專利名稱：消炎鎮(zhèn)痛貼敷劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及自苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、環(huán)戊酮甲基苯丙酸(ロキソプロフィン)、Ketorolac(ケトロラツク)及其酯衍生物或鹽中至少選用一種非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥，和含有松香酯衍生物及1-薄荷醇作為溶劑，在支承材料上使用聚酯布的新穎的治療用貼敷劑及其制造方法。
人們正在廣泛試驗(yàn)將非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥含于油性的粘附劑中的、所謂膠帶劑用于治療。例如，特開昭59-227819號(hào)公報(bào)公開了一種使非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥含于無(wú)紡布和薄膜復(fù)合支承材料上的丙烯酸系壓敏粘附劑，并用于治療的試驗(yàn)。特開昭60-139615號(hào)公報(bào)上則公開了將含苯酮苯丙酸的聚異丁烯/石臘/松香改性甘油酯復(fù)配粘附劑經(jīng)皮膚吸收的試驗(yàn)。特開昭63-227524號(hào)公報(bào)上則公開了將氟聯(lián)苯丙酸放至油性制劑給藥的試驗(yàn)。特開昭64-40420號(hào)公報(bào)公開了將含有羧基的非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥經(jīng)由油性制劑用藥的試驗(yàn)。
然而，不管上述哪種情況，藥物的釋放、經(jīng)皮膚吸收性能均不充分，人們期望一種更優(yōu)秀的制劑的出現(xiàn)。
本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛劑，其目的為以下幾點(diǎn)①提高藥物的經(jīng)皮吸收性(提高制劑中的非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥溶解性及釋放性)②提高藥物的釋放性(選擇不吸附非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥的支承材料)③減輕在反復(fù)貼敷時(shí)產(chǎn)生皮膚斑疹等的副作用(追求粘附性，而不是依賴于使用安全制劑及定出其配比的粘合性)④在治療中使用簡(jiǎn)便(具伸縮性，使可粘附于彎曲部位)本發(fā)明者們?yōu)檫_(dá)上述目的，就非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥中屬于羧酸類的苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、環(huán)戊酮甲基苯丙酸、Ketorolac及其酯衍生物或鹽作了刻意研究，其結(jié)果，完成了特征在于以下述成分(a)-(e)為必要成份的本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛貼劑。即(a)一種非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥，可選自苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、環(huán)戊酮甲基苯丙酸、Ketorolac及其酯衍生物或鹽的至少一種;
(b)一種溶解劑，由松香酯衍生物及1-薄荷醇混合而成;
(c)作為原料聚合物可用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物;
(d)軟化劑;
(e)由聚酯布組成的支承材料。
支承材料選自不影響非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥釋放的聚酯布，其中以PET(聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)，或PBT(聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯)制成的布為理想。為了改善非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥的釋放性，必要的條件是支承材料與非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥互相應(yīng)不發(fā)生作用，即應(yīng)不吸附藥物，本發(fā)明者們就各種成分的支承材料作了研究，發(fā)現(xiàn)，支承材料的聚合物成分以PET或PBT為最佳。使用由PET或PBT形成的支承材料，顯示藥物釋放性能良好，而不吸附于支承材料。
在本發(fā)明中，特點(diǎn)在于，粘附樹脂以松香酯衍生物按一定比例與1-薄荷醇配制時(shí)，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，它們起到了非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥的溶劑的作用，還發(fā)現(xiàn)，更大幅度地提高了非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥的釋放。為使非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥溶解、釋放性能良好，非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥/松香酯衍生物/1-薄荷醇的比例在1.0/3.0～11.0/1.0～4.0范圍內(nèi)，表明非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥有良好的溶解和釋放性能。
所謂松香酯衍生物系將各種松香酯化、加氫或精制而成，酯的種類有甲酯，甘油酯，季戊四醇酯等，具體地，有，松脂膠A、AA-G、H、HP(荒川化學(xué)產(chǎn));ハリェスタ-L、S、P(播磨化成產(chǎn));SuperesterA-75(荒川化學(xué)產(chǎn))，KE-311(荒川化學(xué)產(chǎn))，ハ一コリンD(ハ一キコリ一ズ產(chǎn))，フォ一ラル85、105(ハ一キコリ一ズ產(chǎn))等。
其次，作為本發(fā)明的原料聚合物，考慮到對(duì)皮膚的安全性，藥物釋放性，對(duì)皮膚的粘附性等可從已有的聚合物中適當(dāng)選用。但考慮到非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥的釋放特性，最好選用極性特別低的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。具體品種有，カリフレツクスTR-1107，TR-1111，TR-1112，TR-1117(殼牌化學(xué)產(chǎn))，ソルプレン428(菲利浦石油產(chǎn))等。
