專利名稱：膽維丁乳液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種膽維丁組合物，更具體地說是涉及一種膽維丁口服乳液。
眾所周知，缺D性佝僂病是一種常見病和多發(fā)病，一般以補(bǔ)充維生素D3作為治療的首選方法;另外，對(duì)早產(chǎn)、雙胎、冬春季出生易患或長期患有呼吸道或消化道疾病的嬰兒應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素D以預(yù)防小兒佝僂病的產(chǎn)生。目前市售的適用于防治或治療佝僂病的藥劑十分緊缺，一般以維生素D3針劑形式進(jìn)行給藥，其療效雖很確切，但肌注給藥不方便，不易為兒童所接受，而且針劑的供應(yīng)量有限，難以滿足臨床的需要，故而亟需開發(fā)一種安全、有效、穩(wěn)定、均一和使用方便的新型口服劑型的適應(yīng)佝僂病防治領(lǐng)域中的需要。
膽維丁是維生素D3與膽固醇的等克分子復(fù)合結(jié)晶，具有調(diào)節(jié)鈣、磷代謝和形成骨骼的作用，能促進(jìn)鈣的吸收。Martindale第28版第1661頁和聯(lián)邦德國藥典第68版第653頁上對(duì)膽維丁及有關(guān)商品已作收載，但它們僅揭示了膽維丁的部分理化性質(zhì)，而未對(duì)其口服劑型進(jìn)一步的記載。為了滿足人們對(duì)膽維丁口服劑型的迫切需求，曾有廠家開發(fā)出膽維丁片劑供口服使用，但臨床試驗(yàn)結(jié)果表明膽維丁片劑療效不確切，吸收性和穩(wěn)定性均很差;另外由于維生素D為脂溶性維生素，故膽維丁在常規(guī)片劑中，很難滿足釋放度的要求。由此可見，開發(fā)出一種合適的膽維丁口服藥劑已成為該領(lǐng)域中所迫切要求解決的問題了，本發(fā)明者經(jīng)長期研究，通過大量實(shí)驗(yàn)和篩選工作，現(xiàn)開發(fā)出了一種易于服用、有效、安全的膽維丁口服乳液以解決現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中所存在的不足。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種療效確切、使用方便、安全、穩(wěn)定、均一的膽維丁組合物;
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種制備膽維丁口服乳液的方法。
本發(fā)明是通過下列構(gòu)思來實(shí)現(xiàn)的一種藥物組合物，它包括膽維丁、表面活性劑、植物油、藥學(xué)上可接受的抗氧劑、抑菌劑及水。
所述的膽維丁系維生素D3與膽固醇的等克分子的復(fù)合物結(jié)晶，其結(jié)構(gòu)式如下所示
在100ml配制量的配方中，膽維丁的用量為0.1687克～0.2157克，最好為0.1875克。
所述的表面活性劑可以是該技術(shù)領(lǐng)域人員所了解的任何藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其較好的例子為吐溫-80、司盤-85、吐溫-60、蔗糖酯類、脫水山梨醇脂肪酸酯類或它們的混合物，其中的最佳實(shí)例是將吐溫-80與司盤-85配伍使用。在100ml配制量的配方中所述的表面活性劑的用量較好的范圍是9.3～15克，最好的用量為9.375克。
組合物中所述的抑菌劑為藥學(xué)上可接受的抑菌劑，它的例子包括對(duì)羥基苯甲酸酯類(尼泊金類)、山梨酸類，最好的抑菌劑可采用苯甲酸鈉，在100ml配制量的配方中，抑菌劑的用量一般為0.2克～0.3克左右，較好地可用0.3克。
本發(fā)明組合物中的植物油系采用不飽和脂肪酸酯，如茶油、蓖麻油、菜油、豆油、花生油之類，其用量視乳化條件不同而不同，一般占配方的9%～70%(重量)(以100ml配方為基礎(chǔ))，含有9～10克用量的植物油(特別是茶油)的配方可得到量佳的乳劑。
本發(fā)明組合物中尚可含有適量的抗氧劑，其較佳的例子為維生素C、維生素E、叔丁基-4-羥基茴香醚(以下簡稱為B.H.A)等等，其用量約為0.1克左右。
進(jìn)一步地說，本發(fā)明的口服乳液還可任意地含有適量的矯味劑、矯嗅劑及著色劑，常用的例子是市售的食用甜劑、芳香劑及可供食用的合成或天然色素。
本發(fā)明的口服乳液是通過這樣的方法來制備的，該方法包括a)使表面活性劑和植物油加熱至100～120℃，冷卻;
b)在低于60℃的溫度下，使活性成分、膽維丁及抗氧劑在攪拌中的油相(a)內(nèi)溶解;
c)將抑菌劑溶于適量的蒸餾水中;
d)在高速攪拌下，使(b)中制得的油相與(c)步驟中制得的部分水相乳化，然后逐步加入(c)的水相，制得油/水型乳劑;
e)補(bǔ)充蒸餾水至所需的量并勻化;
f)充氮分裝。
