本發(fā)明涉及藥物制劑，具體而言，涉及一種米托坦凍干制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
1、腎上腺皮質(zhì)癌(adrenocort?ica?l?carci?noma，acc)是來源于腎上腺皮質(zhì)的惡性腫瘤，其發(fā)病率低，但具有惡性程度高、病情進(jìn)展快、易局部轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，手術(shù)切除是首選的治療方法，但對于晚期或全身復(fù)發(fā)等無法進(jìn)行手術(shù)治療的患者，則需采用藥物治療等方法。
2、目前，米托坦(mitotane)是唯一獲批的治療acc的孤兒藥。米托坦不僅適用于無法手術(shù)或出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移的acc患者，而且可以延長手術(shù)治療acc患者的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期。
3、監(jiān)測米托坦的血藥濃度是給藥過程中的關(guān)鍵步驟，因?yàn)槊淄刑沟挠行е委煗舛却皹O窄，在米托坦治療腎上腺皮質(zhì)癌專家共識(2021)中的建議濃度為14～20mg/l，低于這個濃度則無法達(dá)到最佳的治療效果。為了達(dá)到有效的血藥濃度，推薦起始劑量為每日服用米托坦2～6g，分3～4次服用，在治療2～3周后開始監(jiān)測米托坦血藥濃度，隨后根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥劑量以達(dá)到治療血藥濃度。
4、然而，米托坦的水溶性很差，僅為0.1mg/l，目前市售劑型為500mg的片劑，即使在劑量高達(dá)6g/天(即每天服用12片的劑量)，由于其水溶性差和生物利用度低等原因，仍有超過50％以上的患者無法達(dá)到14mg/l的治療性血藥濃度。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種米托坦凍干制劑及制備方法，以解決米托坦在水中溶解度低的問題。
2、本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：
3、本發(fā)明提供一種米托坦凍干制劑的制備方法，將米托坦與乙醇混合得到米托坦乙醇溶液，配制含有所述米托坦乙醇儲備液、生理鹽水、血清類溶液和氨基酸的混合液，將所述混合液凍干得到所述米托坦凍干制劑；所述血清類溶液包括人血清、牛血清、血清白蛋白溶液中的一種。
4、在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。
5、進(jìn)一步，所述米托坦與所述乙醇的質(zhì)量體積比為5～50mg：1ml。
6、進(jìn)一步，所述血清類溶液為血清白蛋白溶液，所述血清白蛋白溶液的濃度為40～55g/l。
7、進(jìn)一步，所述氨基酸為天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、精氨酸中的一種。
8、進(jìn)一步，所述混合液中，米托坦、所述生理鹽水、血清白蛋白以及氨基酸的質(zhì)量比例為1:1000:100～125:2～5。
9、進(jìn)一步，還包括以下步驟：向生理鹽水中加入所述血清類溶液、所述氨基酸，攪拌均勻至所述氨基酸完全溶解，加入所述米托坦乙醇溶液，攪拌均勻，得所述混合液。
10、進(jìn)一步，所述凍干的溫度為-10℃～-50℃。
11、本發(fā)明還提供一種米托坦凍干制劑，采用如上述的方法制備得到。
12、本發(fā)明還提供一種米托坦凍干制劑的復(fù)溶方法，將上述的米托坦凍干制劑與生理鹽水混合，其中，每50mg所述米托坦凍干制劑與至少100μl的生理鹽水混合復(fù)溶。
13、本發(fā)明還提供一種含有米托坦的溶液，采用如上述的復(fù)溶方法得到。
14、本發(fā)明還提供一種用于治療癌癥的藥物組合物,包括如上述的米托坦凍干制劑，還包括藥學(xué)上可接受的無機(jī)物和載體。
15、本發(fā)明的有益效果為：
16、(1)本發(fā)明的米托坦凍干制劑的制備方法，采用乙醇對米托坦進(jìn)行溶解，再在凍干的過程中使乙醇揮發(fā)，能夠?qū)γ淄刑沟娜芙庑赃M(jìn)行顯著的提高；
17、(2)本發(fā)明的米托坦凍干制劑的制備方法，加入氨基酸能夠有效延長復(fù)溶后的溶液的穩(wěn)定時間；
18、(3)本發(fā)明的米托坦凍干制劑的制備方法，步驟簡單、條件溫和、成本低，并且對于米托坦溶解度的改善具有十分顯著的效果，可以使米托坦能夠更廣泛的應(yīng)用；
19、(4)本發(fā)明的米托坦凍干制劑，水溶性良好，使其中的米托坦具有良好的生物利用度，使用時能夠快速達(dá)到所需濃度；
20、(5)本發(fā)明的米托坦凍干制劑，具有較長的穩(wěn)定時間，能夠保證米托坦有足夠的時間發(fā)揮藥物作用。
1.一種米托坦凍干制劑的制備方法，其特征在于，將米托坦溶于乙醇得到米托坦乙醇儲備液，配制含有所述米托坦乙醇儲備液、生理鹽水、血清類溶液和氨基酸的混合液，將所述混合液凍干得到所述米托坦凍干制劑；所述血清類溶液包括人血清、牛血清、血清白蛋白溶液中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米托坦凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述米托坦與所述乙醇的質(zhì)量體積比為5～50mg：1ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種米托坦凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述血清類溶液為血清白蛋白溶液，所述血清白蛋白溶液的濃度為40～55g/l。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種米托坦凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述氨基酸為天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、精氨酸、賴氨酸、甘氨酸中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種米托坦凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述混合液中，米托坦、所述生理鹽水、血清白蛋白以及氨基酸的質(zhì)量比例為1:1000～4000:100～150:2～8。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任意一項(xiàng)所述的一種米托坦凍干制劑的制備方法，其特征在于，還包括以下步驟：向生理鹽水中加入所述血清類溶液、所述氨基酸，攪拌均勻至所述氨基酸完全溶解，加入所述米托坦乙醇儲備溶液，攪拌均勻，得所述混合液。
7.一種米托坦凍干制劑，其特征在于，采用如權(quán)利要求1～6任意一項(xiàng)所述的方法制備得到。
8.一種米托坦凍干制劑的復(fù)溶方法，其特征在于，將權(quán)利要求7所述的米托坦凍干制劑與生理鹽水混合，其中，每50mg所述米托坦凍干制劑與至少100μl的生理鹽水混合復(fù)溶。
9.一種含有米托坦的溶液，其特征在于，采用如權(quán)利要求8所述的復(fù)溶方法得到。
10.一種用于治療癌癥的藥物組合物,其特征在于，包括如權(quán)利要求9所述的含有米托坦的溶液，還包括藥學(xué)上可接受的無機(jī)物和載體。