本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是指美洛昔康在制備細(xì)胞焦亡抑制劑及治療膿毒癥肺損傷的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、膿毒癥是指由感染因素(細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)、病毒等)引起的宿主免疫應(yīng)答失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染、外科大手術(shù)等臨床危重患者常見(jiàn)的并發(fā)癥和主要死亡原因之一。全球每年有超過(guò)1800萬(wàn)的膿毒癥患者，并且發(fā)病率以1.5％逐年遞增。在我國(guó)，多中心流行病學(xué)調(diào)查顯示，嚴(yán)重膿毒癥在icu的發(fā)病率為8.68％，死亡率高達(dá)44.7％，人均消耗醫(yī)療費(fèi)用為11390美元/年。近年來(lái)，關(guān)于膿毒癥的實(shí)驗(yàn)與臨床研究得到重視，使得人們對(duì)其認(rèn)知得到提升，但膿毒癥的發(fā)病率與病死率仍然居高不下，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康，給世界公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。膿毒癥的攻克屬于世界性難題。在我國(guó)，膿毒癥藥物的開(kāi)發(fā)屬于國(guó)家鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)的治療危重癥的臨床急需藥品，也是國(guó)家重大新藥創(chuàng)制支持品種。但迄今為止，膿毒癥依然沒(méi)有獲批的特異性治療藥物。

2、近年來(lái)，宿主細(xì)胞死亡與膿毒癥之間關(guān)系的研究備受關(guān)注。研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞通過(guò)活化炎癥小體誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，過(guò)度活化的細(xì)胞焦亡會(huì)誘發(fā)炎癥風(fēng)暴。由于肺的結(jié)構(gòu)特征，使它成為全身炎癥反應(yīng)綜合首要累及的器官。膿毒癥肺損傷然后多種途徑進(jìn)一步加劇膿毒癥進(jìn)程，形成一個(gè)惡性循環(huán)，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。因此，及時(shí)治療膿毒癥肺損傷對(duì)于改善膿毒癥患者的預(yù)后至關(guān)重要。nlrp3炎性小體介導(dǎo)的焦亡被認(rèn)為是一種在清除胞內(nèi)病原體中起關(guān)鍵作用的程序化細(xì)胞溶解性死亡，然而，當(dāng)nlrp3炎性小體異常激活時(shí)，則可導(dǎo)致炎癥性疾病。已有研究顯示，nlrp3炎性小體的激活在機(jī)體炎癥風(fēng)暴的形成中起推進(jìn)作用，會(huì)影響到膿毒癥肺損傷的嚴(yán)重程度以及預(yù)后。

3、由此可見(jiàn)，nlrp3炎性小體異常激活及其介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡信號(hào)通路在膿毒癥的發(fā)生過(guò)程中起重要的作用，抑制細(xì)胞過(guò)度焦亡成為膿毒癥肺損傷治療的新思路。

4、美洛昔康是一種用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和骨關(guān)節(jié)炎的非甾體抗炎藥，由勃林格翰公司開(kāi)發(fā)研制，于1996年在德國(guó)首先上市，上市后兩年銷(xiāo)量便超過(guò)3億，隨后于2000年在美國(guó)上市，然后于2002年在中國(guó)批準(zhǔn)上市。已有研究顯示，大多數(shù)的非甾體抗炎藥是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(cyclooxyganese,cox)活性進(jìn)而阻斷參與炎癥、癌癥、多種心血管疾病的前列腺素(prostaglandin,pg)的合成。研究數(shù)據(jù)顯示，美洛昔康對(duì)誘導(dǎo)型cox2的抑制活性遠(yuǎn)大于其對(duì)結(jié)構(gòu)型cox1的抑制活性(在lps刺激的人外周血單核細(xì)胞中cox2:cox1的ic50為0.09)，所以美洛昔康是一種選擇性cox2抑制劑，其對(duì)cox1抑制作用的弱化意味著可減輕用藥期間出現(xiàn)胃腸道、腎臟等不良反應(yīng)。

5、近年來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)，美洛昔康等非甾體抗炎藥發(fā)揮藥效的機(jī)制既可以是cox2依賴性的，也可以是cox2非依賴性的。目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)美洛昔康對(duì)nlrp3炎癥小體組裝以及其介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的焦亡的研究，也尚未有關(guān)于美洛昔康治療膿毒癥肺損傷的相關(guān)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供美洛昔康在制備nlrp3炎性小體組裝及其介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡抑制劑中的新用途。

