C，71.25;H，8.47;N，3.41;Cl，8.48%;
(C25H35NO2·HCl·0.25H2O)計(jì)算值C，71.07;H，8.70;N，3.30;Cl，8.30%;
實(shí)施例9鹽酸7-(4-芐氧苯氧基)-1-吡咯烷子基庚烷從7-(4-芐氧苯氧基)-1-溴庚烷(1.0g)，吡咯烷(1.13g)，碳酸鉀(1.62g)和乙醇(25ml)開始用與實(shí)施例8相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，并用鹽酸乙醚處理，從丙酮中重結(jié)晶得到白色固體(0.45g)，m.p.132-134℃。
測(cè)得C，70.89;H，8.17;N，3.45;Cl，8.49%;
(C24H33NO2·HCl·0.25H2O)計(jì)算值C，70.56;H，8.26;N，3.42;Cl，8.69%;
實(shí)施例10鹽酸N-(7-(4-芐氧苯氧基)庚基]-六亞甲基亞胺氮?dú)庀聰嚢?-(4-芐氧苯氧基)-1-溴庚烷(1.88g)和80%氫化鈉(0.17g)和二甲基甲酰胺混合物5分鐘。用注射器加六亞甲基亞胺(0.563ml)，并在60℃攪拌混合物4小時(shí)。用30ml水處理該溶液并用二氯甲烷萃取。用水和稀鹽酸連續(xù)洗二氯甲烷層，然后用硫酸鎂干燥。除去溶劑，殘余物在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，并從乙腈中重結(jié)晶得到本題目化合物(0.738g)m.p.162-163℃。
測(cè)得C，71.92;H，8.66;N，3.25;Cl，8.15%;
(C26H37NO2·HCl)計(jì)算值C，72.28;H，8.87;N，3.24;Cl，8.21%;
實(shí)施例11鹽酸6-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基己烷從6-哌啶子基己醇(1.5g)，3，4-二氯苯酚(1.32g)三苯膦(2.12g)和偶氮二甲酸二乙酯(1.40g)開始，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，然后用鹽酸乙醚處理，并從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到本題目白色針晶(1.17g)m.p.138-139℃。
測(cè)得C，55.60;H，6.83;N，3.90;Cl-，9.68%;
(C17H25Cl2NO·HCl)計(jì)算值C，55.67;H，7.14;N，3.81;Cl-，9.66%;
實(shí)施例12鹽酸9-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基壬烷從9-哌啶子基壬醇(1.2g)，3，4-二氯苯酚(0.84g)，三苯膦(1.38g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.92g)開始，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，然后用鹽酸乙醚處理，并從乙腈中重結(jié)晶，得到本題目化合物的白色針晶(1.25g)m.p.127-128℃。
測(cè)得C，58.65;H，7.73;N，3.47;Cl，26.21%;
(C20H31Cl2NO·HCl)計(jì)算值C，58.76;H，7.89;N，3.43;Cl，26.01%;
實(shí)施例13鹽酸9-(4-芐氧苯氧基)-1-哌啶子基壬烷從9-哌啶壬醇(1.2g)，4-芐氧苯酚(1.05g)，三苯膦(1.38g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.92g)開始，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物，在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，然后鹽酸乙醚處理，并從乙腈中重結(jié)晶得到本題目化合物的白色針晶(0。834g)，m.p.144-145℃。
測(cè)得C，72.39;H，8.86;N，3.16;Cl，7.88%;
(C27H39NO2·HCl)要求C，72.70;H，9.04;N，3.14;Cl，7.95%;
實(shí)施例14鹽酸8-(4-芐氧苯氧基)-1-哌啶子基辛烷用8-哌啶子基辛醇(1.3g)，4-芐氧基苯酚(1.22g)，三苯膦(1.60g)和偶氮二甲酸二乙酯(1.06g)作初始原料，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，接著用鹽酸乙醚處理，并從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到本題目化合物的白色針晶(0.793g)，m.p.141-143℃。
測(cè)得C，71.63;H，8.50;N，3.16;Cl，8.47%;
(C26H37NO2·HCl·0.25H2O)C，71.54;H，8.65;N，3.20;Cl，8.12%;
實(shí)施例15鹽酸8-(4-苯氧苯氧基)-1-哌啶子基辛烷始于8-哌啶子基辛醇(1.3g)，4-苯氧基苯酚(1.12g)，三苯膦(1.60g)和偶氮二甲酸二乙酯(1.06g)，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，接著用鹽酸乙醚處理，并從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到本題目化合物白色固體(0.98g)，m.p.75-76℃。
測(cè)得C，71.57;H，8.41;N，3.46;Cl，8.11%;
