專利名稱：用于癌病灶直接給藥的化療藥物制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗癌藥物制劑工藝。
癌癥是世界性公認(rèn)的難治之癥，世界各國政府認(rèn)可使用的抗癌藥物已有數(shù)十種之多。大多數(shù)都是口服、靜注、腔內(nèi)、肌注等全身給藥療法。此種化療確實(shí)對癌瘤有抑制生長和殺滅作用。但在癌瘤受到抑制或部分受到殺滅的同時(shí)，人體正常組織(造血系統(tǒng)、解毒系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)等)也相應(yīng)的受到極大的摧殘和傷害，最后導(dǎo)致人體正常組織抵抗不住藥力的傷害而被迫中途停藥。由于癌瘤組織沒有被徹底殺滅，致使化療后的一段時(shí)間內(nèi)癌瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等成為必然。因此人們把希望寄托于靶向性較好的抗癌制劑脂質(zhì)體的研究上。現(xiàn)有的脂質(zhì)體的制備方法有薄膜法、逆向蒸發(fā)法、注入法、表面活性劑稀釋法、擠壓法等。但一般方法制出的脂質(zhì)體(溶液)均存在包封率低、貯藏期短、易卸漏等問題，冷凍、噴霧干燥后所得的脂質(zhì)體干品也存在著易粘連、吸濕、酸敗變質(zhì)及使用時(shí)用蒸餾水復(fù)溶后尚需擠壓過濾勻化等難題。同時(shí)客觀的說脂質(zhì)體并不是只對癌瘤有較大的親合力，在吞噬細(xì)胞豐富的組織如肝、脾、骨、髓肺等分布量也很高。因此說脂質(zhì)體的靶向性也是相對而已。給藥后的相應(yīng)毒性也是難免的。
本發(fā)明的目的是在不排出該脂質(zhì)體可用于全身給藥的前題下，針對細(xì)胞周期非特異性抗癌藥物，在給藥時(shí)藥物濃度提高一倍，療效可提高幾倍至其幾十倍的特點(diǎn)，給出二類更適合于癌瘤實(shí)體直接給藥靶向性給藥率近100%的混懸型緩釋注射劑及注射用緩釋脂質(zhì)體。
本發(fā)明的用于癌瘤灶直接給藥的化療藥物制劑，主要包括混懸型緩釋注射劑及三種脂質(zhì)體制劑。其所選藥物為那些具有細(xì)胞毒性在癌瘤實(shí)體內(nèi)即可直接發(fā)揮作用的抗癌藥物如細(xì)胞周期非特異性藥物有偏重于癌實(shí)體直接注射。烷化劑類環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、鹽酸氮芥、塞替派等;亞硝尿類;甲環(huán)亞硝尿卡氮芥、環(huán)己亞硝尿等;抗腫瘤抗生素類更生霉素、阿霉素、表阿霉素、紅比霉素、絲裂霉素等;雜類米托蒽醌、甲芐肼、順鉑、卡鉑、亞砷酸及其鹽等。細(xì)胞周期特異性藥物(偏重于全身給藥用)有長春花生物堿、喜樹堿、鬼白素、氟尿嘧啶、喃氟啶、氨甲喋吟、阿糖胞苷、愽來霉素、派來霉素、丙亞胺、6-疏基嘌呤等。
其中混懸型緩釋注射劑的制備方法為將藥物非特異性藥物溶劑(可選用植物油，芐甲酸芐酯、油酸乙酯等)助懸劑(可選用單、雙三硬脂酸鋁)分別予處理后，將助懸劑溶于溶劑中形成油凝膠，然后將藥物與油膠充分混勻(或溶于油膠)再用膠體磨磨細(xì)至合格、滅菌分裝即可。