軟化劑可用可塑化、軟化原料聚合物的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、以保持對(duì)皮膚有適度的粘附性，如扁桃油、橄欖油、山茶油、椴樹油、花生油、油酸、石臘油等。其配合比最好為苯乙烯-異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物100份上述油150-350份。
非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥的用量配比無(wú)特別限制，但從有助于治療的有效量的釋放、利用率觀點(diǎn)來看，最好為100μg～430μg/cm2。
另外，必要時(shí)可摻用已知的無(wú)機(jī)填料，防氧化劑，紫外線吸收劑，抗組胺藥劑，抗菌劑，香料等。不用說，這在本發(fā)明中也不受任何限制。
本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛貼敷劑，可使用捏和機(jī)、攪拌機(jī)等的混合機(jī)，在120℃～160℃下，加熱混合苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和軟化劑及松香酯衍生物，然后，添加混合非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥和1-薄荷醇，直接鋪展于聚酯織布或無(wú)紡布上，或者，在加以脫模(分型)處理的紙、或薄膜上填上藥劑之后，隨即蓋上所需的支承材料，作壓涂復(fù)制。
如上所得的本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛貼敷劑，如下面的實(shí)施例和試驗(yàn)例所述，兼有下列特點(diǎn)①提高了經(jīng)皮膚的吸收性;
②提高了藥物釋放性;
③減輕重復(fù)貼敷產(chǎn)生的皮膚斑疹等副作用;
④在治療中使用簡(jiǎn)便(具伸縮性，使可粘附于彎曲部位)的理想的消炎鎮(zhèn)痛貼敷劑，工業(yè)上是很有用的。
實(shí)施例以下例舉實(shí)施例和試驗(yàn)例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明。而所有實(shí)施例、比較例和參考例中的“份”表示重量份。
實(shí)施例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレックスTR-1107)石臘油68.0份松香酯衍生物5.0份(商品名松脂膠AA-G)1-薄荷醇1.5份苯酮苯丙酸0.5份根據(jù)上述制法按此處方制成成品后，切成所需大小即可作為貼敷劑。
實(shí)施例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレックスTR-1107)石臘油43.5份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物28.5份(商品名KE-311)
1-薄荷醇3.0份苯酮苯丙酸3.0份根據(jù)上述制造方法按該處方制成成品后，切成所需大小即可作為貼敷劑。
實(shí)施例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物21.0份(商品名カリフレックスTR-1107)石臘油63.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物8.0份(商品名KE-311)1-薄荷醇4.0份苯酮苯丙酸2.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30.0份(商品名カリフレックスTR-1111)石臘油57.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物7.0份(商品名松脂膠H)1-薄荷醇3.0份苯酮苯丙酸1.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例5苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15.0份(商品名カリフレックスTR-1111)聚異丁烯(エクソン化學(xué)產(chǎn))5.0份石臘油23.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物40.0份(商品名松脂膠H)1-薄荷醇10.0份苯酮苯丙酸5.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例6苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物18.0份(商品名カリフレックスTR-1111)石臘油54.5份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物16.5份(商品名フオ一テル105)1-薄荷醇6.0份苯酮苯丙酸乙酯3.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例7苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物28.0份(商品名ソルプレン418)聚丁烯5.0份石臘油61.7份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物3.0份(商品名KE-311)1-薄荷醇1.8份氟聯(lián)苯丙酸0.5份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例8苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物21.0份(商品名カリフレックスTR-1107)石臘油66.8份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物8.0份(商品名KE-311)1-薄荷醇1.2份氟聯(lián)苯丙酸1.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例9苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物11.0份(商品名カリフレックスTR-1111)
石臘油45.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物20.0份(商品名松脂膠H)1-薄荷醇7.0份氟聯(lián)苯丙酸5.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例10苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)石臘油56.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物8.0份(商品名KE-311)1-薄荷醇3.0份環(huán)戊酮甲基苯丙酸1.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例11苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物12.0份(商品名カリフレックスTR-1111)石臘油26.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物40.0份