(C25H35NO2·HCl)計(jì)算值C，71.83;H，8.68;N，3.35;Cl，8.48%;
實(shí)施例16鹽酸6-(4-芐氧苯氧基)-1-哌啶子基己烷始于6-哌啶子基己醇(1.5g)，4-芐氧基苯酚(1.62g)，三苯膦(1.12g)和偶氮二甲酸二乙酯(1.40g)用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，接著用鹽酸乙醚處理并從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到本題目化合物白色固體(1.33g)，m.p.174-125℃測(cè)得C，71.16;H，8.24;N，3.67;Cl，9.2%;
(C24H33NO2·HCl)計(jì)算值C，71.35;H，8.43;N，3.46;Cl，8.80%;
實(shí)施例17鹽酸7-｛4-[2-(4-氯苯基)乙基]苯氧基｝-1-哌啶子基庚烷始于7-哌啶子基庚醇(1.0g)，4-[2-(4-氯苯基)乙基]苯酚(1.19g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，接著用鹽酸乙醚處理，并從乙腈中重結(jié)晶，得到本題目化合物白色針晶(0.853g)m.p.167-169℃
測(cè)得C，69.87;H，8.09;N，3.10;Cl，15.43%;
(C26H36ClNO2·HCl)要求C，69.32;H，8.28;N，3.11;Cl，15.74%;
實(shí)施例18鹽酸反式-7-[4-(2-苯乙烯基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷始于7-哌啶子基庚醇(3.0g)，反式-4-羥基芪(3.01g)，三苯膦(3.93g)和偶氮二甲酸二乙酯(2.61g)用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，得到白色固體(4.056g)，將該物樣品(1.75g)用鹽酸乙醚處理，并從乙醇中重結(jié)晶得到白色固體，即為本題目化合物(1.145g)，m.p.219-220℃。
測(cè)得C，75.02;H，8.47;N，3.37;Cl，8.56%;
(C26H35NO·HCl)計(jì)算值C，75.43;H，8.76;N，3.38;Cl，8.57%;
實(shí)施例19鹽酸7-[4-(2-苯乙基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷在氫氣下(50磅/平方英寸)振蕩反式7-4-(2-苯乙烯基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷(2.22g)，10%碳載鈀(0.35g)，甲醇(50ml)和乙醇(50ml)的混合物2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。殘余物溶于乙酸乙酯中，并用乙醚鹽酸處理得到一種白色固體，從乙腈中重結(jié)晶得到本題目化合物(1.253g)，m.p.165-166℃。
測(cè)得C，74.77;H，9.05;N，3.32;Cl，8.27%;
(C26H37NO·HCl)計(jì)算值C，75.06;H，9.21;N，3.37;Cl，8.25%實(shí)施例20鹽酸7-(4-芐氧苯氧基)-1-哌啶子基庚烷始于7-哌啶子基庚醇(1.0g)，4-芐氧苯酚(1.14g)、三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上用甲醇/氯仿洗脫進(jìn)行色譜分離，并用乙醚鹽酸處理接著從乙腈中重結(jié)晶得到本題目化合物的白色針晶(1.94g)，m.p.173-174℃。
測(cè)得C，71.70;H，8.50;N，3.38;Cl，8.26%;
(C25H35NO2HCl)計(jì)算值C，71.83;H，8.68;N，3.35;Cl，8.48%實(shí)施例21鹽酸7-(4-芐基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷始于7-哌啶子基庚醇(1.0g)，4-芐基苯酚(0.93g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，并用乙醚鹽酸處理，接著從乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，得到本題目化合物白色固體(1.94g)，m.p.95-96℃。
測(cè)得C，74.31;H，8.71;N，3.42;Cl，8.79%(C25H35NO·HCl)計(jì)算值C，74.69;H，9.03;N，3.48;Cl，8.82%
實(shí)施例22鹽酸7-(2-芐基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷始于7-哌啶子基庚醇(2.0g)，2-芐基苯酚(1.84g)，三苯膦(2.62g)和偶氮二甲酸二乙酯(1.74g)用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，并用乙醚鹽酸處理，接著用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，得到本題目化合物白色固體(1.17g)，m.p.118-120℃。