其中三種脂質(zhì)體制劑的制備方法將藥物(選用上述兩大類藥物中水溶液穩(wěn)定的藥物或水不溶性藥物)依其荷電情況分為陽離子型、陰離子型兩大類藥物，并在水相中依其藥物的歸類加入相應(yīng)的能使藥物在水中溶解(成鹽)的酸性緩沖劑(如檸檬酸、琥珀酸、醋酸或草酸等)或堿性緩沖劑(如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉等)、油相(可選用豚脂、植物油、芐甲酸芐酯、油酸乙酯、氯仿等)，油相助懸劑(可選用單、二、三硬脂酸鋁等)脂質(zhì)材料(可選用磷脂酰膽堿、卵磷脂酰膽堿、豆磷脂酰膽堿、氫化豆磷脂酰膽堿、二月桂酰卵磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二鯨蠟磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、硫脂、膽固醇糞甾醇、膽甾烷、膽甾烷醇、α-生育酚等)，高粘度聚合物的噴霧干燥抗凝劑，實(shí)體注射緩釋劑(可選用海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯比各烷酮、支鏈淀粉及膠類等)上述原、輔料經(jīng)予處理后備用，將藥物溶于內(nèi)層水相緩沖液中，調(diào)PH4或9備用，將助懸劑及1/3量的磷脂、膽固醇分別溶于油相(油脂、氯仿混合液)中，然后將上述含藥緩沖液在攪拌下加入油相中，進(jìn)行乳化形成W/O型乳劑，再將此W/O乳用溫和的方法除去大部分有機(jī)溶媒，形成濃縮的W/O乳劑，將此濃縮乳在攪拌的狀態(tài)下加入含有總量2/3磷脂和膽固醇的液性調(diào)至PH6.5～7.5水溶液中，形成W/O/W型復(fù)合乳，①勻化后蒸發(fā)除去殘留的有機(jī)溶媒，即得可用于全身給藥的包封率高，卸漏率低的脂質(zhì)體溶液;②若將此脂質(zhì)體溶液與高粘度聚合物溶液充分混合均勻，即得可用于癌病灶直接給藥的注射用緩釋脂質(zhì)體溶液;③若將上述勻化后的W/O/W型復(fù)合乳與高粘度聚合物溶液同時(shí)進(jìn)行噴霧干燥，即得表面形成一層聚合物薄膜的防粘連、抗氧化的脂質(zhì)體微粒。
本發(fā)明由于是在不排出可全身給藥的基礎(chǔ)上，立足于癌瘤實(shí)體直接給藥，因此具有以下特點(diǎn)①兩種劑型給藥均具有癌瘤實(shí)體得藥劑量準(zhǔn)確，可控，局部藥物濃度高、療效高、見效高、總體副作用小，②兩種劑型均采取了增稠、緩釋等手段，故定位性好、藥物從病灶卸漏少、作用時(shí)間長，③由于本脂質(zhì)體的內(nèi)、中、外三層均采用了特殊的方式處理。因此本法制出的脂質(zhì)體不僅適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，而且解決了脂質(zhì)體(溶液)保藏期短、易卸漏、包封率低、冷凍、噴霧干燥后所得干品存在的易粘連、吸濕、酸敗及使用時(shí)用蒸餾水復(fù)溶后需用特定設(shè)備擠壓過濾勻化等難題。
本發(fā)明的處方、工藝示例為例1處方環(huán)磷酰胺45g、單硬脂酸鋁20g，中性花生油至1000ml。
工藝將環(huán)磷酰胺氣流粉碎至5μm以下備用取經(jīng)由過濾，滅菌的中性花生油，與以油浸泡的單硬脂酸鋁配成的8%油膠加溫至120℃，保溫1小時(shí)，再用上述中性花生油稀釋成2%油凝膠混合均勻備用。將藥物粉末與此油凝膠充分混合，再用膠體磨磨細(xì)至合格、滅菌、分裝即可。
