本發(fā)明涉及包含利美尼定(ri?lmenidine)、利美尼定代謝物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于預(yù)防、改善或治療脆性x染色體綜合征、脆性x染色體綜合征相關(guān)發(fā)育障礙、自閉癥譜系障礙(autism?spectrum?disorder)或精神分裂癥的組合物。

背景技術(shù)：

1、脆性x染色體綜合征或脆性x綜合征(fragile?x?syndrome，fx?s)是由x基因的27.3染色體位置中cgg三重堿基的重復(fù)次數(shù)的擴(kuò)增而引起的脆性x智力障礙1基因(fragilex?mental?retardation?1，fmr1)的減少所致，它還導(dǎo)致由上述基因編碼所產(chǎn)生的智力低下蛋白(fragi?le?x?mental?retardation?protein，fmrp)的缺乏。因?yàn)樗怯蓌染色體突變所引起的疾病，因此男性的患病率大約是女性的1.

2、5倍。脆性x染色體綜合征有多種合并癥，上述疾病主要與腦神經(jīng)疾病有關(guān)。實(shí)際上，總體約50％的患者患有注意缺陷多動(dòng)障礙(attentio?n?deficit?and?hyperactivitydisorder，adhd)或者自閉癥，并且存在許多具有智力低下或沖動(dòng)行為(impulsivity)或者語言及認(rèn)知障礙等的患者。

3、對(duì)于脆性x染色體綜合征的治療研究，1994年已發(fā)明欠缺所謂致病基因的fmr1基因的小鼠，至今仍被廣泛使用，根據(jù)所使用的小鼠品系該動(dòng)物模型在行為方面上表現(xiàn)出多種形式，例如多動(dòng)行為、社交能力欠缺、重復(fù)行為、焦慮障礙、認(rèn)知能力下降等。

4、大多數(shù)治療脆性x染色體綜合征的藥物為了治療谷氨酸和谷氨酸受體的失衡而對(duì)第1組代謝型谷氨酸受體或誘導(dǎo)氨基酸受體進(jìn)行研究。并且，還可以靶向多種蛋白質(zhì)，例如涉及fmrp蛋白質(zhì)的mmp9、map1b、psd95、camki?i、arc、step等。然而，實(shí)際上存在普遍對(duì)單個(gè)癥狀見效或臨床失敗等困難。

5、另一方面，自閉癥譜系障礙(autism?spectrum?disorder，asd)是指一種腦神經(jīng)發(fā)育障礙，其表現(xiàn)的主要癥狀是刻板的行為興趣范圍的限制、語言和非語言交流障礙或社交互動(dòng)行為的理解力降低等。以往，這些被稱為自閉癥，但最近，為了強(qiáng)調(diào)多樣化的自閉癥的程度和預(yù)后，診斷名稱被修改為自閉癥譜系障礙。自閉癥譜系障礙包括自閉癥，阿斯伯格綜合癥、雷特障礙(rett's?disorder)、童年瓦解性障礙(childhood?disintegrativedisorder)、未分類的廣泛性發(fā)育障礙(pervasive?developmental?disorder?notspecified，pdd?no?s)等的廣泛性發(fā)育障礙(pervasive?developmental?disorder，pdd)。自閉癥譜系障礙在3歲之前出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩或功能異常，而且至少在如下的一種以上領(lǐng)域中出現(xiàn)，例如社交互動(dòng)方面上的質(zhì)的缺陷、溝通方面上的質(zhì)的缺陷、多動(dòng)行為及限制性和重復(fù)性行為方面上的質(zhì)的缺陷，除主要癥狀外，還伴有智力障礙、睡眠障礙、胃腸道問題、癲癇或沖動(dòng)行為等癥狀。然而，實(shí)際情況為自閉癥的病理病因和機(jī)制尚不清楚，因此，目前還未確立通過分子生物學(xué)或病理指標(biāo)來診斷自閉癥譜系障礙的方法，也沒有針對(duì)病因的治療方法，對(duì)癲癇、自殘、攻擊性行為以及焦慮或情緒障礙等的伴隨癥狀只能進(jìn)行普通的藥物治療，沒有可以治療交技能缺乏和重復(fù)行為等核心癥狀的治療藥物。目前處于初步研究階段，即針對(duì)以往精神科藥物進(jìn)行研究，具體地進(jìn)行氟西汀(fluoxetine)、氯氮平(clozapine)等的實(shí)驗(yàn)性藥物的治療反應(yīng)的研究，還有d-環(huán)絲氨酸(d-cycloserine)、催產(chǎn)素(oxytocin)、金屬硫蛋白i/ii(methallothionein?i/i?i)、金(gold)等實(shí)驗(yàn)性藥物，但未報(bào)道過系統(tǒng)的療效研究。

6、精神分裂癥(schizophrenia)是一種典型的精神疾病(psychia?tricdisorders)，是以思維障礙為主要病理，在相關(guān)并衍生的言語、行為、情感、認(rèn)知等各個(gè)領(lǐng)域出現(xiàn)復(fù)合癥狀的多種精神病性癥狀綜合征(syndrome)。用于緩解精神分裂癥癥狀的常規(guī)抗精神病藥物在一定程度上改善了患者的生活質(zhì)量，但它們并不能完全治愈，并且由于副作用而限制了其使用。因此，這些藥物在精神分裂癥管理中的治療價(jià)值有限，需要開發(fā)具有改善藥效和副作用的新藥物。