測(cè)得C，73，96;H，8.80;N，3.71;Cl，8.74%(C25H35NO·HCl0.2H2O)計(jì)算值C，74.02;H，9.04;N，3.45;Cl，8.74%實(shí)施例23鹽酸7-(4-甲氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷始于7-哌啶子基庚醇(1.0g)，4-甲氧基苯酚(0.62g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)用與實(shí)施例1的相似方法制備本題目化合物，在硅膠柱上用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，并用乙醚鹽酸處理，接著用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，得到本題目化合物白色針晶(1.143g)，m.p.128-130℃。
測(cè)得C，66.71;H，9.30;N，4.15;Cl，10.37%(C19H31NO2·HCl)計(jì)算值C，66.74;H，9.43;N，4.10;Cl，10.37%實(shí)施例24鹽酸7-(4-叔丁基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷始于7-哌啶子基庚醇(1.0g)，4-叔丁基苯酚(0.75g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，并用乙醚鹽酸處理，接著用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到本題目化合物白色固體(0.779g)，m.p.170-171℃。
測(cè)得C，71.69;H，10.00;N，3.88;Cl，9.57%(C22H37NO·HCl)計(jì)算值C，71.80;H，10.41;N，3.81;Cl，9.63%實(shí)施例25鹽酸7-(3，4-亞甲二氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷始于7-哌啶子基庚醇(1.0g)，芝麻酚(0.69g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)，用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。在硅膠柱上用甲醇/氯仿洗脫進(jìn)行色譜分離，并用乙醚鹽酸處理，接著用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到本題目化合物白色固體(1.16g)，m.p.141-142℃。
測(cè)得C，63.94;H，8.18;N，3.99;Cl，10.38%(C19H29NO3·HCl)計(jì)算值C，64.11;H，8.49;N，3.93;Cl，9.96%實(shí)施例26鹽酸7-[4-(3，4-二氯芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷始于7-(4-羥基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷(1.45g)，3，4-二氯芐醇(1.885g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)用與實(shí)施例1相似的方法制備本題目化合物。除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷，用稀鹽酸徹底洗滌該溶液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在硅膠柱上用甲醇/二氯甲烷洗脫進(jìn)行色譜分離，并用乙醇重結(jié)晶，得到本題目化合物白色固體(0.827g)，m.p.184-186℃。
測(cè)得C，61.62;H，6.87;N，2.98;Cl，21.75%(C25H33Cl2NO2·HCl)計(jì)算值C，61.67;H，7.04;N，2.88;Cl，21.84%實(shí)施例27鹽酸7-[4-(4-甲氧基芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷始于7-(4-羥基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷(1.45g)4-甲氧基芐醇(0.69g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)，用與實(shí)施例26相似的方法制備本題目化合物。在乙腈中重結(jié)晶得到本題目化合物白色晶體(0.519g)，m.p.172-176。
測(cè)得C，69.20;H，8.21;N，3.23;Cl，7.73%(C26H37NO2·HCl·O3·1H2O)要求C，69.40;H，8.51;N，3.11;Cl，7.88%實(shí)施例28鹽酸7-[4-(4-氟芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷始于7-(4-羥基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷(1.45g)，4-氟芐醇(0.63g)，三苯膦(1.31g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.87g)，用與實(shí)施例26的相似方法制備本題目化合物。用乙腈重結(jié)晶得到本題目化合物白色晶體(0.782g)，m.p.167-168℃。
測(cè)得C，68.37;H，7.60;N，3.29;Cl，8.09%(C25H34FNO2·HCl·0.1H2O)計(jì)算值C，68.58;H，8.07;N，3.20;Cl，8.10%實(shí)施例29鹽酸N-[7-(4-芐氧苯氧基)庚基]-2-甲基哌啶在氮?dú)庀聰嚢?-(4-芐氧苯氧基)-1-溴庚烷(1.88g)，80%氫化鈉(0.17g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物。用注射器加入2-甲基哌啶(0.6ml)，并在60℃攪拌混合物16小時(shí)。用水處理該溶液，收集固體并用乙醚萃取。蒸發(fā)乙醚，殘余物溶于二氯甲烷，用水和稀鹽酸連續(xù)洗滌然后用硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷-甲醇洗脫進(jìn)行色譜分離，并從乙腈中重結(jié)晶，得到本題目化合物(0.66g)m.p.128-129℃。
