專利名稱：有關(guān)5-羥色腰拮抗藥的改進的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供具有對5-HT1選擇性活性的丙醇胺類化合物，它在β-受體上有極微的作用。
已知有多種化合物對5-羥色胺受體有作用。然而，目前可以評價的只是5-羥色胺受體的若干公認的部位和亞型-參見Middlemiss，Annual Reports of Medicinal Chemistry，21，41-50(Academic Press，1986)和Glennon，J.Med.Chem.，30(1)，1-12(1987)。例如，那些對于5-HT1受體選擇性配位體的化合物對心血管系統(tǒng)、攝食行為、性功能、胃腸道功能和體溫具有作用。
若干丙醇胺類例如心復(fù)寧和心得安表明對于5-HT1有拮抗作用，但由于它們的β-阻斷活性，因而它們不是用于5-羥色胺受體的選擇性試劑。
本發(fā)明提供一種選擇性拮抗5-HT1受體的方法，該方法是通過給哺乳動物施用拮抗作用有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽
式中Ar是下列基團
R1是在三個相連的碳原子中一個碳原子上被取代的任意甲基基團;
R2是氫、C1-C4烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C4烷基)-O-、(C1-C4烷基)-S(O)p-或鹵素;
R3是C3-C8環(huán)烷基或下式的雙環(huán)烷基
其中a和c各為1-5，b是0-5，并且(a+c)＞2;
Z是直鏈或支鏈的C4-C10烷烴、烯烴或炔烴基團，可以被C1-C4烷基或苯基任意取代的(C4-C8環(huán)烷基)-G-，一個下式的雙環(huán)烷基
其中a和c各為1-5，b是0-5，并且(a+c)＞2，Z或可以是由苯基任意取代的C2-C10烷基，其中該苯基可以被如上述定義的R2任意取代;或是-(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)，T是-O-，-S-，-SO-或-SO2-;
其中每個G各為一個鍵，或C1-C4亞烷基;
X是-H、-COY、-CN或C1-C4烷基;
Y是-OH、-O-(C1-C4烷基)、或-NH2;
……表示單鍵或雙鍵;
Ra和Ra′各為氫或C1-C3烷基，或它們與其相連的碳原子一起形成一個C3-C8環(huán)烷基環(huán);
P是0、1或2;
A是-O-、-S-、-NH-或-NCH3-和m是0、1、2或3;
雖然已知諸如心復(fù)寧和心得安一類化合物能拮抗5-HT1A和5-HT1B受體，但它們用于此的濃度遠超于阻斷β-受體的濃度。因此，它們在有關(guān)5-HT1受體疾病的治療性能和治療狀況方面的有效性受到了限制。
我們意想不到的發(fā)現(xiàn)，在這類化合物的胺官能團上用較長的和/或空間障礙較大的取代基來延展或取代這類化合物異丙胺取代基可以提供具有更多選擇性的5-HT1受體拮抗藥，也就是說，同拮抗5-HT1A受體相比較，它們與拮抗β-HT1受體的濃度比至少為1.0。因此，本發(fā)明所使用的化合物應(yīng)能用于治療各種有關(guān)5-HT1受體的病情，但并不隨之而產(chǎn)生β-阻滯劑作用。因而可以觀察到用于本發(fā)明的化合物所期望的作用包括治療性機能障礙、抑郁癥、食欲不振、焦慮癥、精神分裂癥、胃腸病、頭痛和心血管疾病。
術(shù)語“C1-C4烷基”表示指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和異丁基。術(shù)語“C4-C8環(huán)烷基”表示指環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基、在C5-C8環(huán)烷基環(huán)上的任意取代基可以取代于環(huán)的任何部位或可以取代于環(huán)上指定的位置，但不能取代于與氮原子相連的位置。
術(shù)語“直鏈或支鏈C4-C10烷基”包括直鏈烴形式或帶有一個或多個支鏈部分形式的4-10個碳原子的烷基。同樣，術(shù)語“直鏈或支鏈的C4-C10鏈烯基或炔基”是分別指含有雙鍵或三鍵的類似的直鏈或支鏈烴基?！胞u”表示指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“-(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)”表示指通過T官能度橋接的兩個直鏈或支鏈的C1-C4烷基。術(shù)語“C1-C4亞烷基”表示指從C1-C4烷烴衍生的二價基。