7、在本發(fā)明中，在努力開發(fā)能夠?qū)Υ嘈詘染色體綜合征、脆性x染色體綜合征相關(guān)發(fā)育障礙、自閉癥譜系障礙或精神分裂癥的各種癥狀獲得直接療效的治療劑的過程中，確認(rèn)到利美尼定對(duì)缺失脆性x智力障礙1基因(fmr1基因)的脆性x染色體綜合征動(dòng)物模型及缺失蛋白相關(guān)蛋白基因2(contact?protein-related?proteingene?2，cntnap2)的自閉癥動(dòng)物模型、地佐環(huán)平(mk-801)藥物誘導(dǎo)的自閉癥動(dòng)物模型及精神分裂癥動(dòng)物模型具有改善社交能力欠缺癥狀和改善“前脈沖抑制(prepulse?inhibition，ppi)”現(xiàn)象的效果，從而完成了本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)問題

2、在本發(fā)明中，在努力開發(fā)能夠?qū)Υ嘈詘染色體綜合征、自閉癥譜系障礙或精神分裂癥的各種癥狀獲得直接療效的治療劑的過程中，確認(rèn)到利美尼定對(duì)缺失脆性x智力障礙1基因(fmr1基因)的脆性x染色體綜合征動(dòng)物模型及缺失蛋白相關(guān)蛋白基因2(contactprotein-related?proteingene?2，cntnap2)的自閉癥動(dòng)物模型、地佐環(huán)平(mk-801)藥物誘導(dǎo)的自閉癥動(dòng)物模型及精神分裂癥動(dòng)物模型具有改善社交能力欠缺癥狀和改善“前脈沖抑制(prepulse?inhibition，ppi)”現(xiàn)象的效果，從而完成了本發(fā)明。

3、因此，本發(fā)明的目的在于提供包含利美尼定(rilmenidine)、利美尼定代謝物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于預(yù)防或治療脆性x染色體綜合征(fragile?x?syndrome；fxs)、脆性x染色體綜合征相關(guān)發(fā)育障礙、自閉癥譜系障礙或精神分裂癥的藥物組合物。

4、但是，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題并不局限于以上所提及的問題，本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可從以下記載中明確理解未提及的其他問題。

5、解決問題的手段

6、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明可以提供包含利美尼定(rilmenidin?e)、利美尼定(rilmenidine)代謝物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于預(yù)防或治療脆性x染色體綜合征(fragile?x?syndrome；fxs)、脆性x染色體綜合征相關(guān)發(fā)育障礙、自閉癥譜系障礙(autismspectrum?disorder)或精神分裂癥的藥物組合物。

7、并且，本發(fā)明還可以提供包含利美尼定(ri?lmenidine)、利美尼定(rilmenidine)代謝物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于預(yù)防或改善脆性x染色體綜合征相關(guān)發(fā)育障礙、自閉癥譜系障礙(autism?spectrum?disorder)或精神分裂癥的保健功能食品組合物。

8、上述利美尼定可以為由以下化學(xué)式1表示的化合物。

9、化學(xué)式1：

10、

11、上述脆性x染色體綜合征可以伴有選自由重復(fù)行為、多動(dòng)行為、學(xué)習(xí)能力下降、社交能力欠缺、沖動(dòng)行為及焦慮癥狀組成的組中的一種以上癥狀。

12、上述脆性x染色體綜合征相關(guān)發(fā)育障礙可以包括選自由注意缺陷多動(dòng)障礙、自閉癥譜系障礙、智能障礙(intel?lectual?disabil?ity)、認(rèn)知障礙(cognitiveimpairment)、沖動(dòng)控制障礙(impulse?contr?ol?disorders)及焦慮障礙(anxietydisorder)組成的組中的一種以上。

13、上述自閉癥譜系障礙可以伴有選自多動(dòng)行為或社交能力欠缺中的一種以上癥狀。

14、發(fā)明的效果

15、本發(fā)明的組合物對(duì)缺失脆性x智力障礙1基因(fmr1基因)的脆性x染色體綜合征動(dòng)物模型及缺失蛋白相關(guān)蛋白基因2(contact?pro?tein-related?proteingene?2，cntnap2)的自閉癥動(dòng)物模型、地佐環(huán)平(mk-801)藥物誘導(dǎo)的自閉癥動(dòng)物模型及精神分裂癥動(dòng)物模型具有改善社交能力欠缺癥狀和改善“前脈沖抑制(prepulse?inhibition，ppi)”現(xiàn)象的效果，因此可有效用作脆性x染色體綜合征、脆性x染色體綜合征相關(guān)發(fā)育障礙、自閉癥譜系障礙或精神分裂癥的預(yù)防或治療劑。并且，本發(fā)明可以用一種藥物一次性緩解多種癥狀，在無需給予多種藥物的情況下也可以得到好的療效，從而可以減輕給予多種藥物而引起的副作用，進(jìn)而可以減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。并且，脆性x染色體綜合征等與認(rèn)知障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、沖動(dòng)行為等各種精神發(fā)育疾病具有同源性，因此根據(jù)本發(fā)明的組合物不僅可用于治療脆性x染色體綜合征、自閉癥譜系障礙或精神分裂癥而且可用于各種大腦神經(jīng)疾病。