本發(fā)明屬于中藥組合物，具體涉及一種通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤的聯(lián)合用中藥組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、腫瘤免疫微環(huán)境在腫瘤發(fā)展和治療中起著關(guān)鍵作用。近年來(lái)，中藥治療已成為腫瘤治療的重要手段，然而，腫瘤微環(huán)境對(duì)中藥治療的影響仍然是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展不僅受到腫瘤細(xì)胞自身的遺傳變異影響，還受到腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控。深入研究腫瘤免疫微環(huán)境與治療的相互作用顯得尤為重要。厘清這些內(nèi)容對(duì)基于不同腫瘤患者的免疫微環(huán)境特征進(jìn)行精準(zhǔn)治療，提高治療效果。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞和癌相關(guān)脂肪細(xì)胞作為腫瘤免疫微環(huán)境中兩種重要的基質(zhì)細(xì)胞，是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的免疫抑制微環(huán)境的主要驅(qū)動(dòng)因素。因此尋找同時(shí)干預(yù)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞和癌相關(guān)脂肪細(xì)胞的藥物和給藥方案具有重要意義。

2、大黃酸是中藥大黃的主要成分，具有抗癌、抗菌、抗炎、利尿、瀉下、治療糖尿病腎病等作用，同時(shí)，對(duì)乳腺癌腫瘤組織的纖維化以及腎纖維化有一定的抑制作用；橙皮苷是一種黃酮類化合物，由黃酮橙皮素和一分子蕓香糖組成，具有廣泛的抗炎、抗氧化、抗糖尿病、降血脂、心臟保護(hù)、肝臟保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)作用，可以抑制癌相關(guān)脂肪細(xì)胞中ccl2?的產(chǎn)生及其活性，從而抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

3、在乳腺癌中，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞以及癌相關(guān)脂肪細(xì)胞會(huì)增強(qiáng)免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。大黃酸和橙皮苷聯(lián)合使用，可從清除癌相關(guān)成纖維細(xì)胞以及抑制癌相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的ccl2兩方面共同抑制乳腺癌。但對(duì)于兩者聯(lián)合使用在腫瘤治療及應(yīng)用上的研究目前鮮有詳細(xì)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明設(shè)計(jì)的目的在于將大黃酸和橙皮苷聯(lián)合使用可抑制癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低癌相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌ccl2，增加cd8+t細(xì)胞的浸潤(rùn)，治療乳腺癌療效顯著。具體通過(guò)以下技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)：

2、一種通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤的聯(lián)合用中藥組合物，該中藥組合物包括大黃酸和橙皮苷。

3、進(jìn)一步地，大黃酸為大黃酸單體或其藥學(xué)上可接受的鹽，橙皮苷為橙皮苷單體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

4、進(jìn)一步地，大黃酸與橙皮苷的質(zhì)量比為1-10:1-10，優(yōu)選大黃酸與橙皮苷的質(zhì)量比為1:1。

5、進(jìn)一步地，聯(lián)合用中藥組合物的劑型為藥劑學(xué)上可接受的任意一種劑型，優(yōu)選納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊、微球、微丸、固體分散體，更優(yōu)選為納米粒。

6、大黃酸和橙皮苷共載納米粒的平均粒徑優(yōu)選為50-400nm，更優(yōu)選為100-300nm。

7、所述的大黃酸和橙皮苷共載納米粒，還包括乳化劑、助乳化劑、有機(jī)相和水。所述的乳化劑優(yōu)選為泊洛沙姆188、吐溫80、大豆卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油el35中的至少一種，更優(yōu)選為泊洛沙姆188。所述的助乳化劑優(yōu)選為正丁醇、乙醇、聚乙二醇400、聚乙烯醇、1,2-丙二醇中的至少一種，更優(yōu)選為聚乙烯醇。所述的油劑優(yōu)選為甲醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一種，更優(yōu)選為甲醇。

8、大黃酸和橙皮苷的納米粒的制備方法為：精密稱取處方量的大黃酸、橙皮苷和plga，溶于適量有機(jī)相，水浴超聲溶解；用純水溶解處方量的乳化劑和助乳化劑，作為水相；將有機(jī)相加入到水相中，水浴超聲乳化10min，在33℃下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑，即得到大黃酸和橙皮苷共載納米粒。