測(cè)得C，72.08;H，8.63;N，3.25;Cl，8.09%(C26H37NO2·HCl)計(jì)算值C，72.28;H，8.87;N，3.24;Cl，8.21%實(shí)施例30鹽酸N-[7-(4-芐氧苯氧基)庚基]-3-甲基哌啶用3-甲基哌啶代替實(shí)施例29中的2-甲基哌啶，并在乙腈中重結(jié)晶該產(chǎn)物，得到本題目化合物白色晶體(0.989g)m.p.161-163℃。
測(cè)得C，72.20;H，8.58;N，3.20;Cl，8.30%(C26H37NO2·HCl)計(jì)算值C，72.28;H，8.87;N，3.24;Cl，8.21%實(shí)施例31鹽酸N-[7-(4-芐氧苯氧基)庚基]-4-甲基哌啶用4-甲基哌啶代替實(shí)施例29中的2-甲基哌啶，并在乙腈中重結(jié)晶該產(chǎn)物，得到本題目化合物白色晶體(0.688g)m.p.168-170℃。
測(cè)得C，72.20;H，8.67;N，3.32;Cl，8.12%(C26H37NO2·HCl)計(jì)算值C，72.28;H，8.87;N，3.24;Cl，8.21%;
實(shí)施例32鹽酸N-[7-(4-芐氧苯氧基)庚基]-2，6-二甲基哌啶用2，6-二甲基哌啶代替實(shí)施例29中的2-甲基哌啶，并用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶該產(chǎn)物，得到本題目化合物(0.16g)白色結(jié)晶m.p.127-128℃。
測(cè)得C，71.13;H，8.63;N，3.22%(C27H30NO2·HCl·0.5H2O)計(jì)算值C，71.26;H，9.08;N，3.07%。
實(shí)施例33氫溴酸N-[7-(4-芐氧苯氧基)庚基]-4-甲氧基哌啶在50磅/平方英寸氫氣下振蕩溴化1-[7-4-芐氧基苯氧基)庚基]-4-甲氧基哌啶鎓(2.0g)和亞當(dāng)斯催化劑(0.1g)的乙醇(50ml)混合物24小時(shí)。過(guò)濾混合物，殘余物懸浮于二氯甲烷中，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/甲醇洗脫進(jìn)行色譜分離，并從乙醇中重結(jié)晶，得到本題目化合物白色結(jié)晶(0.242g)m.p.140-144℃。
測(cè)得C，63.21;H，7.56、N，3.18;Br，15.95%(C26H37NO3·HBr)計(jì)算值C，63.41;H，7.78;N，2.84;Br，16.22%實(shí)施例34鹽酸5-(4-芐氧苯氧基)-1-哌啶子基戊烷在回流下攪拌5-(4-芐氧苯氧基)-1-溴戊烷(2.0g)，哌啶(0.43g)，碳酸鉀(0.8g)和乙醇(50ml)混合物18小時(shí)。過(guò)濾該混合物并用乙醇洗殘余物。合并濾液，除去溶劑，將殘余物于乙醚和稀氫氧化鈉溶液中分配。分離出乙醚層，用硫酸鎂干燥，并除去溶劑，得到一種油狀物，用乙醚鹽酸處理，收集固體，并在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到一種固體，再在水中重結(jié)晶，得到本題目化合物白色固體(0.265g)m.p.202-204℃。
測(cè)得C，68.23，H，8.00;N，3.72;Cl，8.32%(C23H31NO2·HCl·0.75H2O)計(jì)算值C，68.46;H，8.36;N，3.46;Cl，8.78%實(shí)施例35鹽酸7-(4-芐氧苯氧基)-1-哌啶子基庚烷在氮?dú)庀掠脷浠惗』X的甲苯液(0.7ml，1.5摩爾溶液)處理7-(4-芐氧苯氧基)庚腈(0.1g)的甲苯(5ml)溶液。攪拌該混合物16小時(shí)，然后加入哌啶(1ml)。加甲醇時(shí)攪拌該混合物1小時(shí)，然后再攪拌1小時(shí)。加入水(1ml)和氰基氫硼化鈉(1.0g)，并攪拌混合物3小時(shí)，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取，用稀鹽酸洗二氯甲烷層，用硫酸鈉干燥，除去溶劑得到白色固體(0.109g)，重結(jié)晶得到本題目化合物白色固體(0.03g)。該產(chǎn)物與實(shí)施例8得到的產(chǎn)物相同。
(HPLC，TLC)實(shí)施例36甲磺酸7-(4-芐氧苯氧基)-1-哌啶子基庚烷將實(shí)施例8的產(chǎn)物(1.0g)平衡于乙酸乙酯和0.5N NaOH中。用乙酸乙酯再萃取含水部分，并用H2O，鹽水洗合并的有機(jī)萃取液，用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干，得到一種無(wú)色油狀物。將該油溶于甲醇/乙酸乙酯并加入甲磺酸(0.23g，1當(dāng)量)的甲醇液。濃縮混合物，并在冰箱中放置過(guò)夜，得到本題目化合物(0.86g)白色結(jié)晶，m.p.146-148℃。
測(cè)得C，65.35;H，7.92;N，3.01%(C23H31NO2·CH3SO3H)計(jì)算值C，65.38;H，8.23;N，2.93%實(shí)施例37酒石酸7-(4-芐氧苯氧基)-1-哌啶子基庚烷將實(shí)施例8的產(chǎn)物(1.0g)平衡于二氯甲烷和N NaOH中。用二氯甲烷(2X)再萃取含水部分并用水，鹽水洗合并的有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，蒸干得到無(wú)色油狀物。把該油狀物溶于煮沸的甲醇中，并加入(+)-酒石酸(0.36g，1當(dāng)量)的甲醇液。濃縮混合物，加入熱乙酸乙酯，再濃縮得到一種白色晶體(1.15g)。將該物先在甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，后在甲醇/水中結(jié)晶，得到本題目化合物(0.52g)白色晶體，m.p.83-84℃。