例2處方及工藝為將4g阿霉素加入60ml的PH為4的0.15M檸檬酸緩沖液中充分溶解后構(gòu)成水相備用將30g含2%單硬脂酸鋁的中性豆油凝膠、12g二硬脂酰卵磷脂酰膽堿及膽固醇(1∶09克分子比)分別溶于120g氯仿中構(gòu)成油相。將上述水相加到油相中，用勻化器勻化，將W/O型乳劑，將此乳50℃以下減壓狀態(tài)下蒸發(fā)掉55～70%氯仿，得濃縮的W/O型乳劑，將此乳在攪拌的情況下加入含有24g二硬脂酰卵磷脂酰膽堿及膽固醇(1∶0.7克分子比)的經(jīng)碳酸氫鈉調(diào)PH7的600ml水溶液中，乳化成W/O/W型復(fù)合乳劑，然后將此復(fù)合乳與含6g甲基纖維素的600ml水溶液混合均勻后立即噴霧干燥，即可得表面形成一層甲基纖維素薄膜的脂質(zhì)體微粒(約130克)分裝即得。
注使用時(shí)，脂質(zhì)體微粒的復(fù)溶可利用甲基纖維素在冷水中易溶，在45℃以上溫度的水中不溶的特性，可得均勻分散的脂質(zhì)體懸浮液。
權(quán)利要求
1.用于癌瘤灶直接給藥的化療藥物制劑的制備方法，其特征在于選用那些具有細(xì)胞毒性的在癌實(shí)體內(nèi)即可直接發(fā)揮作用的抗癌藥物(如細(xì)胞周期非特異性藥物(偏重于癌瘤實(shí)體直接注射用)有烷化劑類環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥鹽酸氮芥、塞替派等；亞硝尿類；甲環(huán)亞硝尿、卡氮芥、環(huán)己亞硝尿等；抗腫瘤抗生素類更生霉素、阿霉素、表阿霉素、紅比霉素絲裂霉素等；雜類米托蒽醌、甲芐肼、順鉑、卡鉑、亞砷酸及其鹽等。細(xì)胞周期特異性藥物(偏重于全身給藥用)有長春花生物堿類、喜樹堿、鬼臼素類、喃氟啶、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿糖胞苷博來霉素、派來霉素、丙亞胺、6-疏基嘌呤等)之中至少一種藥物為原料與特定輔料相結(jié)合，加工成癌病灶直接給藥的化療藥物的混懸型緩釋注射劑及三種脂質(zhì)體制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的混懸型緩釋注射劑，其特征在于溶劑可選用植物油，芐甲酸芐酯，油酸乙酯中至少一種，助懸劑選用單二、三硬脂酸鋁中至少一種，助懸劑與溶劑的用量比為0.5∶100～5∶100，藥物混懸顆粒度控制在5μm以下(或溶于油膠中)
3.如權(quán)利要求1所述的三種脂質(zhì)體的制劑，其特征在于將藥物依據(jù)其荷電情況溶于相應(yīng)的緩沖液中(內(nèi)層水相)調(diào)PH(使之成為水溶性鹽)，將豚脂(或油凝膠)及1/3量的磷脂、膽固醇溶液氯仿中構(gòu)成油相，將上述水相加入到油相當(dāng)中，進(jìn)行乳化形成W/O型乳劑，將此乳劑用溫和的方法除去大部分有機(jī)溶媒形成濃縮的乳，將此W/O濃縮乳在攪拌的狀態(tài)下加入含有總量2/3磷脂和膽固醇的PH約等于7的水溶液中，乳化后形成W/O/W型復(fù)合乳，將此復(fù)合乳用不同的處理方法處理可得三種不同的脂質(zhì)體①將此復(fù)合乳，勻化后，蒸發(fā)除去殘留的有機(jī)溶媒，即可得用于全身給藥的包封率高、卸漏率低的脂質(zhì)體溶液。②將①所得脂質(zhì)體溶液與高粘度聚合物溶液充分混合均勻，即得可用于癌病灶直接藥的注射用緩釋脂質(zhì)體溶液。③若將上述勻化后的W/O/W型復(fù)合乳與高粘度聚合物溶液同時(shí)進(jìn)行噴霧干燥，即可得表面形成一層聚合物薄膜的防粘連、抗氧化的脂質(zhì)體微粒。