(商品名松脂膠H)1-薄荷醇12.0份環(huán)戊酮甲基苯丙酸8.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例12苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物21.0份(商品名カリフレツクスTR-1112)石臘油50.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物20.5份(商品名松脂膠H)1-薄荷醇3.5份環(huán)戊酮甲基苯丙酸3.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例13苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5.0份(商品名カリフレックスTR-1111)石臘油11.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物65.0份(商品名KE-311)1-薄荷醇10.0份環(huán)戊酮甲基苯丙酸7.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例14苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)石臘油45.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物21.0份(商品名松脂膠H)1-薄荷醇9.0份環(huán)戊酮甲基苯丙酸鈉3.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例15苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物22.0份(商品名カリフレックスTR-1107)聚異丁烯(埃克森日本化學(xué)公司產(chǎn))5.0份石臘油54.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物10.0份(商品名ハ一コリンD)1-薄荷醇7.0份環(huán)戊酮甲基苯丙酸2.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例16苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.0份(商品名カリフレツクスTR-1112)石臘油38.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物28.0份(商品名KE-311)1-薄荷醇8.0份Ketorolac4.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例17苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物28.0份(商品名カリフレックスTR-1107)石臘油57.5份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物9.0份(商品名松脂膠H)1-薄荷醇2.5份Ketorolac1.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例18苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物21.0份
(商品名カリフレツクスTR-1112)石臘油59.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物10.0份(商品名松脂膠H)1-薄荷醇6.0份Ketorolac2.0份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
實(shí)施例19苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物33.0份(商品名カリフレックスTR-1111)石臘油58.0份丁基羥基甲苯2.0份松香酯衍生物5.0份(商品名フオ一ラル105)1-薄荷醇1.5份(クトロラツクKetorolac)0.5份以此處方根據(jù)上述制造方法制成成品后，切成所需大小作為貼敷劑。
比較例1在實(shí)施例4中除不用松香酯衍生物(松脂膠H)外，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例2在實(shí)施例4中除不用1-薄荷醇外，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例3在實(shí)施例8中除不用松香酯衍生物(KE-311)外，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例4在實(shí)施例8中除不用1-薄荷醇外，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例5在實(shí)施例10中除不用松香酯衍生物(KE-311)外，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例6在實(shí)施例10中除不用1-薄荷醇外，其余該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例7在實(shí)施例17中除不用松香酯衍生物(松脂膠H)外，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例8在實(shí)施例17中除不用1-薄荷醇外，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例9在實(shí)施例4中，將支承材料由聚酯布(PET布)改為聚氨酯布，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例10在實(shí)施例8中，將支承材料由聚酯布(PET布)改為聚氨酯布，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例11在實(shí)施例10中，將支承材料由聚酯布(PET布)改為聚氨酯布，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例12在實(shí)施例17中，將支承材料由聚酯布(PET布)改為聚氨酯布，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例13在實(shí)施例4中，將支承材料由聚酯布(PET布)改為聚氯乙烯(PVC)薄膜，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例14在實(shí)施例8中，將支承材料由聚酯布(PET布)改為聚氯乙烯(PVC)薄膜，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例15在實(shí)施例10中，將支承材料由聚酯布(PET布)改為聚氯乙烯(PVC)薄膜，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