作為R3和Z取代部分的雙環(huán)烷基的定義包括4至17個碳原子的雙環(huán)。這類雙環(huán)烷基包括橋接和稠合的二環(huán)體系。代表Z取代基的實例于表1之中。
該被甲基任意取代的R1是指其中橋接于芳氧基和氨基官能度之間的三個碳原子被一個甲基任意取代的一種基團。即除了如

圖1所示的橋接-CH2CH(OH)CH2-之外，還包括如橋接基-CH(CH3)CH(OH)CH2-，-CH2C(OH)(CH3)CH2-，和-CH2CH(OH)CH(CH3)-。
應(yīng)考慮到可能產(chǎn)生一種或多種立體異構(gòu)體和/或?qū)τ丑w，這取決于R1、羥基和Z取代基。本發(fā)明并不限于任何特定的異構(gòu)體，但是包括所有可能的單個異構(gòu)體及其所有組合物。
用于本發(fā)明的可藥用的加成鹽包括由無機酸及有機酸衍生的鹽，這類無機酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸和亞磷酸等;這類有機酸如脂族的單或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸，羥基鏈烷酸和羥基鏈烷雙酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。
用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物是那些心得安類型(Ar＝1-萘基)，尤其是心復(fù)寧類型(Ar＝4-吲哚基)、氰基心復(fù)寧類型(Ar＝2-氰-4-吲哚基)化合物，最優(yōu)選的是環(huán)戊丁心胺類型(Ar＝2-環(huán)戊苯基)化合物。R1基團最好是氫，并且Z取代基最好是支鏈烷基，特別是那些6-8個碳原子的烷基和環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基以及雙環(huán)烷基衍生物。
用于本發(fā)明的化合物是5-羥色胺5-HT1受體拮抗藥，并在β-受體上具體極微的作用。通過下列實驗方法來評定本發(fā)明的化合物。
采用放射配位體受體的測定方法，即取體重為110-150g的Sprague-Dawley大雄鼠，切下頭后立即取出腦。在屠宰場從小牛中迅速取出牛腦，在4℃下解剖出大腦皮層并在0.32M的蔗糖內(nèi)進行均化。先在100xg離心10分鐘再在17，000xg離心20分鐘，沉降得到粗制的突觸體部分。將該團粒懸浮于100倍體積的pH7.4的50mMtris-HCl緩沖液中，在37℃培養(yǎng)10分鐘后，于50，000xg離心10分鐘。重復(fù)上述方法，將最后得到的團粒懸浮于pH7.4的冰冷的50mMtris-HCl緩沖液。
按Wong等在J.Nueral Transm.，71，207(1988)所述方法，將3H-8-羥基-2-(二-正丙氨基)-1，2，3，4-四氫化萘(3H-80HDPAT)結(jié)合到5-羥色胺-1A受體。將從大鼠腦分離得到的大腦皮層膜(300μg蛋白質(zhì))在2ml培養(yǎng)基中于28℃培養(yǎng)30分鐘，該培養(yǎng)基含有50mMpH7.4的tris-HCl緩沖液;10μM優(yōu)降寧(pargyline);0.6mM抗壞血酸;5mM氯化鈣;0.4nM 3H-80HDPAT和各種濃度的試驗化合物。在減壓條件下，通過玻璃纖維(GFB)濾紙，由過濾的樣品來測定結(jié)合情況。該濾紙用5ml冰冷的緩沖液洗滌兩次，并放于閃爍管內(nèi)，用10ml PCS(Amersham/Searle)閃爍液洗脫，使用液體閃爍分光計測定放射性。3H-80HDPAT的特定結(jié)合是按照在沒有螺環(huán)哌啶酮以及有10uM螺環(huán)哌啶酮存在時結(jié)合的放射性的不同情況來定義的。通過線性回歸分析計算對3H-80HDPAT結(jié)合產(chǎn)生50%抑制作用(IC50)時所需的化合物濃度，5-HT1AIC50值列于表Ⅰ。
按Wong等在Biochemical Pharmacology，32(7)，1287(1983)上所述方法，將3H-二氫心得舒(dihydroalprenolol)結(jié)合到β-腎上腺素能受體。將小牛腦的皮層膜(500ug蛋白質(zhì))放于2ml培養(yǎng)基中，于20℃培養(yǎng)20分鐘，該培養(yǎng)基含有pH7.4的50mM tris-HCl緩沖液;2nM 3H-二氫心得舒和各種濃度的實驗化合物。通過玻璃纖維(GFC)濾紙，由過濾的樣品測定結(jié)合情況。在分離的樣品中包含10uM L-心得安用于確定非特定的結(jié)合，其它條件如同用于3H-80HDPAT結(jié)合的敘述。βIC50的測定結(jié)果列于表Ⅰ。