4.如權(quán)利要求3所述的三種脂質(zhì)體制劑的制備方法，其特征在于內(nèi)水相中的緩沖劑應(yīng)依其藥物荷電的情況進(jìn)行選擇，當(dāng)藥物為陽離子型時(shí)，則需選用與其組成水溶性鹽的酸性緩沖劑(如檸檬酸琥珀酸、醋酸、草酸等)當(dāng)藥物為陰離子時(shí)，則選用堿性緩沖劑(如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉等)。
5.如權(quán)利要求3所述的三種脂質(zhì)體的制劑的制備方法，其特征在于脂質(zhì)體雙層分子材料可選用磷脂酰膽堿、卵磷脂酰膽堿、豆磷脂酰膽堿、氫化豆磷脂酰膽堿、二月桂酰卵磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二鯨臘磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、硫脂、膽固醇、糞甾醇、膽甾烷、膽甾烷醇、α-生育酚等，其總用量相當(dāng)于噴霧干燥前脂質(zhì)體溶液的0.5～15%，內(nèi)、外層脂質(zhì)比例約為1∶2∶其中磷脂與膽固醇的比例應(yīng)在1∶0.2～1∶1之間，內(nèi)層脂質(zhì)層的膽固醇含量應(yīng)比外層大些。
6.如權(quán)利要求3所述的三種脂質(zhì)體的制劑的制備方法，其特征在于噴霧(蒸發(fā))后W/O/W型復(fù)合乳的油層只剩下微量的豚脂或油凝膠，故形成了特殊的脂質(zhì)體雙分子層，此雙分子層間的豚脂或油膠脂可有效地阻止水溶性藥物的卸漏。其中油凝膠是由助懸劑如單、二、三硬脂酸鋁等和油相如植物油、芐甲酸芐酯、油酸乙脂等構(gòu)成的。豚脂或油凝膠與脂質(zhì)體材料的比例應(yīng)在0-500%之間，油凝膠中助懸劑的用量應(yīng)是油相的0.5～5%。
7.如權(quán)利要求3所述的注射用緩釋脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于要求3中②③脂質(zhì)體所用高粘度聚合物可選用海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯比各烷酮、支鏈淀粉及膠類等，其用量應(yīng)視聚合物的種類，復(fù)溶后癌實(shí)體注射所需的緩釋程度而定③噴霧干燥方法可將高粘度聚合物液體混合均勻后進(jìn)行噴霧干燥法，也可兩種液體由不同噴槍噴出同室進(jìn)行噴霧干燥法。
8.如權(quán)利要求3所述的三種脂質(zhì)體的制劑的制備方法，其特征在于含2/3脂質(zhì)的外相水溶液在乳化W/O/W乳前應(yīng)將PH調(diào)至7左右(略于內(nèi)層水相PH相反即可)，以便使制備W/O/W乳時(shí)漏出的部分藥物在噴霧干燥時(shí)能回歸內(nèi)層水相。
全文摘要
本發(fā)明為用于癌病灶直接給藥的化療藥物制劑的制備方法，屬于抗癌藥物制劑工藝。本發(fā)明在不挑出全身給藥的脂質(zhì)體的前提下，又針對細(xì)胞周期非特異性抗癌藥物，在給藥時(shí)藥物濃度提高一倍，療效可提高幾倍至幾十倍的特點(diǎn)，給出兩類靶向性給藥率趨近于100％癌瘤實(shí)體直接注射給藥的混懸型緩釋注射劑及注射用緩釋脂質(zhì)體的制備方法。
文檔編號A61K31/66GK1088777SQ9211497
公開日1994年7月6日 申請日期1992年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月18日
發(fā)明者叢繁滋 申請人:叢繁滋