實(shí)施例38草酸7-(4-芐氧苯氧基)-1-哌啶子基庚烷在回流下攪拌7-(4-芐氧苯氧基)-1-溴庚烷(1.0g)，哌啶(0.25g)，碳酸鉀(2.00g)和乙醇(25ml)的混合物48小時(shí)。過(guò)濾混合物并用乙醇洗滌殘余物。合并濾液，除去溶劑，把殘余物于二氯甲烷和稀氫氧化鈉溶液中分配。分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，除去溶劑，得到一種油狀物，用草酸在甲醇/乙酸乙酯中處理該油狀物。將所得到的固體在乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，得到本題目化合物(0.49g)，m.p.161-163℃。
測(cè)得C，67.67;H，7.73;N，3.24%(C25H35NO2·C2H2O4·0.5H2O)計(jì)算值C，67.47;H，7.97;N，2.91%
藥物配方下列代表本發(fā)明典型的藥物配方可用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
Ⅳ輸注液式(Ⅰ)化合物1-40mg緩沖液至PH大約7溶劑/復(fù)合的到100ml分批注射液(bolusinjection)式(Ⅰ)化合物1-40mg緩沖液至PH大約7共溶劑到5ml緩沖液合適的緩沖液包括檸檬酸鹽，磷酸鹽，氫氧化鈉/鹽酸溶劑常用水，但還可包括環(huán)糊精(1-100mg)和共溶劑如丙二醇，聚乙二醇和乙醇。
片劑化合物1-40mg稀釋劑/填料＊50-250mg粘合劑5-25mg崩解劑＊5-50mg潤(rùn)滑劑1-5mg環(huán)糊精1-100mg＊也可以包括環(huán)糊精稀釋劑如，微晶纖維素，乳糖，淀粉粘合劑如，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素崩解劑如淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)聚維酮，潤(rùn)滑劑如，硬脂酸鎂，硬脂酰富馬酸鈉口服懸浮液化合物1-40mg懸浮劑0.1-10mg稀釋劑20-60mg防腐劑0.01-1.0mg緩沖劑至PH大約5-8共溶劑0-40mg香料0.01-1.0mg著色劑0.001-0.1mg懸浮劑如黃原膠，微晶纖維素稀釋劑如，山梨醇溶液，常用水防腐劑如苯甲酸鈉緩沖劑如，檸檬酸鹽共溶劑如，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，環(huán)糊精。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其藥用可接受的鹽在制造治療與哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞中鈣積累有關(guān)癥狀的藥物上的應(yīng)用，
其中n為3到8；q為5到11，R1代表C1-6烷基或C1-6烷氧基，S為0，1或2；X代表氧原子或硫原子；而Ar代表選自由鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-2亞烷基二氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或基團(tuán)Ph-(CH2)m-Y-(CH2)p-(其中Ph為任意取代的苯基、m和p各自獨(dú)立地為0到4且Y是一個(gè)鍵、O、S或CH=CH，以m+p不超過(guò)4為條件)這些取代基1-3個(gè)任意取代的苯基，或者Ar是一種任意取代的三環(huán)雜芳基
其中Y1是Y(CH2)x(X是0或1，而Y是O、S或NR，此處R為氫原子或C1-4烷基的NR)，Z是(CH2)r或-CH=CH-(r是0、1或2)，或者Ar為相應(yīng)的三環(huán)脫氫環(huán)系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1化合物的應(yīng)用，其中n為4到6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2化合物的應(yīng)用，其中q為6到9。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3任意化合物的應(yīng)用，其中S為0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4任意化合物的應(yīng)用，其中X代表氧原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5的任一化合物的應(yīng)用，其中Ar為由苯氧基、芐基、芐氧基或鹵素單取代的苯基;由鹵素二取代的苯基，或Ar為2-二苯并呋喃基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1化合物及其藥用可接受鹽在制造治療哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞鈣積累有關(guān)癥狀的藥物上的應(yīng)用，其中n為3到8;q為5到11;X為氧或硫;S是0，，而Ar為由選自鹵素、C1-8烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、或基團(tuán)Ph-(CH2)m-Y-(CH2)p-(Ph為任意取代的苯基、m和p各自獨(dú)立地為0到4，而Y為一個(gè)鍵、O或S，以m+p不超過(guò)4為條件)這些取代基1-3個(gè)任意取代的苯基，或者Ar為一種任意取代的三環(huán)雜芳基