在這些實驗方法中用作評定本發(fā)明所說明的化合物列于表Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中。為用于比較，表中還提供了用于心得安如其中Z為異丙基的類似化合物的實驗資料，并且也提供了它們的各種IC50比值。
表Ⅰ式Ⅰ化合物對5-HT1A和β-受體的拮抗作用
IC50(nM) βIC50/5-HT1AIC50Z 5-HT1Aβ 比值-C(CH3)2CH＝CH2100 124 1.24-CH(CH3)C≡CH 180 1270 7.1-C(CH3)2C≡CCH338 398 10.5-C(CH3)2C≡CH 88 1358 15.4-C(CH3)2CH2CH353 1046 20-CH2CH2CH2CH336.9 124 3.4-CH2CH2CH2CH2CH323.4 185 7.9-CH2CH(CH3)273 683 9.4-C(CH3)2C(CH3)316.8 225 15.2
環(huán)己基15.462240.4-CH(CH3)C(CH3)3152.3 1205 7.9-C(CH3)CH2CH2CH341 98 2.4-(2-甲基環(huán)己基)33.41745.2-CH(CH3)CH2CH373 104 1.4-(E-4-苯基環(huán)己基)＞1000264＜0.26-(Z-4-苯基環(huán)己基)34.144213表Ⅰ(續(xù))IC50(nM) βIC50/5-HT1AIC50Z 5-HT1Aβ 比值-(環(huán)辛基)45100022.2-(環(huán)戊基)491382.8-(環(huán)庚基)23228599-C(CH3)377 97.3 1.3-CH(CH3)CH2OCH3147 65 2.3-CH2CH2CbH563 313 4.8-CH(CH3)2(心得安) 100 5 0.05表Ⅱ式Ⅰ化合物對5-HT1A和β受體的拮抗作用
IC50(nM) βIC50/5-HT1AIC50Z 5-HT1Aβ 比值環(huán)庚基34816環(huán)辛基5＞1000＞200環(huán)戊基571.4CH(CH3)C(CH3)313 61 4.7CH(CH3)2CH2CH2CH36.5 16 2.5表Ⅲ式Ⅰ化合物對5-HT1A和β受體的拮抗作用
IC50(nM) βIC50/5-HT1AIC50Z 5-HT1Aβ 比值環(huán)己基10.3565.4從上述試驗結(jié)果可以看到具有較長的和/或多個分支的氨基取代基的衍生物對5-HT1A受體有較大的親和力，并能增強在β-受體上的選擇性。例如，在環(huán)烷基系列中，當(dāng)環(huán)由5增至6至7個碳原子時，該比值分別增至2.8、40.4和99。同樣，那些具有多個分支，即在直鏈烴上含有多個甲基的芳環(huán)取代物比它們沒有分支的同類化合物更有效，并且具有更大的選擇性。值得注意的是上述心得安的仲丁基或異丁基衍生物的選擇性分別為28倍或幾乎200倍于心得安的異丙基衍生物。
由于本發(fā)明的化合物對5-HT1A受體的選擇性親和力，因此它們用于治療下列各種病癥是有效的，這類病癥如肥胖癥、食欲不振、抑郁癥、高血壓、衰老、喪失記憶力、性機能障礙、憂慮癥、精神分裂癥、胃腸道疾病、頭痛和心血管疾病。用于治療這些病情的典型日劑量含有藥物有效量的式Ⅰ化合物中的一種化合物。用于本文的術(shù)語“藥物有效量”表示該式Ⅰ化合物的用量是能對哺乳動物5-HT1A受體起作用的量。當(dāng)然，該化合物給藥時的具體劑量將由使用時的具體情況來決定，包括使用的特定化合物、給藥途徑、治療的具體病情及類似的情況等。典型的日劑量含有約0.01mg/kg至約20mg/kg的式Ⅰ化合物。
該化合物能通過各種途徑給藥，包括口服、經(jīng)直腸的、皮膚的、皮下的、靜脈的、肌內(nèi)的或鼻內(nèi)的給藥途徑。該化合物能以藥物配制劑的形式給藥，該配制劑包括式Ⅰ化合物與一種或多種藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體相結(jié)合。這些配制劑在本技術(shù)領(lǐng)域是已知的，并能適于提供一種取決于給藥途徑和上述其它因素的單位劑量形式。
本發(fā)明還提供了上述類型的新化合物。該化合物及其可藥用的鹽以下列式Ⅰa來表示
其中Za是(C6-C8環(huán)烷基)-G-、C6-C10烷基、苯基取代的C2-C10烷基、-(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)或下式基團
Ar是下式基團