比較例16在實(shí)施例17中，將支承材料由聚酯布(PET布)改為聚氯乙烯(PVC)薄膜，其余與該實(shí)施例同樣的方法制得貼敷劑。
參考例1對(duì)丙烯酸系粘接劑“日接PE-300”(日本碳化物工業(yè)產(chǎn))固體成分96份，添加混合苯酮苯丙酸4份，鋪展于作了脫模處理的聚酯薄膜上之后，復(fù)以聚酯布作壓接轉(zhuǎn)移(復(fù)制)，然后，切成所需大小作為貼敷劑。
參考例2在參考例1中，將苯酮苯丙酸改為氟聯(lián)苯苯丙酸，其余與該例同樣的方法制得貼敷劑。
參考例3在參考例1中，將苯酮苯丙酸改為環(huán)戊酮甲基苯丙酸(loxoprofen)，其余與該例同樣的方法制得貼敷劑。
參考例4在參考例1中，將苯酮苯丙酸改為Ketorolac，然后，以與該例同樣的方法制得貼敷劑。
試驗(yàn)例1(溶解穩(wěn)定性試驗(yàn))用實(shí)施例4、8、10、17及比較例1-8，作5℃下保存一個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)。其結(jié)果如表一所示。
表一
試驗(yàn)例2(藥物釋放試驗(yàn)1)用實(shí)施例4、8、10、17及比較例1-8，作藥物于水中的釋放試驗(yàn)，求得貼敷劑中藥物的釋放率。其結(jié)果見表二。
表二
試驗(yàn)例1、2清楚表明，在本發(fā)明中，必須同時(shí)配用松香酯衍生物及1-薄荷醇。
試驗(yàn)例3(藥物釋放試驗(yàn)2)用實(shí)施例4、8、10、17及比較例9、10、11、12，作與試驗(yàn)例同樣的藥物在水中的釋放試驗(yàn)，求得貼敷劑的藥物釋放率。其結(jié)果如表三所示。
表三
試驗(yàn)例3可知用聚酯布(PET布)作支承材料時(shí)，顯然藥物釋放性能優(yōu)良。且使用PBT布時(shí)也有和聚酯同樣的結(jié)果。
試驗(yàn)例4(無(wú)毛小鼠的皮膚透過試驗(yàn))用實(shí)施例4、8、10、17及參考例1、2、3、4，作無(wú)毛小鼠的皮膚透過試驗(yàn)。如

圖1所示，實(shí)施例4、8、10、17與參考例1、2、3、4相比，顯然其藥物釋放率和利用率(皮膚透過率)較優(yōu)。
試驗(yàn)例5(貼敷劑試驗(yàn))用實(shí)施例4及比較例13，貼敷于30名健康男性的肘部達(dá)8小時(shí)。其結(jié)果示于表四。
表四
◎良好×不良即使用實(shí)施例8、10、17及比較例14、15、16作試驗(yàn)，也是同樣結(jié)果。
試驗(yàn)例6(皮膚安全性試驗(yàn))用實(shí)施例2、4，比較例10，參考例1及日局橡皮膏，對(duì)30名健康成年男性的背上部一天貼8小時(shí)，連續(xù)7天。其結(jié)果列于表五。而評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下±略微發(fā)紅，+明顯發(fā)紅，++嚴(yán)重斑疹。
表五
由試驗(yàn)例5、6可見，本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛貼劑具有卓越的使用簡(jiǎn)便性，且是非常安全的貼敷劑。
如上所述，由于提高了非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥的溶解性及釋放性，本發(fā)明的消炎鎮(zhèn)痛貼敷劑就有顯示藥效高的可能，且顯著減少皮膚斑疹，同時(shí)又是使用簡(jiǎn)便的消炎鎮(zhèn)痛貼敷劑，在工業(yè)上是很有用的。
圖1所示為無(wú)毛小鼠的皮膚透過試驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.一種消炎鎮(zhèn)痛貼敷劑的制造方法，其特征在于，將作為原料聚合物的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，軟化劑及松香酯衍生物在120-160℃下加熱混合，再添加、混合非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥和1-薄荷醇，然后將此藥劑鋪展于由聚酯布組成的支承材料上。
2.如權(quán)利要求1所述的消炎鎮(zhèn)痛貼敷劑的制造方法，其特征在于，其中，將所述的藥劑鋪展于作脫模(分型)處理的紙或薄膜上后，將所需的支承材料覆于其上，作壓涂復(fù)制。
3.一種消炎鎮(zhèn)痛貼敷劑，其特征在于(a)自苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、環(huán)戊酮甲基苯丙酸、Ketorolac及其酯衍生物或鹽中至少選用一種非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥;(b)松香酯衍生物;(c)1-薄荷醇按(a)∶(b)∶(c)＝1.0∶3.0～11.0∶1.0～4.0的比例配合，同時(shí)，將此配合藥劑與苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物及軟化劑共同鋪展于由聚酯布組成的支承材料上。
全文摘要
一種由(a)至少一種選自苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、環(huán)戊酮甲基苯丙酸等及其酯衍生物或鹽的非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥，(b)并用了松香脂衍生物及1-薄荷醇的溶劑，(c)作為原料聚合物的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，(d)軟化劑，(c)聚酯支承材料組成的消炎鎮(zhèn)痛貼敷劑。本發(fā)明的貼敷劑可提高經(jīng)皮吸收性，藥物釋放性，減輕皮膚斑疹，并具治療時(shí)的使用簡(jiǎn)便性。
文檔編號(hào)A61K31/19GK1087515SQ9211429
公開日1994年6月8日 申請(qǐng)日期1992年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月3日
發(fā)明者中川晃, 平野宗彥, 立石哲郎 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社