其中Y1是Y(CH2)x(X是0或1而Y是0、S或R為氫原子或C1-4烷基的NR)Z是(CH2)r或-CH＝CH-(r是0、1或2)，或者Ar是相應(yīng)的三環(huán)脫氫環(huán)系。
8.根據(jù)權(quán)利要求1化合物的應(yīng)用，化合物選自7-苯氧基-1-哌啶子基庚烷，7-(4-氟苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(2，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(3-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(2-二苯并呋喃基氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶烷子基庚烷，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-六亞甲基亞胺，6-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基己烷，9-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基壬烷，9-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基壬烷，8-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基辛烷8-(4-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基辛烷6-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基己烷，7-｛4-[2-(4-氯苯基)乙基]苯氧基｝-1-哌啶子基庚烷，反式-7-(4-(2-苯基乙烯基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(2-苯基乙基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-(4-芐基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(2-芐基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-甲氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-叔丁基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(3，4-二氯芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(4-甲氧基芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(4-氟芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-2-甲基哌啶，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-3-甲基哌啶，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-4-甲基哌啶，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-2，6-二甲哌啶，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-4-甲氧基哌啶，或5-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基戊烷，或其藥用可接受的鹽。
9.一種治療與哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞鈣積累有關(guān)癥狀或病癥的方法，包括按其需要給予受治療者有效量的權(quán)利要求1到8任意權(quán)利要求定義的式(Ⅰ)化合物，或其藥用可接受的鹽。
10.一種制備式(ⅠA)或(ⅠB)化合物或其鹽的方法
其中n、q、R1、S和X定義與式(Ⅰ)相同，Ar1為式(Ⅰ)中定義的任意取代的三環(huán)雜芳基;而Ar2代表按式(Ⅰ)定義的由Ph-(CH2)mY(CH2)P-基任意取代的苯基或三環(huán)雜芳基，該方法包括(a)將式(Ⅱ)化合物
其中n、R1、S和q定義同式(ⅠA)而L1為可由親核試劑置換的基團(tuán)，與式Ⅲ化合物反應(yīng)，其中X定義同式(ⅠA)，而Ar3當(dāng)q定義同式(ⅠA)時(shí)代表Ar1或當(dāng)q為7時(shí)代表Ar2;(b)將式(Ⅳ)化合物其中X和q定義同式(ⅠA)，Ar3定義同式(Ⅲ)而L2為離去基團(tuán)，與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，
其中n、R1和S定義同式(ⅠA);或(c)式(Ⅵ)或(Ⅶ)酰胺的還原
其中R1、s、n、q、X和Ar3定義同上;(d)式(Ⅷ)醛在如上定義的式(Ⅴ)化合物存在下的還原性胺化反應(yīng)其中q、X和3定義同前文;e)將式(Ⅸ)化合物
其中R1、s、n、q和X定義同前文;與式(Ⅹ)烷基化劑其中Ph、m和L1定義同前文，進(jìn)行烷基化反應(yīng)來(lái)制備Ar3代表由Ph(CH2)m 0-取代的苯基的化合物;f)將式(Ⅺ)吡啶衍生物還原，制備n為5的化合物