其中X1是-H或-CN和G、T、a、b、c以及m如上述定義，其附帶條件是(a)當(dāng)Ar是1-萘基時，Za不可以是環(huán)己基、C6-C10烷基、苯基取代的C2-C10烷基、或-(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基);和(b)當(dāng)Ar是下式基團時
Za不可以是苯基取代的C2-C10烷基;(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)、或下式基團
在本發(fā)明方法中使用的化合物是本領(lǐng)域已知的，或能通過本領(lǐng)域的已知方法來制備。說明本發(fā)明化學(xué)的參考文獻包括Crowther等，J.Med.Chem.，11，1009(1968)(心得安及其衍生物)，U.S.專利3，551，493(環(huán)戊丁心安及其衍生物)和U.S.專利3，471，515(心復(fù)寧及其衍生物)。在本申請中特意包括這些參考文獻。
本發(fā)明的另一方面包括制備本發(fā)明新化合物的方法。通常，該化合物優(yōu)選按下列反應(yīng)來制備
按反應(yīng)式Ⅰ，將羥基芳族中間體Ⅱ與表氯醇(Ⅲ)或其鹵代同類物反應(yīng)，得到環(huán)氧衍生物Ⅳ。該化合反應(yīng)在本領(lǐng)域是非常確實的，并能通過若干方法進行，一般使用惰性溶劑和非反應(yīng)的酸清除劑。然后將環(huán)氧化物Ⅳ與伯胺H2NZ反應(yīng)得到本發(fā)明的化合物。再者，通常該反應(yīng)在非反應(yīng)的溶劑存在下，并在溶劑的蒸發(fā)溫度以及直至該反應(yīng)混合物的回流溫度下進行。反應(yīng)式Ⅰ是描繪那些其中R1是氫的預(yù)期化合物;用于本發(fā)明的其它化合物可以按類似方法，使用適當(dāng)取代的鹵代環(huán)氧化物衍生物Ⅲ來制備。任意用于本發(fā)明的可藥用的鹽也可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法來制備。
下列實施例是作為本發(fā)明新的和特別優(yōu)選的化合物的例證。
實施例1
乙二酸1-(1-萘氧基)-3-(環(huán)辛氨基)-2-丙醇酯3.17g3-(1-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷和2.01g環(huán)辛胺的混合物在甲醇中加熱至回流并過夜。混合物進行冷卻，在真空條件下濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用含草酸的乙酸乙酯溶液處理。過濾回收產(chǎn)生的沉淀，從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，得到4.3g標(biāo)題產(chǎn)物，熔點147-148℃。
按類似方法，從合適的芳氧基-環(huán)氧丙烷和相應(yīng)的胺可以制備下列化合物乙二酸1-(1-萘氧基)-3-(環(huán)庚氨基)-2-丙醇酯，收率47%，熔點161-162℃，乙二酸1-(4-吲哚氧基)-3-(橋-2-降冰片基氨基(norbornanylamino))-2-丙醇酯，乙二酸1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-(環(huán)庚氨基)-2-丙醇酯，收率47%，熔點192-194℃，乙二酸1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-(環(huán)辛氨基)-2-丙醇酯，收率10%，乙二酸1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-(1，2，2-二甲基-2-丙氨基)丙醇酯，收率9%，乙二酸1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-(1，1-二甲基丁氨基)-2-丙醇酯，收率21%，乙二酸1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-(桃金娘烷基氨基(myrtanylamino)-2-丙醇酯，馬來酸1-(4-吲哚氧基)-3-(環(huán)己氨基)-2-丙醇酯，收率55%，熔點134-135℃，乙二酸1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-環(huán)己氨基-2-丙醇酯，收率77%，熔點214-215℃。