2、優(yōu)選的，所述美洛昔康用于削弱巨噬細(xì)胞焦亡程度。

3、優(yōu)選的，所述美洛昔康抑制lps+nigericin誘導(dǎo)的nlrp3炎性小體的組裝。

4、優(yōu)選的，所述美洛昔康對(duì)nlrp3炎性小體中接頭蛋白asc、組裝元件nlrp3以及caspase-1前體結(jié)合抑制。

5、優(yōu)選的，所述nlrp3炎性小體相關(guān)疾病為炎性疾病。

6、優(yōu)選的，所述的炎性疾病為膿毒癥。

7、優(yōu)選的，所述細(xì)胞焦亡抑制劑還包括藥學(xué)上可接受載體或輔料。

8、優(yōu)選的，所述藥物包括粉劑、片劑、顆粒劑、膠囊、丸劑或其他與給藥途徑相應(yīng)的制劑。

9、本發(fā)明的另一目的是提供美洛昔康在治療細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的膿毒癥肺損傷的應(yīng)用。

10、優(yōu)選的，所述美洛昔康減少膿毒癥肺組織中細(xì)胞焦亡。

11、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比的優(yōu)點(diǎn)在于：成功發(fā)現(xiàn)美洛昔康能夠有效地抑制nlrp3炎性小體的組裝，nlrp3炎性小體在諸多炎癥性疾病中起著關(guān)鍵作用，對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)抑制是治療膿毒癥等相關(guān)疾病的關(guān)鍵突破點(diǎn)，美洛昔康通過(guò)作用于這一關(guān)鍵靶點(diǎn)，從源頭上阻斷了炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為治療提供了強(qiáng)有力的理論支持和實(shí)踐基礎(chǔ)，不僅如此，美洛昔康還能顯著降低其介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡水平，巨噬細(xì)胞焦亡是導(dǎo)致膿毒癥病情惡化的重要因素之一，通過(guò)抑制這一過(guò)程，可以極大地減輕炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損害，為改善膿毒癥患者的病情提供了直接且有效的途徑。

技術(shù)特征：

1.美洛昔康在制備細(xì)胞焦亡抑制劑中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛昔康在制備細(xì)胞焦亡抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于：所述美洛昔康用于削弱巨噬細(xì)胞焦亡程度。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛昔康在制備細(xì)胞焦亡抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于：所述美洛昔康抑制lps+nigericin誘導(dǎo)的nlrp3炎性小體的組裝。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的美洛昔康在制備細(xì)胞焦亡抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于：所述美洛昔康對(duì)nlrp3炎性小體中接頭蛋白asc、組裝元件nlrp3以及caspase-1前體結(jié)合抑制。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的美洛昔康在制備細(xì)胞焦亡抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于：所述nlrp3炎性小體相關(guān)疾病為炎性疾病。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的美洛昔康在制備細(xì)胞焦亡抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于：所述的炎性疾病為膿毒癥。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛昔康在制備細(xì)胞焦亡抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于：所述細(xì)胞焦亡抑制劑還包括藥學(xué)上可接受載體或輔料。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛昔康在制備細(xì)胞焦亡抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物包括粉劑、片劑、顆粒劑、膠囊、丸劑或其他與給藥途徑相應(yīng)的制劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的應(yīng)用，其特征在于：應(yīng)用于膿毒癥肺損傷的治療。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的膿毒癥肺損傷的治療，其特征在于：所述美洛昔康減少膿毒癥肺組織中細(xì)胞焦亡。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了美洛昔康在制備細(xì)胞焦亡抑制劑及治療膿毒癥中的應(yīng)用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)美洛昔康可以抑制NLRP3炎性小體組裝，以及其介導(dǎo)細(xì)胞的焦亡水平。此外，在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)美洛昔康能夠通過(guò)抑制細(xì)胞焦亡減輕膿毒癥所致的肺損傷。美洛昔康有望作為一種NLRP3炎性小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡抑制劑被開(kāi)發(fā)為臨床治療膿毒癥肺損傷藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：畢瀟文,程麗霞
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南昌大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26