9、進(jìn)一步地，該中藥組合物還包括藥劑學(xué)上可接受的藥用輔料中的任意一種或多種的組合。

10、進(jìn)一步地，藥用輔料包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物、泊洛沙姆188及聚乙烯醇。

11、進(jìn)一步地，該中藥組合物的給藥形式包括靜脈注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服給藥、舌下給藥、鼻腔給藥或經(jīng)皮給藥中的任一種，優(yōu)選腹腔注射。

12、聯(lián)合用中藥組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、宮頸癌、子宮癌、皮膚癌、前列腺癌、甲狀腺癌、白血病、淋巴癌、食管癌、口腔癌、腸癌、鼻癌、頭頸癌，優(yōu)選乳腺癌。

13、聯(lián)合用中藥組合物在制備改善腫瘤免疫微環(huán)境的藥物中的應(yīng)用。

14、進(jìn)一步地，所述免疫微環(huán)境包括癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)脂肪細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，優(yōu)選癌相關(guān)成纖維細(xì)胞和癌相關(guān)脂肪細(xì)胞。

15、本發(fā)明提供的中藥組合物對(duì)改善腫瘤免疫微環(huán)境具有重要作用，納米粒劑型一方面有效地增加了大黃酸和橙皮苷的溶解度，另一方面納米化后的體系能夠解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中cd8+t細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。

技術(shù)特征：

1.一種通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤的聯(lián)合用中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物包括大黃酸和橙皮苷。

2.如權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤的聯(lián)合用中藥組合物，其特征在于，大黃酸為大黃酸單體或其藥學(xué)上可接受的鹽，橙皮苷為橙皮苷單體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

3.如權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤的聯(lián)合用中藥組合物，其特征在于，大黃酸與橙皮苷的質(zhì)量比為1-10:1-10，優(yōu)選大黃酸與橙皮苷的質(zhì)量比為1:1。

4.如權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤的聯(lián)合用中藥組合物，其特征在于，聯(lián)合用中藥組合物的劑型為藥劑學(xué)上可接受的任意一種劑型，優(yōu)選納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊、微球、微丸、固體分散體，更優(yōu)選為納米粒。

5.如權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤的聯(lián)合用中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物還包括藥劑學(xué)上可接受的藥用輔料中的任意一種或多種的組合。

6.如權(quán)利要求5所述的一種通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤的聯(lián)合用中藥組合物，其特征在于，藥用輔料包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物、泊洛沙姆188及聚乙烯醇。

7.如權(quán)利要求1所述的一種通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤的聯(lián)合用中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物的給藥形式包括靜脈注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服給藥、舌下給藥、鼻腔給藥或經(jīng)皮給藥中的任一種，優(yōu)選腹腔注射。

8.權(quán)利要求1-7任一所述聯(lián)合用中藥組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、宮頸癌、子宮癌、皮膚癌、前列腺癌、甲狀腺癌、白血病、淋巴癌、食管癌、口腔癌、腸癌、鼻癌、頭頸癌，優(yōu)選乳腺癌。

9.權(quán)利要求1-7任一所述聯(lián)合用中藥組合物在制備改善腫瘤免疫微環(huán)境的藥物中的應(yīng)用。

10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述免疫微環(huán)境包括癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、癌相關(guān)脂肪細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，優(yōu)選癌相關(guān)成纖維細(xì)胞和癌相關(guān)脂肪細(xì)胞。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明一種通過(guò)改善腫瘤免疫微環(huán)境治療腫瘤的聯(lián)合用中藥組合物及其應(yīng)用，所述聯(lián)合用藥物組合物包含大黃酸和橙皮苷。大黃酸和橙皮苷合應(yīng)用具有比單一成分更強(qiáng)的抗腫瘤活性，該聯(lián)合用藥物組合物能夠顯著抑制癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)以及減少癌相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的CCL2，增加腫瘤部位CD8<supgt;+</supgt;T細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，為癌癥的聯(lián)合治療提供新的方法和思路。

技術(shù)研發(fā)人員：熊陽(yáng),黃靖怡,葉宇豪,羅檸超,馬莉莎,張紅艷
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江中醫(yī)藥大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26