本發(fā)明的又一方面是提供藥物組合物，該組合物包括式Ⅰa化合物和一種或多種藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明的化合物或配制劑按下列形式通過口服和直腸道給藥，以及局部的和非腸胃道給藥，例如通過注射和通過連續(xù)的或間歇的動脈內(nèi)輸注方式給藥，該藥劑的形式為例如片劑、錠劑、舌下片劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、凝膠、懸浮液、氣溶膠、油膏等;例如，在適宜的基質(zhì)、明膠軟膠囊和硬膠囊、栓劑、在生理上可接受的介質(zhì)中的注射液和懸浮液、吸附在用于配制注射液的載體上的無菌包裝粉末，其中活性化合物的含量從1%至10%(以重量計)。為便于給藥，可以單位劑量形式來提供組合物，最好每劑量單位含有從約5至500mg(非胃腸道或吸入給藥是從約5至50mg，口服或直腸給藥是從約25至500mg)的式Ⅰa化合物。雖然日劑量可以從約0.5至300mg/kg，最好是0.5至20mg/kg活性成分，然而可以理解的是實際上對于式Ⅰa化合物的給藥量將由醫(yī)生根據(jù)所有的有關(guān)情況來決定，包括治療的病癥，給藥時選擇的化合物和選擇的給藥途徑等，因此，在任何情況下上述的優(yōu)選劑量范圍并非是對本發(fā)明范圍的限制。
通常本發(fā)明的配制劑是由至少一種式Ⅰa化合物與載體混合或通過載體稀釋來制成，或通過一種可攝取的載體以膠囊、小藥囊、扁囊劑、紙或其它容器的形式封閉或包膠，或通過易處理的容器如安瓿來封閉。該載體或稀釋劑可以是固體、半固體或液體物，它們用作活性治療物的載體、賦形劑或介質(zhì)。
可用于本發(fā)明藥物組合物的稀釋劑或載體的一些實例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、丙二醇、液體石蠟、白色軟石蠟、高嶺土、烘制二氧化硅、微晶纖維素、cetostearylalcohol、硅酸鈣、硅石、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、可口脂、乙氧基脂、可口油、花生油、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、乳酸乙酯、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、脫水山梨醇三油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯和油醇以及推進劑如三氯單氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷。就片劑來說，可以加入潤滑劑以避免粉狀的藥物組分粘附和粘結(jié)在模具里和制片機的沖頭上。為此目的，可以使用例如硬脂酸鋁、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，滑石粉或礦物油。
本發(fā)明優(yōu)選的藥物形式是膠囊、片劑、栓劑、注射液、乳劑和油膏。特別優(yōu)選的是供吸入使用的配制例如氣溶膠以及供口服吸收的配制劑。
下列配制劑實施例可以使用本發(fā)明化合物中的任一化合物作活性化合物。在任何情況下，這些實施例僅用以說明而不是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例2使用下列組分制備明膠硬膠囊數(shù)量(mg/每粒膠囊)乙二酸1-(1-萘氧基)-3-(環(huán)辛氨基)-2-丙醇酯250淀粉200硬脂酸鎂10將上述組分混合并以460mg的量裝入明膠硬膠囊。
實施例3使用下列組分制備片劑數(shù)量(mg/每片)乙二酸1-(1-萘氧基)-3-(環(huán)庚氨基)-2-丙醇酯250微晶纖維素400烘制二氧化硅10硬脂酸鎂5
將上述組分混合并壓制成片，每片重665mg。
實施例4制備含有下列組分的氣溶膠溶液重量%乙二酸1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-(環(huán)庚氨基)-2-丙醇酯0.25乙醇30.00推進劑1110.25(三氯氟甲烷)推進劑1229.75(二氯二氟甲烷)推進劑114(二氟四氟乙烷)29.75將活性化合物溶于乙醇，該溶液加至推進劑11中，冷卻至-30℃，轉(zhuǎn)移到灌注設(shè)備。取所需量的溶液加入三個容器內(nèi)，再通過冷注入法或壓注法灌注預(yù)先混合的推進劑12和推進劑114。然后將閥門裝置安裝于該容器上。
實施例5按下述方法配制每片含有60mg活性組分的片劑乙二酸1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-(1，2，2-二甲基-2-丙氨基)丙醇酯60mg淀粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯基吡咯烷酮4mg(10%的水溶液)羧甲基鈉淀粉4.5mg
硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg總計150mg將活性成分、淀粉和纖維素用U.S45號目的篩子進行過篩并充分混合。該混合的粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后用U.S14號目的篩子進行過篩，產(chǎn)生的顆粒在50-60℃干燥，并用U.S18號目的篩子過篩。另將羧甲基鈉淀粉、硬脂酸鎂和滑石粉用U.S60號目的篩子進行過篩，然后將其加至上述的顆粒中，混合后在制片機上壓制成每片重為150mg的片劑。
實施例6按下述方法制備每粒含80mg藥劑的膠囊乙二酸1-(4-吲哚氧基)-3-(橋-2-異冰片基氨基)-2-丙醇酯80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg總計200mg將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，用U.S45號目的篩子進行過篩，以每粒含200mg混合物的量裝入明膠硬膠囊。
實施例7按下述方法配制每枚含有225mg活性組分的栓劑乙二酸1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-環(huán)己氨基-2-丙醇酯225mg未飽和的或飽和的脂肪酸甘油酯加至2，000mg
將活性組分用U.S.60號目篩子進行過篩，然后懸浮于預(yù)先用必要的最低限度的加熱熔融的脂肪酸甘油酯里，再將該混合物倒入規(guī)定容量為2g的栓劑模型里，放置冷卻。
實施例8按下述方法制備劑量為每5ml含有50mg藥劑的懸浮液乙二酸1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-環(huán)己氨基-2-丙醇酯50mg羧甲基鈉纖維素50mg糖1g羥苯甲酸甲酯0.05mg羥苯甲酸丙酯0.03mg食用香料適量著色劑適量純水加至5ml
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰa化合物及其可藥用的鹽的方法
其中Za是(C6-C8環(huán)烷基)-G-、C6-C10烷基、苯基取代的C2-C10烷基、-(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)、或為下式基團
Ar是下式基團
其中X1是-H或-CN；每個G分別為一個鍵，或是C1-C4亞烷基；T是-O-、-S-、-SO-或-SO2；a和c分別是1-5，b是0-5，并且(a+c)＞2；和m是0、1、2或3；其附帶條件是(a)當(dāng)Ar是1-萘基時，Za不可以是環(huán)己基、C6-C10烷基、苯基取代的C2-C10烷基，或-(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)；和(b)當(dāng)Ar是下式基團時
Za不可以是苯基取代的C2-C10烷基；(C1-C4亞烷基)-T-(C1-C4烷基)，或下式基團
該方法包括將下式環(huán)氧化物與式H2NZa反應(yīng)，以及任意地將得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽。
2.按權(quán)利要求1的制備化合物的方法，其中Ar是1-萘基、4-吲哚基、2-氰基-4-吲哚基或2-環(huán)戊基苯基。
3.按權(quán)利要求1的制備化合物的方法，其中Z是環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或C6-C8烷基。
4.按權(quán)利要求1的制備1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-(環(huán)庚氨基)-2-丙醇或其可藥用的鹽。
5.按權(quán)利要求1制備1-(2-環(huán)戊基苯氧基)-3-(環(huán)辛氨基)-2-丙醇或其可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過在哺乳動物中使用芳氧基丙醇胺來選擇性拮抗5-HT
文檔編號A61K31/135GK1045774SQ89103839
公開日1990年10月3日 申請日期1989年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月3日
發(fā)明者愛德華·厄爾·比德爾, 戴維·韋恩·羅伯特遜, 汪大衛(wèi) 申請人:伊萊利利公司