根據(jù)本發(fā)明所制得的膽維丁口服乳液藥效確切，質(zhì)量穩(wěn)定，使用簡單，符合患兒用藥的特點(diǎn);該口服乳劑內(nèi)的主藥含量高，一次服用，療效可維持?jǐn)?shù)日;此外，該口服乳劑無不良反應(yīng)，其藥效大大超過膽維丁片劑，與肌注的VD3注射劑藥效相當(dāng)，或超過注射劑的藥效，為缺D性佝僂病及軟骨病防治的首選藥物，亦可用于甲狀旁腺功能不足，各型抗D性佝僂病及老年人骨質(zhì)疏松癥等缺D癥的輔助治療。
下面我們參照具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的膽維丁口服乳液及制備方法作進(jìn)一步的闡述。
實(shí)施例1按配制量100ml計(jì)算，配方如下膽維丁 0.1875克吐溫-80(聚氧乙烯山梨醇單油酸酯) 7.500克司盤-85(山梨醇酐油酸酯) 1.875克茶油 9.375克苯甲酸鈉 0.300克B.H.A. 0.125克新鮮滅菌蒸餾水 加至100.00毫升在熱壓釜中分別使吐溫-80、司盤-85、茶油加熱至100℃左右進(jìn)行滅菌處理，冷卻后按配方量稱取吐溫-807.500克、司盤-85、1.875克及9.375克茶油置于容器中制成油相。稱取0.1875克熔點(diǎn)為115～119℃的膽維丁原料(上海第六制藥廠生產(chǎn))及0.125克B.H.A結(jié)晶化合物(上海益發(fā)食品四廠生產(chǎn))逐步加入攪拌中的油相內(nèi)，溫?zé)嶂?5℃恒溫，攪拌至其完全溶解后成油相1備用。
稱取0.300克苯甲酸鈉加至盛有適量新鮮滅菌蒸餾水的容器中溶解成水相2備用。
向油相1中一次加入適量水相2，在均質(zhì)機(jī)中，于4000～5000轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度下制成W/O狀的初乳，繼續(xù)攪拌，同時(shí)逐步加入水相2使之轉(zhuǎn)相為O/W型乳劑，加新鮮滅菌蒸餾水至刻度;進(jìn)行二步勻化，充氮，8ml一支地定量分裝至指形瓶內(nèi)，軋蓋制得主藥含15mg(VD3約30萬IU)左右的乳白色均勻乳液狀的單劑膽維丁口服乳。
實(shí)施例2除了稱取0.1687克而不是0.1875克膽維丁，用9.3克吐溫-80代替7.500克吐溫-80及1.875克司盤-85并用11克花生油代替9.375克茶油外，其它按實(shí)施例1所述的配方及步驟進(jìn)行制備，最終制得了含有15mg膽維丁(含約30萬IU VD3)的單劑量的膽維丁口服乳。
實(shí)施例3使蔗糖酯和鹿麻油分別經(jīng)120℃左右加熱滅菌處理后，稱取15克蔗糖酯及65克蓖麻油混合成油相。
稱取0.2157克膽維丁結(jié)晶與0.13克的維生素C結(jié)晶，分批加入攪拌中的油相內(nèi)，加熱至45℃恒溫，待其完全溶解后備用。
然后按實(shí)施例1所述的制備水相2的方法及乳化方法進(jìn)行制備，結(jié)果制得乳白色的均勻乳液。
穩(wěn)定性試驗(yàn)1.用高效液相色譜法測(cè)定本發(fā)明的膽維丁口服乳經(jīng)貯存后的回收率，結(jié)果如表1所示。
色譜柱硅膠(WYG-5μ)，柱長200mm柱經(jīng)5mm。
流動(dòng)相∶正己烷∶異丙醇99.4∶0.6;
流速3ml/分鐘
2.膽維丁口服乳在低溫條件下貯存試驗(yàn)取實(shí)施例1、2、3及4的口服乳劑各10支，將它們置于-20℃條件環(huán)境中放置24小時(shí)后取出，使樣品自然升溫至室溫后觀察，所有樣品未呈現(xiàn)乳折及分層情況，乳液經(jīng)振搖后，乳液乳化狀況良好。
3.生物檢查隨機(jī)抽取實(shí)施例1、2、3及4的樣品，按藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原始樣品、分別在室溫37℃及45℃下貯存三個(gè)月的樣品以及在室溫下貯存了480天和540天的樣品進(jìn)行菌檢試驗(yàn)，結(jié)果所有的樣品菌檢都合格。
臨床試驗(yàn)將1月至16月大小的患缺D性佝僂病而無腹瀉的病兒隨機(jī)分成兩組，隨機(jī)選取實(shí)施例1、2、3或4中膽維丁乳劑1支，倒入40℃溫度以下的牛乳、豆?jié){或溫開水中，給一試驗(yàn)組的每一名病兒一次口服;同時(shí)給對(duì)照組的病兒注射30萬IU CD3針劑，對(duì)兩組病兒均在1個(gè)月后復(fù)查，尚未全治者可隔1個(gè)月同樣應(yīng)用，直至全治。
表2 夜驚(以減少或消失為有效)<
>從體征角度分析，雖然觀察時(shí)間僅一個(gè)月變化不可能太大，但從乒乓頭及出牙的變動(dòng)情況來看，還是能說明一些問題。所有乒乓頭除了個(gè)別縮小外，余均消失。見(表4)兩組比較無明顯差異。
表4 乒乓頭情況分析和(以縮小或消失為有效
加則以膽維丁組略占優(yōu)勢(shì)。(見表5)表5 出牙情況分析 (以治療過程中出牙增多與未增加情況比較