其中R1、s、q、X和Ar3定義同前文而A-為抗衡陰離子;g)一種式(Ⅰ)的化合物互變?yōu)榱硪环N式(Ⅰ)的不同的化合物，如將Y代表CH＝CH的化合物還原為Y代表-CH2-CH2-的化合物;如需要然后再形成鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10制備式(ⅠB)化合物的方法，其中Ar2代表式(Ⅰ)定義的Ph-(CH2)m-Y(CH2)p-基任意取代的苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11制備式(ⅠB)化合物的方法，其中s為零。
13.根據(jù)權(quán)利要求10制備選自下列化合物的方法7-苯氧基-1-哌啶子基庚烷，7-(4-氟苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(2，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(3-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(2-二苯并呋喃基氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-芐氧基苯氧基)-1-吡咯烷子基庚烷，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-六亞甲基亞胺，9-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶子基壬烷，9-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基壬烷，8-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基辛烷，8-(4-苯氧基苯氧基)-1-哌啶子基辛烷，6-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基己烷，7-｛4-[2-(4-氯苯基)乙基]苯氧基｝-1-哌啶子基庚烷，反式-7-[4-(2-苯基乙烯基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(2-苯乙基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-(4-芐基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(2-芐基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-甲氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(4-叔丁基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-(3，4-亞甲基二氧基苯氧基)-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(3，4-二氯芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(4-甲氧基芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，7-[4-(4-氟芐氧基)苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-2-甲基哌啶，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-3-甲基哌啶，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-4-甲基哌啶，N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-2，6-二甲基哌啶N-[7-(4-芐氧基苯氧基)庚基]-4-甲氧基哌啶，或5-(4-芐氧基苯氧基)-1-哌啶子基戊烷，或其鹽。
14.一種制備含有權(quán)利要求10到13任一化合物或其藥用可接受鹽的藥用組合物的方法，該方法包括將所說(shuō)化合物和一種藥用可接受的載體或賦形劑加以結(jié)合。
15.一種制備用于治療與哺乳動(dòng)物腦細(xì)胞中鈣積累有關(guān)癥狀的含有權(quán)利要求1到13任一式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受鹽的藥用組合物的方法，該方法包括將所說(shuō)化合物和一種藥用可接受的載體或賦形劑加以結(jié)合。
16.一種式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅸ)、(Ⅺ)的新的中間體。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用可接受的鹽在制造治療需鈣通道拮抗劑癥狀的藥物中的應(yīng)用。新的式(I)化合物，他們的制備方法和含有他們的藥用組合物也被描述。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1083055SQ9310636
公開日1994年3月2日 申請(qǐng)日期1993年4月23日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月24日
發(fā)明者T·H·布朗, D·G·庫(kù)珀, R·J·金 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司