線腕部攝片治療前大多為早期，18例為激期，治療后均有好轉(zhuǎn)，兩組情況(見表6)，如以兩組有效率比較似以膽維丁乳劑組略優(yōu)，但以兩者間的全治率及好轉(zhuǎn)率作比較則無差異。
表6 腕部X線讀片結(jié)果
轉(zhuǎn)46例，全治67例，總有效113例，總有效率98.3%;VD3組好轉(zhuǎn)48例，全治72例，總有效120例，總有效率93.8%，(見表7)。
表7 臨床綜合分析結(jié)果
臨床結(jié)果表示，膽維丁口服乳劑的治療效果能與VD3針劑肌肉注射的效果相仿，甚至略優(yōu)，較之針劑，本發(fā)明的膽維丁口服乳劑具有服用方便安全，穩(wěn)定性好，工藝生產(chǎn)簡單的優(yōu)點(diǎn)實(shí)為治療和預(yù)防佝僂病的首選藥物。
權(quán)利要求
1.一種藥物乳劑組合物，其特征在于它包括(以100ml配制量的配方來計(jì))有0.1687～0.2157克膽維丁，9.3～15克表面活性劑，9～70克植物油，0.2～0.3克抑菌劑，適量抗氧劑及蒸鎦水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物乳劑組合物，其特征在于其中所述的表面活性劑可選自由吐溫-80、司盤-85、吐溫-60、蔗糖酯類和脫水山梨醇脂肪酸脂類所組成的組或它們的混合物;所述的植物油為選自由茶油、花生油、菜油、豆油和蓖麻油所組成的組。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物乳劑組合物，其特征在于以100ml配制量的配方來計(jì)，它最好包括0.1875克膽維丁，7.50克吐溫-80，1.875克司盤-85，9.375克茶油，0.30克苯甲酸鈉，0.125克叔丁基-4-羥基茴香醚及適量蒸鎦水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物乳劑組合物，其特征在于它進(jìn)一步還包括適量的諸如矯味劑、矯嗅劑及著色劑之類的添加劑。
5.一種制備藥物乳液組合物的方法，包括膽維丁、表面活性劑，植物油、藥物上可接受的抗氧劑、抑菌劑和蒸鎦水制備成的組合物，其特征在于該藥物乳劑組合物包括(以100ml配制量的配方來計(jì))0.1687～0.2157克膽維丁，9.3～15克表面活性劑，9～70克植物油，0.2～0.3克抑菌劑，適量抗氧劑及蒸鎦水，該制備方法包括a)使所述的表面活性劑和植物油加熱至100～120℃，然后冷卻;b)在低于60℃的溫度下，使所述的膽維丁及抗氧劑在攪拌中的油相(a)內(nèi)溶解;c)使所述的抑菌劑溶于適量蒸鎦水中;d)在高速攪拌下，使(b)步驟中制得的油相與(c)步驟中制得的部分水相乳化，然后逐步加入(c)步驟中制得的水相，制得油/水型乳劑;e)補(bǔ)充加入蒸鎦水使總配制量達(dá)100ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于該方法進(jìn)一步還包括勻化及充氮分裝成8ml/支的步驟。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于其中所述的表面活性劑可選自由吐溫-80、司盤-85、吐溫-60、蔗糖酯類和脫水山梨醇脂肪酸脂類所組成的組成它們的混合物;所述的植物油為選自由茶油、花生油、菜油、豆油和蓖麻油所組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于在制備100ml藥物乳劑組合物中，最好用0.1875克膽維丁，所述的表面活性劑為7.50克吐溫-80及1.875克司盤-85的混合物，所述的植物油為9.375克茶油，所述的抑菌劑為0.30克苯甲酸鈉，所述的抗氧劑為0.125克叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于它進(jìn)一步包括添加適量添加劑，如矯味劑、矯嗅劑及著色劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種膽維丁口服乳組合物及其制備方法，該組合物包括膽維丁、表面活性劑、植物油、抑菌劑、抗氧劑和水，它通過原料滅菌、制水相及油相和乳化等步驟而制得。膽維丁口服乳具有調(diào)節(jié)鈣、磷代謝和形成骨骼的作用，能促進(jìn)鈣的吸收，可用于治療和預(yù)防缺D性佝僂病，亦可用于甲狀旁腺功能不足。該口服乳服用方便，生產(chǎn)工藝簡單，療效確切，實(shí)仍防治佝僂病的首選藥物。
文檔編號(hào)A61K31/59GK1074827SQ92100660
公開日1993年8月4日 申請(qǐng)日期1992年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月27日
發(fā)明者歐陽廷擢, 徐慶源, 陳震, 陸小敏, 陳義寶 申請(qǐng)人:信誼藥廠